Artikel
Metaregressie van netwerken op meerdere niveaus: Een stap voorwaarts in de synthese van HTA-bewijs?
Multilevel netwerk meta-regressie wordt door HTA-agentschappen steeds meer erkend als een methode om zorgen weg te nemen die zich voordoen bij het vergelijken van onderzoeken met verschillende onderzoeksontwerpen voor dezelfde interventie en indicatie. De methode is vooral aantrekkelijk wanneer de onderzoeksgegevens beperkt zijn, zoals voor behandelingen voor zeldzame ziekten
Figuur 1. Behandeling netwerk
Probleem
Figuur 1. Behandeling netwerk
Veel behandelingen worden in hun registratieonderzoeken alleen getest op een placebo of standaardbehandeling en missen daarom rechtstreekse vergelijkingen van de werkzaamheid met concurrenten. Indirecte behandelingsvergelijkingen (ITC's) komen vaak voor bij beoordelingen van gezondheidstechnologie (HTA's) waarbij head-to-head onderzoeken (met name over het volledige bereik of netwerk van behandelingen die voor een bepaalde aandoening zijn goedgekeurd) niet beschikbaar zijn.
De onderzoeksgegevens die beschikbaar zijn voor ITC's kunnen zich op het niveau van de individuele patiënt (IPD) bevinden, of als geaggregeerde gegevens (AD), die zich meestal op het niveau van de behandelingsarm bevinden. Netwerkmeta-analyse (NMA) wordt vaak gebruikt als een ITC-techniek om tegelijkertijd meerdere onderzoeken te vergelijken die een gemeenschappelijke comparator delen, wat relatieve behandelingseffecten, behandelingsrangschikkingen en schattingen van onzekerheid oplevert. Figuur 1 laat zien hoe zowel direct als indirect bewijs kan worden doorgelust in een netwerk voor een interventie (waarbij het onderzoek voor behandeling A direct tegen behandeling B was, maar onderzoeken voor B en C indirect gerelateerd zijn omdat ze beide tegen een placebo waren).
De onderzoeksgegevens die beschikbaar zijn voor ITC's kunnen zich op het niveau van de individuele patiënt (IPD) bevinden, of als geaggregeerde gegevens (AD), die zich meestal op het niveau van de behandelingsarm bevinden. Netwerkmeta-analyse (NMA) wordt vaak gebruikt als een ITC-techniek om tegelijkertijd meerdere onderzoeken te vergelijken die een gemeenschappelijke comparator delen, wat relatieve behandelingseffecten, behandelingsrangschikkingen en schattingen van onzekerheid oplevert. Figuur 1 laat zien hoe zowel direct als indirect bewijs kan worden doorgelust in een netwerk voor een interventie (waarbij het onderzoek voor behandeling A direct tegen behandeling B was, maar onderzoeken voor B en C indirect gerelateerd zijn omdat ze beide tegen een placebo waren).
Figuur 1. Behandeling netwerk
NMA gebruikt echter alleen AD en vereist de veronderstelling dat de verdeling van covariabelen van alle individuele onderzoekspopulaties in het netwerk homogeen is (d.w.z. overeenkomsten die een eerlijke vergelijking mogelijk maken en niet leiden tot zeer onzekere of bevooroordeelde conclusies); Vooringenomenheid zal ontstaan als er heterogeniteit is tussen de patiëntenpopulaties van onderzoeken, onderzoeksopzet, behandelingstrajecten en verdeling van behandelingseffectmodificatoren, zoals leeftijd, eerdere behandeling(en) of ernst van de ziekte. Netwerkmeta-regressie (NMR) bouwt voort op NMA en maakt het mogelijk om verschillen tussen studies in behandelingseffectmodificatoren (variabelen die de sterkte of richting van de relatie tussen behandeling en uitkomst veranderen) aan te passen voor een regressiemodelleringsraamwerk.
Door NMR te gebruiken, kunnen analisten onderzoeken of de effecten van de behandeling binnen het netwerk variëren. NMR vereist echter nog steeds AD, en dergelijke aggregatiemethoden zijn bekritiseerd omdat ze vatbaar zijn voor verkeerde voorstellingen waarbij relaties die in de geaggregeerde studie zijn waargenomen niet overeenkomen met die op individueel niveau (aggregatie/ecologische vooringenomenheid). Het aanvullen van NMA met technieken voor populatieaanpassing - bijvoorbeeld matching-adjusted indirect comparison (MAIC) en simulated treatment comparison (STC) - kan helpen om aggregatiebias en covariate onevenwichtigheden te overwinnen. MAIC herweegt IPD om overeen te komen met de verdeling van AD voor bekende behandelingseffectmodificerende covariaten, terwijl STC een regressiemodel aan de IPD toepast om de uitkomst in de AD-studie te schatten. Beide methoden zijn beperkt tot paarsgewijze vergelijkingen die geen relatieve evaluaties kunnen maken over een netwerk van interventies en beperkingen hebben bij het afleiden van doelpopulaties wanneer deze significant verschillen van die van de indexstudie (NICE TSD 18). Multilevel network meta-regression (ML-NMR) is een opkomende ITC-benadering die het NMA-raamwerk uitbreidt met behoud van de voordelen van populatieaanpassing door IPD (indien beschikbaar) en AD-gegevensniveaus tegelijkertijd te gebruiken. Dit artikel onderzoekt de verdiensten van ML-NMR en de situaties waarin de techniek kan worden aanbevolen voor ITC's die worden gebruikt bij HTA-beoordelingen.
Secundaire arbeidsvoorwaarden
ML-NMR ondersteunt aanpassing voor effectmodificatoren in alle onderzoeken, zelfs die waar IPD niet beschikbaar is, door IPD-behandelingseffecten te modelleren en te integreren over de covariate verdeling om een probabilistisch netwerkmodel te creëren. Door alle beschikbare gegevens in het netwerk op te nemen en gebruik te maken van IPD, heeft ML-NMR het potentieel voor meer vertrouwen in de besluitvorming door vooringenomenheid van behandelingseffectmodificatoren te verminderen en een breed beeld van meerdere geïndiceerde behandelingen tegelijk mogelijk te maken. ML-NMR stelt analisten in staat om schattingen van het behandelingseffect te genereren die van toepassing zijn op een duidelijk gedefinieerde doelpopulatie, zoals patiënten van de National Health Service (NHS), in plaats van beperkt te zijn tot een populatie die is gedefinieerd door een enkele vergelijkingsstudie. Als gevolg hiervan wordt ML-NMR erkend door instanties in HTA-processen en wordt het in toenemende mate ondersteund door het National Institute for Health and Care Excellence (NICE) van het Verenigd Koninkrijk en de EU HTA-coördinatiegroep, met name als een middel om variatie tussen proeven te verminderen, de transparantie van bewijs in economische modelparameters te verbeteren en af te stemmen op PICO's.
Voor ziekten waarvoor de onderzoeksgegevens beperkt zijn (bijv. zeldzame kankers of pediatrische aandoeningen), maakt ML-NMR een flexibeler en inclusiever gebruik van alle beschikbare gegevens mogelijk, waardoor eerlijkere toegangsbeslissingen worden ondersteund en bewijs wordt versterkt.
Uitdagingen
Ondanks de voordelen van ML-NMR is de methode niet zonder beperkingen. Het uitvoeren van ML-NMR vereist gedetailleerde covariate informatie van alle onderzoeken in het netwerk in de vorm van IPD of gepubliceerde samenvattende statistieken van AD-onderzoeken. Het verzamelen en standaardiseren van deze gegevens kan tijdrovend en arbeidsintensief zijn, aangezien deze idealiter afkomstig zouden moeten zijn van een systematisch literatuuronderzoek; bovendien kan het produceren van ML-NMR-modellen met grote hoeveelheden IPD rekenkundig veeleisend zijn. Geavanceerde statistische expertise (bijv. Bayesiaanse frameworks en Markov Chain Monte Carlo-simulatie [MCMC] ) en software zijn vereist om deze analyse uit te voeren. Bovendien gaat ML-NMR ervan uit dat het effect van een covariabele op de respons op de behandeling consistent is in alle onderzoeken, en dat de resultaten vertekend kunnen zijn wanneer deze veronderstelling niet opgaat.
Hoewel ML-NMR zich in de beginfase van ontwikkeling bevindt, is de onderliggende code vrij beschikbaar en is deze gebouwd met het oog op uitbreidbaarheid. De NICE Decision Support Unit (DSU) wil zich graag aanpassen aan nieuwe uitdagingen, zoals een informele beoordeling van de wijzigingen in het coderaamwerk om negatieve binomiale functies te beheren die nodig zijn om overdispersie in een hemofilie-aanvalseindpunt te modelleren, zoals besproken in de commissiedocumenten voor de lopende NICE HTA ID6394. Gestandaardiseerde rapportagerichtlijnen missen ook consensus, en in tegenstelling tot MAIC en STC, die worden ondersteund door groeiende literatuur en technische ondersteuningsdocumenten (TSD's), ontbreekt het ML-NMR momenteel aan best-practice-richtlijnen en rapportageondersteuning. De nieuwigheid van ML-NMR is ook een uitdaging, aangezien belanghebbenden, met name degenen die niet bekend zijn met Bayesiaanse methoden of geavanceerde modellering, mogelijk aanzienlijke ondersteuning nodig hebben om ML-NMR-outputs correct te interpreteren of zelfs openstaan voor het inzetten van middelen om onderzoek te doen met behulp van de techniek.
Hoewel ML-NMR zich in de beginfase van ontwikkeling bevindt, is de onderliggende code vrij beschikbaar en is deze gebouwd met het oog op uitbreidbaarheid. De NICE Decision Support Unit (DSU) wil zich graag aanpassen aan nieuwe uitdagingen, zoals een informele beoordeling van de wijzigingen in het coderaamwerk om negatieve binomiale functies te beheren die nodig zijn om overdispersie in een hemofilie-aanvalseindpunt te modelleren, zoals besproken in de commissiedocumenten voor de lopende NICE HTA ID6394. Gestandaardiseerde rapportagerichtlijnen missen ook consensus, en in tegenstelling tot MAIC en STC, die worden ondersteund door groeiende literatuur en technische ondersteuningsdocumenten (TSD's), ontbreekt het ML-NMR momenteel aan best-practice-richtlijnen en rapportageondersteuning. De nieuwigheid van ML-NMR is ook een uitdaging, aangezien belanghebbenden, met name degenen die niet bekend zijn met Bayesiaanse methoden of geavanceerde modellering, mogelijk aanzienlijke ondersteuning nodig hebben om ML-NMR-outputs correct te interpreteren of zelfs openstaan voor het inzetten van middelen om onderzoek te doen met behulp van de techniek.
Implementatie
Zoals opgemerkt, is ML-NMR nog steeds een opkomende techniek: het baanbrekende artikel werd gepubliceerd in 2020 en tot nu toe zijn er slechts drie HTA's ingediend die ML-NMR gebruiken, waarvan de eerste leidde tot een publicatie van een gevalideerd model in 2023 door academici van de NICE DSU die de techniek ontwikkelden. Waar ML-NMR is gebruikt, hebben statistici ernaar gestreefd behandelingseffecten te schatten die van toepassing zijn op een gespecificeerde doelpopulatie, in plaats van beperkt te zijn tot de populatiekenmerken van een enkele vergelijkingsstudie. In een beoordeling van de behandeling van acute myeloïde leukemie (TA1013) adviseerde de externe adviesgroep (EAG) die door de NICE-commissie was ingeschakeld, het bedrijf om een ML-NMR te produceren in plaats van de oorspronkelijke op MAIC gebaseerde ITC van het bedrijf. De grondgedachte van de EAG was dat ML-NMR schattingen opleverde die relevanter waren voor de NHS-doelstelling, omdat het de schattingen van het behandelingseffect aanpaste aan een vooraf gedefinieerde populatie, niet alleen aan de populatie van een vergelijkingsonderzoek.
De ML-NMR die door het bedrijf als reactie daarop werd geproduceerd, genereerde schattingen van het behandelingseffect in de doelpopulatie, die de commissie accepteerde voor besluitvorming. Bovendien gaf de EAG in de validatiepublicatie op basis van TA1013 gedetailleerd commentaar op de methodologie, aannames (bijv. aanname van gedeelde effectmodificatie) en correcte integratie van ML-NMR-outputs in op overleving gebaseerde kosteneffectiviteitsmodellen; deze gedetailleerde validatie fungeert als een eerste standaard voor ML-NMR-gebruik bij gebrek aan gepubliceerde richtlijnen.
Gegevensvereisten en analytische complexiteit vormen een uitdaging bij het gebruik van ML-NMR. Zelfs wanneer gegevens kunnen worden verzameld, kunnen haalbaarheidsstudies aantonen dat de techniek niet in staat is om de beperkingen van de wetenschappelijke basis te overwinnen. In een tweede NICE HTA, ter evaluatie van chemotherapiebehandeling voor niet-kleincellige longkanker, werd de fabrikant ook geadviseerd om een ML-NMR uit te voeren voor relevante populatie-uitlijning. Na een haalbaarheidsstudie te hebben uitgevoerd, concludeerde de fabrikant dat het model, vanwege de aard van het netwerk van proeven, zou moeten vertrouwen op de aanname van de shared-effect modifier, die niet door het netwerk werd ondersteund (TA1030). Deze bevindingen werden goedgekeurd door de EAG en aanvaard door de commissie; in dit geval werd de noodzaak van een volledige ML-NMR vermeden.
In de derde HTA (NICE-referentie ID6394, nog in evaluatie) werd ML-NMR beschouwd als de meest uitgebreide en minst bevooroordeelde benadering. Met te veel vergelijkingspunten om paarsgewijze MAIC's verstandig uit te voeren en te synthetiseren, en interpretatieproblemen als gevolg van meerdere doelpopulaties, werd ML-NMR gekozen om vertekening door heterogeniteit tussen onderzoeken in de NMA te verminderen en leverde een gevoeligheidsanalyse voor de netwerkanalyse.
Conclusie
De TA1013-zaak schept een precedent van de bereidheid van NICE om ML-NMR te accepteren en suggereert dat de methode regelmatiger kan voorkomen in toekomstige inzendingen, vooral in oncologie, zeldzame ziekten en beoordelingen met hoge onzekerheid.
Een bredere acceptatie zal echter afhangen van de formele opname van ML-NMR in de evoluerende methodologische richtlijnen van NICE, zoals specificatie in de TSD's, en een verdere duidelijke articulatie van de bewijsstandaarden die worden verwacht wanneer dergelijke methoden worden gebruikt. ML-NMR is met name waardevol in vergelijkingen waarbij:
- De doelgroep voor vergoeding verschilt wezenlijk van de onderzoekspopulaties.
- IPD is beschikbaar voor een of meer onderzoeken, maar niet voor alle onderzoeken die interventies of vergelijkingsmiddelen bevatten die van belang zijn. Onderzoeken rapporteren heterogene basiskenmerken en covariabelen waarvan bekend is dat ze de behandelingseffecten wijzigen.
- Conventionele matchingmethoden zoals MAIC introduceren instabiliteit als gevolg van overfitting of gebrek aan overlap, of zouden te veel paarsgewijze vergelijkingen vereisen.
Productiebedrijven die zich voorbereiden op HTA-inzendingen moeten overwegen of ML-NMR hun waardepropositie kan versterken, vooral wanneer ITC's onvermijdelijk zijn.
Dit artikel geeft een overzicht van Cencora's begrip van het onderwerp op basis van algemeen beschikbare informatie op het moment van schrijven (zie vermelde bronnen) en de expertise van de auteurs op dit gebied. Aanbevelingen in het artikel zijn mogelijk niet op alle situaties van toepassing en vormen geen juridisch advies; Lezers mogen niet op het artikel vertrouwen bij het nemen van beslissingen met betrekking tot de besproken onderwerpen.
Neem contact op met ons team
Ons ervaren team van waarde-experts creëert op basis van bewijsmateriaal, beleidsinzichten en marktinformatie effectieve strategieën voor toegang tot wereldwijde markten. We maken u wegwijs in de complexe wereld van de gezondheidszorg in verschillende delen van de wereld. Neem contact op om te ontdekken hoe we uw doelen kunnen ondersteunen.
Bronnen
- Coördinatiegroep voor de evaluatie van gezondheidstechnologie van de Europese Unie. Methodologische richtlijnen voor de synthese van kwantitatief bewijs. https://health.ec.europa.eu/document/download/4ec8288e-6d15-49c5-a490-d8ad7748578f_en?filename=hta_methodological-guideline_direct-indirect-comparisons_en.pdf
- Nevitt SJ, Phillippo DM, Hodgson R, et al. Toepassing van multilevel netwerk meta-regressie in de NICE-technologiebeoordeling van quizartinib voor inductie, consolidatie en onderhoudsbehandeling van nieuw gediagnosticeerde FLT3-ITD-positieve acute myeloïde leukemie: een extern beoordelingsgroepsperspectief. Farmaco-economie. 2025;43:243-247. https://doi.org/10.1007/s40273-024-01460-1
- NICE beslissingsondersteunende eenheid. Bewijssynthese technische ondersteuningsdocumenten. https://sheffield.ac.uk/nice-dsu/tsds/evidence-synthesis
- Phillippo DM, Dias S, Ades AE, et al. Multilevel netwerk meta-regressie voor populatie-gecorrigeerde behandelingsvergelijkingen. JR Stat Soc Ser A Stat Soc. 2020; 183(3):1189-1210. doi:10.1111/rssa.12579
Cencora.com biedt geautomatiseerde vertalingen om te helpen bij het lezen van de website in andere talen dan het Engels. Voor deze vertalingen zijn redelijke inspanningen geleverd om een nauwkeurige vertaling te leveren, maar geen enkele geautomatiseerde vertaling is perfect en is ook niet bedoeld om menselijke vertalers te vervangen. Deze vertalingen worden aangeboden als een service aan gebruikers van Cencora.com en worden geleverd 'in de huidige staat'. Er wordt geen enkele garantie gegeven, expliciet of impliciet, met betrekking tot de nauwkeurigheid, betrouwbaarheid of juistheid van deze vertalingen die vanuit het Engels in een andere taal zijn gemaakt. Sommige inhoud (zoals afbeeldingen, video's, Flash, enz.) wordt mogelijk niet nauwkeurig vertaald vanwege de beperkingen van de vertaalsoftware.
Eventuele discrepanties of verschillen die ontstaan bij het vertalen van deze inhoud van het Engels naar een andere taal zijn niet bindend en hebben geen rechtsgevolgen voor naleving, handhaving of enig ander doel. Als er fouten worden vastgesteld, neem dan contact met ons op . Als er vragen rijzen met betrekking tot de juistheid van de informatie in deze vertalingen, raadpleeg dan de Engelse versie van de pagina.