Article
Projections dangereuses : Comment de mauvais choix de modèles de survie avec des données immatures peuvent fausser les décisions d’ETS et avoir un impact sur les patients
-
Henri Leleu, MD, PhD
Dans quelle mesure pouvons-nous faire confiance aux projections de survie lorsque les données sont encore immatures ? Dans les évaluations des technologies de la santé (ETS), le choix du modèle peut faire la différence entre des données probantes solides et des conclusions trompeuses.
L’importance des projections de survie dans l’ETS
Lors de l’évaluation de la valeur d’une innovation en oncologie dans le contexte des évaluations des technologies de la santé (ETS), l’évaluation est souvent axée sur l’analyse coût-efficacité (ACE) ou l’analyse coût-utilité (AUC). Ces cadres évaluent la valeur que les nouveaux traitements apportent aux patients, généralement quantifiée en années de vie gagnées, dérivées de la survie globale (SG), ou en années de vie sans cancer, dérivées de la survie sans progression (PFS), par rapport aux coûts des traitements. La projection des années de vie gagnées sur un horizon de vie est fondamentale pour l’ETS, car les avantages d’une nouvelle thérapie peuvent s’accumuler sur de longues périodes, en particulier pour les traitements utilisés aux stades précoces de la maladie ou ceux qui ont le potentiel de guérir.
Il est important de noter que ces gains en années de vie sont distincts des valeurs médianes de SG ou de SSP. Les immunothérapies dans le mélanome en sont un exemple clair. Alors que la SSP médiane entre les anticorps CTLA-4 et les thérapies anti--1 ne diffère que de quelques mois, le temps moyen que les patients passent sans progression de la maladie est significativement plus élevé pour ceux qui reçoivent un traitement anti--1. En effet, les thérapies anti--1 sont associées à un plateau de SSP, avec plus de 25 % des patients restant sans progression à 66 mois, accumulant plus d’années sans progression, par rapport à ceux traités avec des anticorps CTLA-4. Dans de tels cas, la SSP médiane ne parvient pas à saisir avec précision le bénéfice moyen pour les patients fourni par le traitement, et des projections de durée de vie sont nécessaires, bien au-delà de la durée médiane de survie.
Par conséquent, les processus d’ETS mettent l’accent sur la projection des avantages de survie à vie. Ces projections reposent sur des données provenant d’essais contrôlés randomisés (ECR). Cependant, les ECR ont souvent des périodes de suivi limitées au moment de l’entrée sur le marché, ce qui entraîne des taux élevés de censure à droite dans les données de survie. Par conséquent, les données disponibles pour les projections de survie sont souvent immatures (c’est-à-dire avec une quantité importante de censure à droite) lorsque des décisions réglementaires et ETS initiales doivent être prises.
Par conséquent, les processus d’ETS mettent l’accent sur la projection des avantages de survie à vie. Ces projections reposent sur des données provenant d’essais contrôlés randomisés (ECR). Cependant, les ECR ont souvent des périodes de suivi limitées au moment de l’entrée sur le marché, ce qui entraîne des taux élevés de censure à droite dans les données de survie. Par conséquent, les données disponibles pour les projections de survie sont souvent immatures (c’est-à-dire avec une quantité importante de censure à droite) lorsque des décisions réglementaires et ETS initiales doivent être prises.
S’appuyer de plus en plus sur les données de survie immatures dans l’ETS en oncologie
Pour estimer les résultats de survie à long terme, des fonctions de survie paramétriques et des techniques d’extrapolation sont utilisées, qui sont basées sur des hypothèses sur les fonctions de risque dérivées des données observées. Les recommandations actuelles du National Institute for Health and Care Excellence (NICE) du Royaume-Uni préconisent l’ajustement de six modèles paramétriques standard, exponentiel, Weibull, Gompertz, log-logistique, log-normal et gamma généralisé, aux données de survie. Ces modèles sont évalués en évaluant leur qualité d’ajustement par une inspection visuelle et des mesures telles que le critère d’information d’Akaike (AIC), ainsi qu’en considérant la plausibilité des queues extrapolées à l’aide de données externes, d’opinions d’experts et de raisonnements biologiques. Si aucun des modèles paramétriques standard ne convient aux données de survie observées, des approches de modélisation plus souples et plus complexes, telles que les modèles paramétriques splines, peuvent être utilisées. Il est important de reconnaître que ces modèles plus flexibles ont été conçus pour mieux s’adapter aux données de survie observées, en particulier lorsque les données présentent des profils de danger complexes, comme c’est le cas pour les immunothérapies. Ce processus de modélisation est essentiel pour générer des projections de survie à long terme robustes, qui soutiennent en fin de compte la prise de décision qui affecte l’accès des patients aux traitements et l’allocation des ressources de santé.
En oncologie, ce processus a été entravé par une dépendance croissante aux données de survie immatures. Par exemple, entre 2015 et 2017, 41 % des évaluations de technologies uniques pour le cancer menées par le NICE étaient basées sur des données de survie immatures. Ce pourcentage est passé à 56 % pour les évaluations publiées entre 2018 et 2022.
Cette tendance à utiliser des données moins matures dans les soumissions d’ETS soulève d’importantes questions concernant la sélection optimale des modèles. Bien que les modèles paramétriques standard restent largement utilisés, l’adoption de modèles flexibles tels que les modèles splines, dans les récentes soumissions d’ETS, a augmenté. Bien que ces modèles fournissent souvent un meilleur ajustement aux données observées, cela ne se traduit pas nécessairement par des projections à long terme plus fiables.
Les lignes directrices actuelles recommandent de choisir le modèle qui correspond le mieux aux données disponibles, y compris la comparaison de la précision à long terme à l’aide de données externes, et l’utilisation de l’opinion d’experts et du raisonnement biologique. Cependant, en particulier dans le contexte des essais à un seul bras et de l’ajustement indépendant des groupes d’intervention et de comparaison, l’accès aux données externes à long terme est souvent limité, tandis que le recours à l’opinion d’experts et au raisonnement biologique peut ne pas être suffisamment robuste. Dans de telles situations, les données du monde réel peuvent fournir des preuves supplémentaires précieuses pour évaluer la plausibilité de la queue et renforcer les projections à long terme.
Lors de l’ISPOR Europe 2025 à Glasgow, nous avons examiné si les extrapolations de survie devaient donner la priorité à l’ajustement des données existantes ou réduire l’incertitude future lorsque les données de survie sont limitées. Nous nous sommes concentrés sur les modèles paramétriques standard qui sont les plus utilisés dans les soumissions d’ETS.
En oncologie, ce processus a été entravé par une dépendance croissante aux données de survie immatures. Par exemple, entre 2015 et 2017, 41 % des évaluations de technologies uniques pour le cancer menées par le NICE étaient basées sur des données de survie immatures. Ce pourcentage est passé à 56 % pour les évaluations publiées entre 2018 et 2022.
Cette tendance à utiliser des données moins matures dans les soumissions d’ETS soulève d’importantes questions concernant la sélection optimale des modèles. Bien que les modèles paramétriques standard restent largement utilisés, l’adoption de modèles flexibles tels que les modèles splines, dans les récentes soumissions d’ETS, a augmenté. Bien que ces modèles fournissent souvent un meilleur ajustement aux données observées, cela ne se traduit pas nécessairement par des projections à long terme plus fiables.
Les lignes directrices actuelles recommandent de choisir le modèle qui correspond le mieux aux données disponibles, y compris la comparaison de la précision à long terme à l’aide de données externes, et l’utilisation de l’opinion d’experts et du raisonnement biologique. Cependant, en particulier dans le contexte des essais à un seul bras et de l’ajustement indépendant des groupes d’intervention et de comparaison, l’accès aux données externes à long terme est souvent limité, tandis que le recours à l’opinion d’experts et au raisonnement biologique peut ne pas être suffisamment robuste. Dans de telles situations, les données du monde réel peuvent fournir des preuves supplémentaires précieuses pour évaluer la plausibilité de la queue et renforcer les projections à long terme.
Lors de l’ISPOR Europe 2025 à Glasgow, nous avons examiné si les extrapolations de survie devaient donner la priorité à l’ajustement des données existantes ou réduire l’incertitude future lorsque les données de survie sont limitées. Nous nous sommes concentrés sur les modèles paramétriques standard qui sont les plus utilisés dans les soumissions d’ETS.
Privilégier la précision à long terme à l’ajustement
Nous avons présenté une analyse qui a utilisé les données de SG et de SSP d’un ensemble diversifié d’essais oncologiques récents qui comportaient des ensembles de données suffisamment matures. Les données requises ont été obtenues en numérisant les courbes de survie de Kaplan-Meier (KM) publiées et en générant des ensembles de données au niveau des pseudo-patients, y compris la censure, selon la méthodologie recommandée par le NICE. Les essais cliniques sélectionnés pour cette étude comprenaient CLEAR, CM-649, COU-AA-301, KEYNOTE-A39, KEYNOTE-A39 (8/8/24), SUNLIGHT et TROPICS-02. Pour chacun de ces essais, nous avons créé des ensembles de données supplémentaires plus immatures en censurant artificiellement les données à droite à différents seuils d’événements : 60 % à 70 %, 50 %, 30 % et 20 %. Cela a été accompli en censurant tous les patients restants après que le seuil d’événement spécifié ait été atteint, simulant ainsi des ensembles de données avec des niveaux croissants d’immaturité.
Ensuite, nous avons effectué une extrapolation de survie conformément aux directives standard de soumission d’ETS. Les extrapolations ont été effectuées à l’aide de cinq modèles paramétriques standard qui sont les plus largement utilisés dans la soumission d’ETS : gamma généralisé, Weibull, exponentiel, log-normal et log-logistique. Ces modèles ont été appliqués à tous les ensembles de données pour prédire les résultats de survie à long terme. La précision prédictive de chaque extrapolation a été évaluée à l’aide de la durée moyenne de survie restreinte (RMST). La RMST représente le temps de survie moyen limité à un temps de suivi maximal spécifié, qui dans notre cas correspondait à la durée maximale observée pour chaque courbe KM. Pour quantifier la précision des projections de survie, nous avons calculé la différence moyenne absolue, la différence relative et l’erreur quadratique entre la RMST dérivée des courbes KM dans les données observées et publiées et la RMST prédite par chaque modèle paramétrique.
Comme prévu, comme l’illustre la figure 1, la variation de la RMST extrapolée était élevée pour les modèles estimés avec un suivi limité (p. ex., avec plus de 25 % des événements censurés). Avec les données sélectionnées et les niveaux de censure explorés, les projections pourraient être jusqu’à 60 % inférieures à celles des données de gestion des connaissances plus matures. Cela n’est pas surprenant et a été vu dans des travaux similaires précédents. Cependant, l’incertitude potentielle est importante. Cela pourrait se traduire par un doublement ou une réduction de moitié des résultats de l’ACE ou de l’AUC lorsque des données plus matures sont disponibles, ce qui modifierait radicalement la conclusion de l’ETS et pourrait influencer les décisions de remboursement et l’accès des patients. La plupart des fonctions fonctionnaient de la même manière lorsqu’elles étaient appliquées à des données matures, montrant des différences moyennes de moins de 2,5 % entre les résultats projetés et les résultats RMST de KM, en particulier pour la fonction la mieux adaptée. Cela indique que l’ajustement du modèle aux données disponibles a moins d’influence sur les résultats que le choix d’une fonction avec un comportement de projection à long terme plus fiable.
Graphique 1. Différences RMST relatives entre les niveaux de censure et les fonctions d’extrapolation
Ensuite, nous avons effectué une extrapolation de survie conformément aux directives standard de soumission d’ETS. Les extrapolations ont été effectuées à l’aide de cinq modèles paramétriques standard qui sont les plus largement utilisés dans la soumission d’ETS : gamma généralisé, Weibull, exponentiel, log-normal et log-logistique. Ces modèles ont été appliqués à tous les ensembles de données pour prédire les résultats de survie à long terme. La précision prédictive de chaque extrapolation a été évaluée à l’aide de la durée moyenne de survie restreinte (RMST). La RMST représente le temps de survie moyen limité à un temps de suivi maximal spécifié, qui dans notre cas correspondait à la durée maximale observée pour chaque courbe KM. Pour quantifier la précision des projections de survie, nous avons calculé la différence moyenne absolue, la différence relative et l’erreur quadratique entre la RMST dérivée des courbes KM dans les données observées et publiées et la RMST prédite par chaque modèle paramétrique.
Comme prévu, comme l’illustre la figure 1, la variation de la RMST extrapolée était élevée pour les modèles estimés avec un suivi limité (p. ex., avec plus de 25 % des événements censurés). Avec les données sélectionnées et les niveaux de censure explorés, les projections pourraient être jusqu’à 60 % inférieures à celles des données de gestion des connaissances plus matures. Cela n’est pas surprenant et a été vu dans des travaux similaires précédents. Cependant, l’incertitude potentielle est importante. Cela pourrait se traduire par un doublement ou une réduction de moitié des résultats de l’ACE ou de l’AUC lorsque des données plus matures sont disponibles, ce qui modifierait radicalement la conclusion de l’ETS et pourrait influencer les décisions de remboursement et l’accès des patients. La plupart des fonctions fonctionnaient de la même manière lorsqu’elles étaient appliquées à des données matures, montrant des différences moyennes de moins de 2,5 % entre les résultats projetés et les résultats RMST de KM, en particulier pour la fonction la mieux adaptée. Cela indique que l’ajustement du modèle aux données disponibles a moins d’influence sur les résultats que le choix d’une fonction avec un comportement de projection à long terme plus fiable.
Graphique 1. Différences RMST relatives entre les niveaux de censure et les fonctions d’extrapolation
Clé: RMST – temps de survie moyen restreint.
Il est intéressant de noter que différentes fonctions ont démontré différents niveaux de précision à long terme (figure 2). Les fonctions log-normales et exponentielles présentaient chacune une incertitude globale d’environ ±6 %, tandis que la fonction gamma généralisée devenait de plus en plus instable à mesure que les seuils de censure augmentaient. La plupart des fonctions avaient tendance à sous-estimer les projections de survie à long terme, bien que la fonction exponentielle surestimait généralement les gains de survie. Parmi les modèles sous-estimés, les fonctions log-normale et log-logistique ont produit les estimations à long terme les plus précises en moyenne. Ces résultats soulèvent une question importante lors de la sélection des modèles de survie pour les projections à long terme : devrions-nous donner la priorité à l’ajustement des données de gestion des connaissances disponibles, en ignorant potentiellement les incertitudes dans les ensembles de données immatures, ou choisir des modèles qui produisent de meilleures projections moyennes à long terme ? Une alternative aux directives actuelles pourrait être de se concentrer sur la sélection de fonctions qui offrent une plus grande précision prédictive à long terme plutôt que sur un ajustement à court terme.
Graphique 2. Différence RMST moyenne par rapport à la gestion des connaissances (0 %-10 %, 10 %-30 %, 30 %-50 %, >50 %) selon les niveaux de censure et les fonctions d’extrapolation
Graphique 2. Différence RMST moyenne par rapport à la gestion des connaissances (0 %-10 %, 10 %-30 %, 30 %-50 %, >50 %) selon les niveaux de censure et les fonctions d’extrapolation
Clé: KM – Kaplan-Meier ; RMST – temps de survie moyen restreint.
Ces résultats soulignent la nécessité de réévaluer les lignes directrices méthodologiques à mesure que les circonstances changent. Alors que les données de survie deviennent plus immatures et que les fonctions de danger deviennent plus complexes, il vaut la peine de reconsidérer si les approches traditionnelles sont toujours appropriées. La fourniture d’une ETS précise nécessite une amélioration continue pour garantir que les patients reçoivent un traitement optimal et que les ressources de soins de santé sont utilisées efficacement. Chez Cencora, faire progresser l’innovation et l’expertise reste une priorité.
Ces résultats soulignent la nécessité de réévaluer les lignes directrices méthodologiques à mesure que les circonstances changent. Alors que les données de survie deviennent plus immatures et que les fonctions de danger deviennent plus complexes, il vaut la peine de reconsidérer si les approches traditionnelles sont toujours appropriées. La fourniture d’une ETS précise nécessite une amélioration continue pour garantir que les patients reçoivent un traitement optimal et que les ressources de soins de santé sont utilisées efficacement. Chez Cencora, faire progresser l’innovation et l’expertise reste une priorité.
Sources énumérées ci-dessous.
Clause de non responsabilité :
Cet article résume la compréhension du sujet par Cencora sur la base d’informations accessibles au public au moment de la rédaction (voir les sources énumérées) et de l’expertise des auteurs dans ce domaine. Les recommandations formulées dans l’article peuvent ne pas s’appliquer à toutes les situations et ne constituent pas des conseils juridiques. Les lecteurs ne doivent pas se fier à l’article pour prendre des décisions liées aux sujets abordés.
Entrez en contact avec notre équipe
Notre équipe d’experts en valeur de premier plan se consacre à la transformation des données probantes, des informations sur les politiques et des renseignements sur le marché en stratégies efficaces d’accès au marché mondial. Laissez-nous vous aider à naviguer en toute confiance dans les méandres complexes des soins de santé d’aujourd’hui. N’hésitez pas à nous contacter pour découvrir comment nous pouvons vous aider à atteindre vos objectifs.
Sources
- Bakker LJ, Thielen FW, Redekop WK, Groot CU, Blommestein HM. Extrapolation des données empiriques sur la survie à long terme : l’impact des données de suivi mises à jour et des méthodes d’extrapolation paramétrique sur les estimations de la survie dans le myélome multiple. Méthodologie BMC Med Res. 2023; 23(1):132. Doi: 10.1186/s12874-023-01952-2. PMID: 37248477; Référence PMCID : PMC10226243.
- Bullement A, Meng Y, Cooper M, et al. Examen et validation de l’extrapolation de la survie globale dans les évaluations de l’immunothérapie du cancer par le National Institute for Health and Care Excellence : comment la meilleure estimation initiale se compare-t-elle aux données d’essai rendues disponibles par la suite ? J Med Econ. 2019; 22(3):205-214. Doi: 10.1080/13696998.2018.1547303. Epub 30 novembre 2018. PMID: 30422080.
- Everest L, Blommaert S, Chu RW, Chan KKW, Parmar A. Extrapolation paramétrique de la survie des données de survie précoce dans les analyses économiques : une comparaison de la survie actualisée projetée et observée. Valorisez la santé. 2022; 25(4):622-629. Doi: 10.1016/j.jval.2021.10.004. Epub 24 novembre 2021. PMID: 35365306.
- Fizazi K, Scher HI, Molina A, et al. . Acétate d’abiratérone pour le traitement du cancer de la prostate métastatique résistant à la castration : analyse finale de la survie globale de l’étude de phase 3 randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo COU-AA-301. Lancet Oncol. 2012; 13(10):983-992. Doi: 10.1016/S1470-2045(12)70379-0. Epub 18 septembre 2012. Erratum dans : Lancet Oncol. 2012; 13(11) :e464. Erratum dans : Lancet Oncol. 2014; 15(9) :e365. PMID: 22995653.
- Gibbons CL, Latimer NR. Données sur la prévalence de la survie immature pour les médicaments anticancéreux présentées au National Institute for Health and Care Excellence entre 2018 et 2022. Valorisez la santé. 2025; 28(3):406-414. Doi: 10.1016/j.jval.2024.11.013. Epub 24 décembre 2024. PMID: 39725010.
- Gray J, Sullivan T, Latimer NR, et al. Extrapolation des courbes de survie à l’aide de modèles paramétriques standard et de modèles splines paramétriques flexibles : comparaisons dans de grandes cohortes de registres atteints d’un cancer avancé. Fabrication de Med Decis. 2021; 41(2):179-193. Doi: 10.1177/0272989X20978958. Epub 22 décembre 2020. PMID: 33349137.
- Janjigian YY, Shitara K, Moehler M, et al. Nivolumab de première intention plus chimiothérapie par rapport à la chimiothérapie seule pour l’adénocarcinome gastrique, gastro-œsophagien avancé et œsophagien (CheckMate 649) : un essai randomisé, ouvert, de phase 3. Lancet. 2021; 398(10294):27-40. Doi: 10.1016/S0140-6736(21)00797-2. Epub 5 juin 2021. PMID: 34102137; Référence PMCID : PMC8436782.
- Kang J, Cairns J, Latimer NR, Duffield S, Grieve R. Une évaluation de la maturité des données de survie au cancer utilisées dans les modèles économiques pour les évaluations technologiques uniques du National Institute for Health and Care Excellence. Valorisez la santé. 2025; 28(11):1705-1713. Doi: 10.1016/j.jval.2025.07.010. Epub 22 juillet 2025. PMID: 40706705.
- Latimer N. NICE DSU Document d’assistance technique 14 : Entreprendre une analyse de survie pour les évaluations économiques parallèlement aux essais cliniques – extrapolation avec des données au niveau des patients. Sheffield (Royaume-Uni) : Unité d’aide à la décision, ScHARR, Université de Sheffield ; 2011.
- Leleu H, Carette J, Berkovitch B. Équilibrer l’ajustement et la précision : Évaluation des projections du modèle de survie avec des données immatures dans les évaluations des technologies de la santé. ISPOR UE25. 9-12 novembre 2025. Glasgow, Royaume-Uni.
- Motzer R, Alekseev B, Rha SY, et al. Lenvatinib plus pembrolizumab ou évérolimus pour le carcinome rénal avancé. N Engl J Med. 2021; 384(14):1289-1300. Doi: 10.1056/NEJMoa2035716. Epub 13 février 2021. PMID: 33616314.
- Powles T, Valderrama BP, Gupta S, et al. Enfortumab vedotin et pembrolizumab dans le cancer urothélial avancé non traité. N Engl J Med. 2024; 390(10):875-888. Doi: 10.1056/NEJMoa2312117. PMID: 38446675.
- Prager GW, Taieb J, Fakih M, et al. Trifluridine-tipiracil et bevacizumab dans le cancer colorectal métastatique réfractaire. N Engl J Med. 2023; 388(18):1657-1667. Doi: 10.1056/NEJMoa2214963. PMID: 37133585.
- Rugo HS, Bardia A, Marmé F, et al. Survie globale avec le sacituzumab govitecan dans le cancer du sein métastatique à récepteurs hormonaux positifs et négatifs au récepteur du facteur de croissance épidermique humain 2 (TROPiCS-02) : un essai randomisé, ouvert, multicentrique, de phase 3. Lancet. 2023; 402(10411):1423-1433. Doi: 10.1016/S0140-6736(23)01245-X. Epub 23 août 2023. PMID: 37633306.
- van Not OJ, van den Eertwegh AJM, Jalving H, et al. Survie à long terme chez les patients atteints de mélanome avancé. JAMA Netw Open. 2024; 7(8) :e2426641. Doi: 10.1001/jamanetworkopen.2024.26641. PMID: 39141388; Référence PMCID : PMC11325208.
- Zhu Y, Liu K, Zhu H, Li S, Yuan D. Enfortumab vedotin plus pembrolizumab pour le carcinome urothélial localement avancé ou métastatique non traité auparavant : une analyse coût-efficacité. Ther Adv Med Oncol. 2025;17:17588359241295544. Doi: 10.1177/17588359241295544. PMID: 39776535; Référence PMCID : PMC11705323.
