Article
Rappel à la réalité du CMC : Risques à un stade avancé ayant une incidence sur l’approbation
-
Martin Mewies, PhD
-
Thomas de Marchin, PhD
-
Michael Day, PhD
Comprendre les principaux goulots d’étranglement dans le développement de CMC à un stade avancé et leur impact sur la réussite des soumissions
Les sociétés biopharmaceutiques sont confrontées à plusieurs défis courants en matière de CMC (chimie, fabrication et contrôles), qui apparaissent généralement à un stade avancé du développement et pèsent lourdement sur le succès de la soumission. Parmi ceux-ci, citons la justification des spécifications, la validation des processus, la comparabilité et la préparation à la fabrication.
Au centre de ces questions se trouve la stratégie de contrôle globale : le demandeur peut-il démontrer une compréhension adéquate des matières premières, des paramètres critiques du processus, des attributs de qualité critiques, des méthodes d’analyse et de la variabilité de la fabrication, et montrer comment ces éléments assurent collectivement une qualité constante du produit.
De nombreux développeurs sous-estiment ce qui est nécessaire pour atteindre la préparation à la fabrication. Si les régulateurs ont des doutes sur la qualité du produit, la cohérence du processus de fabrication ou la fiabilité des données des essais cliniques, cela peut déclencher une inspection et entraîner des retards d’approbation - ou le rejet pur et simple de la demande.
Au centre de ces questions se trouve la stratégie de contrôle globale : le demandeur peut-il démontrer une compréhension adéquate des matières premières, des paramètres critiques du processus, des attributs de qualité critiques, des méthodes d’analyse et de la variabilité de la fabrication, et montrer comment ces éléments assurent collectivement une qualité constante du produit.
De nombreux développeurs sous-estiment ce qui est nécessaire pour atteindre la préparation à la fabrication. Si les régulateurs ont des doutes sur la qualité du produit, la cohérence du processus de fabrication ou la fiabilité des données des essais cliniques, cela peut déclencher une inspection et entraîner des retards d’approbation - ou le rejet pur et simple de la demande.
Pour naviguer dans ces goulots d’étranglement, les fabricants devront examiner attentivement les décisions précoces et la manière d’aligner la stratégie CMC sur les attentes réglementaires afin d’éviter les retards et de soutenir la réussite de l’approbation du premier cycle.
Principaux goulots d’étranglement dans le développement de CMC à un stade avancé
Une question qui est souvent soulevée lors d’une analyse des lacunes est celle des spécifications non officinales, en particulier en ce qui concerne le contrôle microbiologique qui s’écarte des méthodes pharmacopées. Un exemple est l’analyse de la charge microbienne pour les produits biologiques qui diverge soit pour une raison liée au processus, soit pour une raison liée au produit.
Cela se produit souvent lorsqu’une petite ou moyenne entreprise subit une pression financière pour aller de l’avant rapidement et propose des spécifications qui sont fixées par une « règle empirique » plutôt que d’être fondées sur la sécurité, l’efficacité ou la capacité du processus. En tant que tels, ils ne disposent pas des données nécessaires pour justifier la spécification. Il est donc très difficile pour le fabricant – ou une entreprise qui a acquis le produit – de passer à la fabrication commerciale.
Une autre cause profonde est qu’un produit est développé pour un marché particulier, puis, dans le cadre de l’expansion mondiale, que le fabricant cherche à l’exporter dans d’autres juridictions, auquel cas de petites divergences par rapport aux méthodes de pharmacopée commencent à devenir un problème.
Un troisième problème souvent observé concerne les spécifications de puissance des produits existants qui ne correspondent plus aux attentes strictes de l’Agence européenne des médicaments (EMA) ou de la Food and Drug Administration (FDA) américaine. Dans de telles situations, les fabricants peuvent chercher à aligner rétrospectivement une spécification sur les attentes actuelles. Cela peut être particulièrement difficile, car modifier le processus de fabrication à un stade tardif peut être extrêmement coûteux en temps et en efforts. Les développeurs peuvent également ne pas avoir l’expertise statistique nécessaire pour établir et justifier solidement une spécification appropriée.
Cela se produit souvent lorsqu’une petite ou moyenne entreprise subit une pression financière pour aller de l’avant rapidement et propose des spécifications qui sont fixées par une « règle empirique » plutôt que d’être fondées sur la sécurité, l’efficacité ou la capacité du processus. En tant que tels, ils ne disposent pas des données nécessaires pour justifier la spécification. Il est donc très difficile pour le fabricant – ou une entreprise qui a acquis le produit – de passer à la fabrication commerciale.
Une autre cause profonde est qu’un produit est développé pour un marché particulier, puis, dans le cadre de l’expansion mondiale, que le fabricant cherche à l’exporter dans d’autres juridictions, auquel cas de petites divergences par rapport aux méthodes de pharmacopée commencent à devenir un problème.
Un troisième problème souvent observé concerne les spécifications de puissance des produits existants qui ne correspondent plus aux attentes strictes de l’Agence européenne des médicaments (EMA) ou de la Food and Drug Administration (FDA) américaine. Dans de telles situations, les fabricants peuvent chercher à aligner rétrospectivement une spécification sur les attentes actuelles. Cela peut être particulièrement difficile, car modifier le processus de fabrication à un stade tardif peut être extrêmement coûteux en temps et en efforts. Les développeurs peuvent également ne pas avoir l’expertise statistique nécessaire pour établir et justifier solidement une spécification appropriée.
Il est probable qu’à un moment donné du cycle de vie du produit, il y aura un changement de site de fabrication, un besoin d’expansion ou, potentiellement, un changement de propriétaire. Chacun de ces scénarios nécessitera un exercice de comparabilité pour démontrer que les changements en question ne compromettent pas l’innocuité ou l’efficacité du produit.
Malheureusement, les lacunes dans les données historiques rendent souvent difficile l’établissement d’un pont crédible entre l’ancien site et le nouveau site, une tâche qui est rendue plus complexe s’il y a des changements de processus ou d’analyse au fil du temps. Ces lacunes deviennent souvent apparentes lorsqu’une grande entreprise acquiert les actifs de petits développeurs et doit déplacer les chaînes de production, pour avoir du mal à concilier les spécifications avec la réalité de la fabrication.
Un exercice de comparabilité solide nécessite également des critères d’acceptation clairement définis. Dans la pratique, un certain degré de différence existera toujours après un changement, qu’il soit imputable au changement lui-même ou à la variabilité naturelle inhérente au processus et à l’équipement de mesure, en particulier lorsque les données sont limitées. L’établissement de marges d’équivalence appropriées et le choix d’une approche statistique solide pour démontrer la comparabilité sont donc parmi les aspects les plus exigeants de l’exercice.
Pour de nombreuses entreprises, en particulier les petits développeurs qui dépendent des organisations de fabrication sous contrat (CMO), une mauvaise gestion du processus et une documentation incomplète peuvent être extrêmement problématiques. Si les résultats non résolus ou les écarts non conformes aux spécifications ne sont pas correctement enregistrés ou si la cause profonde n’est pas identifiée, cela peut avoir un effet d’entraînement significatif plus tard et sera difficile à expliquer aux régulateurs, ce qui réduira la confiance.
Malheureusement, les lacunes dans les données historiques rendent souvent difficile l’établissement d’un pont crédible entre l’ancien site et le nouveau site, une tâche qui est rendue plus complexe s’il y a des changements de processus ou d’analyse au fil du temps. Ces lacunes deviennent souvent apparentes lorsqu’une grande entreprise acquiert les actifs de petits développeurs et doit déplacer les chaînes de production, pour avoir du mal à concilier les spécifications avec la réalité de la fabrication.
Un exercice de comparabilité solide nécessite également des critères d’acceptation clairement définis. Dans la pratique, un certain degré de différence existera toujours après un changement, qu’il soit imputable au changement lui-même ou à la variabilité naturelle inhérente au processus et à l’équipement de mesure, en particulier lorsque les données sont limitées. L’établissement de marges d’équivalence appropriées et le choix d’une approche statistique solide pour démontrer la comparabilité sont donc parmi les aspects les plus exigeants de l’exercice.
Pour de nombreuses entreprises, en particulier les petits développeurs qui dépendent des organisations de fabrication sous contrat (CMO), une mauvaise gestion du processus et une documentation incomplète peuvent être extrêmement problématiques. Si les résultats non résolus ou les écarts non conformes aux spécifications ne sont pas correctement enregistrés ou si la cause profonde n’est pas identifiée, cela peut avoir un effet d’entraînement significatif plus tard et sera difficile à expliquer aux régulateurs, ce qui réduira la confiance.
Un autre défi fréquent à un stade avancé est de découvrir que les méthodes analytiques qui étaient adéquates pendant le développement ne sont pas suffisamment robustes pour la libération commerciale, les tests de stabilité ou le transfert de méthodes. La validation de la méthode, la qualification, le transfert, la stratégie de référence et la gestion du cycle de vie doivent donc être pris en compte bien avant la soumission.
De plus, l’évolution des attentes réglementaires en matière de qualité dès la conception (QbD), ainsi que des exigences de confiance de plus en plus rigoureuses, ont relevé la barre de la conception expérimentale et des cadres statistiques utilisés pour analyser les données.
Les programmes de stabilité peuvent présenter des problèmes similaires. Des points temporels insuffisants, des changements dans la méthodologie analytique en cours de développement, une comparabilité insuffisante entre les lots de développement et les lots commerciaux, ou un nombre insuffisant de lots représentatifs à l’échelle commerciale peuvent limiter la durée de conservation que les organismes de réglementation sont prêts à accepter lors de l’approbation.
Ces lacunes sont particulièrement difficiles à corriger tard dans le processus, car les données manquantes ne peuvent souvent pas être reconstruites ou extrapolées et peuvent nécessiter la production de données supplémentaires sur la stabilité à long terme. Cela peut entraîner des retards coûteux et évitables.
De plus, l’évolution des attentes réglementaires en matière de qualité dès la conception (QbD), ainsi que des exigences de confiance de plus en plus rigoureuses, ont relevé la barre de la conception expérimentale et des cadres statistiques utilisés pour analyser les données.
Les programmes de stabilité peuvent présenter des problèmes similaires. Des points temporels insuffisants, des changements dans la méthodologie analytique en cours de développement, une comparabilité insuffisante entre les lots de développement et les lots commerciaux, ou un nombre insuffisant de lots représentatifs à l’échelle commerciale peuvent limiter la durée de conservation que les organismes de réglementation sont prêts à accepter lors de l’approbation.
Ces lacunes sont particulièrement difficiles à corriger tard dans le processus, car les données manquantes ne peuvent souvent pas être reconstruites ou extrapolées et peuvent nécessiter la production de données supplémentaires sur la stabilité à long terme. Cela peut entraîner des retards coûteux et évitables.
Un problème qui se pose couramment est la validation des processus et une dépendance excessive aux traditionnels « trois lots de validation » par défaut. Les approches modernes du cycle de vie de la validation des procédés s’attendent à ce que l’étendue de la qualification du rendement du procédé (QPP) soit fondée sur des données scientifiques et fondée sur les risques, en tenant compte de la connaissance du processus, de la variabilité, de l’expérience de fabrication, de l’échelle et de la capacité du programme du QPP à fournir une assurance adéquate de la performance continue du procédé.
Les approches statistiques peuvent jouer un rôle important dans la démonstration de cette assurance plutôt que de simplement s’appuyer sur un nombre prédéterminé de lots.
Des expériences inadéquates ou mal conçues auront un impact sur les connaissances sur le produit et la robustesse du processus CMC, ce qui entraînera des problèmes de validation plus tard dans le développement.
Les approches statistiques peuvent jouer un rôle important dans la démonstration de cette assurance plutôt que de simplement s’appuyer sur un nombre prédéterminé de lots.
Des expériences inadéquates ou mal conçues auront un impact sur les connaissances sur le produit et la robustesse du processus CMC, ce qui entraînera des problèmes de validation plus tard dans le développement.
Une approche pratique de la gestion des goulots d’étranglement
La plupart des goulots d’étranglement qui se produisent le sont dus à une réflexion à court terme, à une mauvaise gouvernance des données, à un manque de surveillance des CRO ou du processus de fabrication en général, et à des processus de diligence raisonnable étroitement ciblés.
Les fabricants peuvent réduire le risque de problèmes à un stade avancé en planifiant rapidement et en adoptant une approche basée sur les risques du processus de fabrication. Par exemple, les divergences dans les méthodes de pharmacopée peuvent être atténuées en évaluant l’alignement entre tous les marchés visés dès le départ plutôt qu’après coup lors de l’expansion mondiale.
Il est impératif que les fabricants acquièrent des connaissances sur les produits dès le début possible et comprennent et documentent les attributs de qualité critiques. Les fabricants doivent investir dans des tests suffisants pour comprendre la capacité des processus et les risques potentiels, et établir des spécifications significatives et justifiables.
Dans le même temps, en appliquant la pensée QbD dès le départ, les fabricants seront en mesure d’acquérir une connaissance plus approfondie et plus robuste des processus, souvent avec moins d’expériences. Une structure de données appropriée (par exemple, l’échantillonnage à des moments informatifs dans les études de stabilité) peut rendre 100 points de données bien conçus plus puissants que 1 000 mal collectés.
Les fabricants peuvent réduire le risque de problèmes à un stade avancé en planifiant rapidement et en adoptant une approche basée sur les risques du processus de fabrication. Par exemple, les divergences dans les méthodes de pharmacopée peuvent être atténuées en évaluant l’alignement entre tous les marchés visés dès le départ plutôt qu’après coup lors de l’expansion mondiale.
Il est impératif que les fabricants acquièrent des connaissances sur les produits dès le début possible et comprennent et documentent les attributs de qualité critiques. Les fabricants doivent investir dans des tests suffisants pour comprendre la capacité des processus et les risques potentiels, et établir des spécifications significatives et justifiables.
Dans le même temps, en appliquant la pensée QbD dès le départ, les fabricants seront en mesure d’acquérir une connaissance plus approfondie et plus robuste des processus, souvent avec moins d’expériences. Une structure de données appropriée (par exemple, l’échantillonnage à des moments informatifs dans les études de stabilité) peut rendre 100 points de données bien conçus plus puissants que 1 000 mal collectés.
Supervision et engagement d’experts
Une surveillance adéquate des parties prenantes et des données est impérative. Lorsqu’ils travaillent avec les CMO, les fabricants doivent établir des exigences contractuelles claires pour des ensembles de données complets, une documentation rapide des écarts et une analyse des causes profondes des anomalies. Cela signifie traiter la gouvernance des données du CMO comme un risque et une exigence du CMC.
Les fabricants peuvent également aider à atténuer les problèmes ultérieurs en faisant appel à des experts en réglementation et en CMC pour effectuer une analyse précoce des lacunes et identifier les domaines dans lesquels les spécifications doivent être renforcées ou justifiées auprès des agences.
Les fabricants peuvent également aider à atténuer les problèmes ultérieurs en faisant appel à des experts en réglementation et en CMC pour effectuer une analyse précoce des lacunes et identifier les domaines dans lesquels les spécifications doivent être renforcées ou justifiées auprès des agences.
De plus, pour s’assurer que les données recueillies sont de qualité suffisante, les fabricants devraient envisager de faire appel à des statisticiens dès le début pour guider la façon dont les données doivent être collectées plutôt que d’être amenés après coup simplement pour analyser les données. Disposer de données de bonne qualité dès le départ facilite :
- Proposer et défendre des spécifications à la fois conformes à la réglementation et manufacturables
- Justifier scientifiquement et statistiquement les décisions
- Créez des ponts de comparabilité crédibles à l’aide de données historiques, évitant ainsi d’avoir à régénérer des lots sur les sites d’expéditeur
- Démontrer clairement la capacité de fabrication lors de la diligence raisonnable ou, le cas échéant, de l’examen des acquisitions
En conclusion : Une philosophie de l’intégrité des données
Ce qui sous-tend toutes les activités de CMC, et sera essentiel pour une soumission réglementaire solide, est la disponibilité de données adéquates et appropriées générées dès les premières étapes du développement. Pour prévenir et surmonter les problèmes de CMC qui surviennent souvent plus tard dans le développement, les fabricants doivent traiter l’intégrité des données comme une philosophie de fabrication, et non comme une simple case à cocher de conformité.
À propos des auteurs :
Martin Mewies, PhD, est directeur des affaires réglementaires, CMC, chez Cencora. Il a plus de 30 ans d’expérience en biochimie des protéines, dont plus de 20 ans dans les produits biologiques CMC / réglementation.
Thomas de Marchin, PhD, est directeur adjoint des statistiques et de la science des données chez Cencora, où il applique des méthodologies statistiques avancées et des algorithmes d’apprentissage automatique pour optimiser la découverte de médicaments et l’efficacité de la fabrication. Grâce à son expertise approfondie en matière de conformité réglementaire, en particulier les normes FDA et GMP, il comble le fossé entre les approches analytiques complexes et les applications pharmaceutiques pratiques.
Michael Day, PhD, est directeur principal de la stratégie réglementaire et du CMC chez Cencora. Il apporte plus de 25 ans d’expérience en matière de réglementation, de CMC et de qualité, y compris des interactions directes avec la FDA sur les CRL et les soumissions BLA dans les thérapies cellulaires et géniques.
Thomas de Marchin, PhD, est directeur adjoint des statistiques et de la science des données chez Cencora, où il applique des méthodologies statistiques avancées et des algorithmes d’apprentissage automatique pour optimiser la découverte de médicaments et l’efficacité de la fabrication. Grâce à son expertise approfondie en matière de conformité réglementaire, en particulier les normes FDA et GMP, il comble le fossé entre les approches analytiques complexes et les applications pharmaceutiques pratiques.
Michael Day, PhD, est directeur principal de la stratégie réglementaire et du CMC chez Cencora. Il apporte plus de 25 ans d’expérience en matière de réglementation, de CMC et de qualité, y compris des interactions directes avec la FDA sur les CRL et les soumissions BLA dans les thérapies cellulaires et géniques.
Clause de non responsabilité :
Les informations fournies dans cet article ne constituent pas des conseils juridiques. Cencora, Inc. encourage vivement les lecteurs à consulter les informations disponibles relatives aux sujets abordés et à s’appuyer sur leur propre expérience et expertise pour prendre des décisions à ce sujet.
