Naviguer dans le domaine complexe de la thérapie par radioligands : Trois points clés à retenir
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Alexia Blesius, PharmD, MSc
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Elisabeth Rouits, PharmD, PhD
Jusqu’à présent, deux thérapies par radioligand ont été approuvées, toutes deux par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis et l’Agence européenne des médicaments (EMA). Il s’agit de Lu-DOTA-TATE (Lutathera®) pour traiter les tumeurs neuroendocrines gastro-entéropancréatiques ii et de Lu-PSMA-617 (Pluvicto®) pour lecancer de la prostate métastatique avancé. iii Les deux ont été approuvés avec des agents d’imagerie diagnostique complémentaires.Iv
Bien que ce domaine émergent soit extrêmement prometteur pour les oncologues et les patients atteints de cancer, il y a des défis à surmonter. Cet article explore les trois principaux facteurs à prendre en compte pour développer avec succès une thérapie par radioligands.
Exposition aux rayonnements
Certains chercheurs dans le domaine du radiothéranostique ont inventé l’expression Theranostics Audit Trail (ThAT), semblable à la pharmacologique, comme cadre utilisant des évaluations dosimétriques individuelles pour la prise de décision fondée sur des données probantes sur :
- Sélection des patients, comme point d’entrée pour ThAT, c’est-à-dire quel patient est éligible au traitement ciblé proposé
- Suivi du patient pour déterminer si le traitement a été efficace et optimiser son indice thérapeutique, et examen, par exemple à la fin d’un cycle sur deux, pour permettre la prise de décision sur la poursuite ou la restriction du traitement.
Attentes réglementaires
Alors que Lutathera® et Pluvicto® sont arrivés sur le marché assez rapidement, la FDA a depuis publié une directive non clinique comprenant toutes les recommandations relatives à la biodistribution et à la dosimétrie. vi Les régulateurs exigent maintenant que les dossiers de soumission contiennent une justification solide pour les doses utilisées, non seulement du radioligand mais aussi de la molécule porteuse.
Les directives de 2019 de la FDA fournissent des recommandations détaillées à l’industrie sur le programme non clinique de développement de RLT en oncologie, c’est-à-dire sur l’évaluation des toxicités du ligand et l’évaluation des toxicités radiologiques. Il offre des éclaircissements sur la conduite d’études de distribution et de dosimétrie non cliniques pour guider le choix de la dose à partir des premiers essais chez l’homme, et fournit des conseils pour l’étiquetage des produits liés à la toxicité pour la reproduction, à la cancérogénicité, à la lactation, etc.
En 2024, l’Agence européenne des médicaments (EMA) a publié un document de réflexion pour identifier les problèmes spécifiques au développement des RLT. vii Parmi les questions qu’il soulève, il y a la nécessité :
- Normalisation de la terminologie pertinente, p. ex., « dose » par rapport à « activité administrée » et « dose absorbée » ; « activité » en relation avec l’effet antitumoral et la quantité de RLT
- Exploration systématique d’un large éventail d’activités administrées au début du développement, afin d’établir l’activité maximale tolérée, d’identifier les toxicités limitant la dose, de comprendre la relation entre l’activité administrée et la dose absorbée (rayonnement) et de commencer à recueillir des données sur la relation dose-réponse pour la toxicité radio-induite tardive
- Évaluation systématique de la dosimétrie dans le développement clinique et spécification des exigences en matière de données à l’appui des recommandations posologiques individuelles
- Conseils pour la gestion de la toxicité aiguë de la RLT et lorsque des défis sont identifiés dans la réalisation d’analyses dosimétriques directes
- Discussion sur les stratégies de développement, y compris les plans d’étude spécifiques aux RLT pour optimiser le traitement des patients
- Discussion sur les objectifs d’un traitement optimisé individuellement et sur la façon dont ceux-ci peuvent varier en fonction du milieu de traitement.
Trouver des experts dans ce domaine complexe et de niche
Cette analyse nécessite des pharmacologues spécialisés dans le développement de modèles quantitatifs pour interpréter et prédire la cinétique, non seulement du radionucléide, mais aussi du ligand, car la disponibilité du radionucléide sur les cibles tumorales et dans les organes sains est interdépendante de la distribution, du métabolisme et de l’élimination du ligand.
Pour démontrer cette interdépendance, nous conseillons aux pharmacologues cliniques et aux pharmacométriciens d’intégrer et d’interpréter toutes les données pertinentes, du stade préclinique au stade clinique. Ils doivent adopter une analyse stratégique et itérative de toutes les données à venir au cours de l’élaboration à l’appui de la recommandation posologique qui répondra aux exigences réglementaires.
Ce qui rend ce domaine complexe et très spécialisé, c’est qu’il nécessite des experts en radioactivité combinée à la biodistribution de molécules chimiques et biologiques pour effectuer une interprétation quantitative et clinique des données afin de comprendre précisément la relation exposition-réponse en ce qui concerne l’efficacité et la sécurité.
Conclusion: L’avenir de RLT
En tirant parti d’une expertise spécialisée, en particulier en pharmacologie clinique, les innovateurs peuvent exploiter tout le potentiel de la RLT, ouvrant ainsi la voie à de nouvelles options de traitement pour les patients atteints de cancer.
À propos des auteurs :
Elisabeth Rouits, PharmD, PhD est directrice principale, responsable de la pharmacologie clinique et de la médecine translationnelle. Elle apporte à ce poste plus de 20 ans d’expérience industrielle et universitaire (hospitalière) en pharmacologie clinique et quantitative et en science translationnelle. Elle s’engage à optimiser les chances de succès des agents anticancéreux en développant plusieurs approches thérapeutiques individualisées en maximisant l’efficacité tout en limitant les risques de sécurité.
Disclaimer:
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Sources :
Je. Radiothéranostique en oncologie : défis actuels et opportunités émergentes, Nature, août 2022.
Ii. Lutathera® : Le premier produit radiopharmaceutique approuvé par la FDA et l’EMA pour le traitement par radionucléides des récepteurs peptidiques, produits pharmaceutiques, juillet 2019
Iii. La FDA élargit l’indication du cancer de la prostate métastatique résistant à la castration de Pluvicto, FDA, mars 2025. La FDA élargit l’indication du cancer de la prostate métastatique résistant à la castration de Pluvicto | FDA
Iv. Les produits radiopharmaceutiques et leurs applications en médecine, Transduction du signal et thérapie ciblée, janvier 2025.
v. Radiothéranostique en oncologie : Rendre la médecine de précision possible, A Cancer Journal for Clinicians, 2023.
Vi. Radiopharmaceutiques thérapeutiques oncologiques : Études non cliniques et recommandations en matière d’étiquetage pour l’industrie, FDA, août 2019. https://www.fda.gov/media/129547/download
Vii. Document de réflexion sur l’évaluation clinique des produits radiopharmaceutiques thérapeutiques en oncologie, EMA, octobre 2024. https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/concept-paper-clinical-evaluation-therapeutic-radiopharmaceuticals-oncology_en.pdf
