Artículo
Modificación de los requisitos de evidencia para el Programa de Acceso Anticipado (EAP) de Francia: ¿Qué podríamos ver en el próximo año?
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Henri Leleu, MD, PhD
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Martin Blachier, MD, MPH
El Programa de Acceso Temprano de Francia ha sido un salvavidas para los pacientes con afecciones graves o raras, pero las crecientes presiones financieras y las preguntas sobre la posibilidad de confirmar los datos clínicos preliminares en la vida real están impulsando cambios. ¿Cómo remodelarán estas reformas el acceso a terapias innovadoras y qué significa para el futuro de la innovación farmacéutica?
Programa de acceso anticipado de Francia: Hacer frente a los desafíos para mantener la innovación y el acceso
En la primera parte de esta serie, exploramos cómo el Programa de Acceso Temprano (EAP, por sus siglas en inglés) de Francia ha sido fundamental para proporcionar a los pacientes con afecciones graves o raras un acceso más rápido a tratamientos que pueden salvar vidas. Entre 2021 y 2024, 122 sentencias positivas otorgaron a más de 120.000 pacientes acceso temprano a terapias innovadoras. Sin embargo, han surgido preguntas sobre la sostenibilidad financiera a largo plazo del programa y las deficiencias para poder confirmar los datos clínicos preliminares en el seguimiento de ensayos clínicos más largos, o en la vida real. Esto ha contribuido a una disminución de la probabilidad de aprobación en el último año del 78% entre 2021 y 2023 al 50% en el primer semestre de 2024.
En esta segunda parte de nuestra serie de tres partes, examinamos por qué la Haute Autorité de Santé (HAS) se ha embarcado en una revisión de la doctrina metodológica de la EAP. Exploramos los impulsores y las implicaciones de estos cambios, incluidos los requisitos de evidencia más estrictos, la integración de la evidencia del mundo real (RWE) y el impulso de un marco más responsable para gestionar la incertidumbre clínica y financiera.
En esta segunda parte de nuestra serie de tres partes, examinamos por qué la Haute Autorité de Santé (HAS) se ha embarcado en una revisión de la doctrina metodológica de la EAP. Exploramos los impulsores y las implicaciones de estos cambios, incluidos los requisitos de evidencia más estrictos, la integración de la evidencia del mundo real (RWE) y el impulso de un marco más responsable para gestionar la incertidumbre clínica y financiera.
¿Por qué HAS está endureciendo los requisitos de evidencia?
1. Falta de confirmación de la eficacia después del EAP
De 2021 a 2024, mientras que 85 de las 122 aprobaciones de acceso temprano recibieron opiniones favorables (70%), solo 47 (39%) de los medicamentos de acceso temprano evaluados demostraron suficiente eficacia para asegurar una calificación ASMR de II o III. De manera alarmante, 24 (20%) recibieron un ASMR V que indica que no hay una mejora sustancial sobre el estándar de atención en la indicación reembolsada a pesar de la aprobación inicial del EAP. Esto pone de relieve las lagunas en la predicción del valor a largo plazo de las innovaciones. HAS también ha hecho comparaciones con la vía de aprobación acelerada de la FDA con preocupaciones sobre los retrasos en los ensayos confirmatorios y las pautas de tratamiento:
- Después de que los medicamentos se aprueban en la vía de aprobación acelerada de la FDA, los ensayos que confirman los beneficios clínicos del medicamento tardan una mediana de 3.5 años en completarse. Además, el 25% de estos ensayos duran más de 5,8 años, lo que indica retrasos significativos en la verificación de la seguridad y eficacia de los tratamientos.
- Los fármacos que, en última instancia, producen resultados negativos en los ensayos confirmatorios posteriores a la aprobación siguen siendo mencionados o recomendados en las directrices de tratamiento que los habían incorporado después de la aprobación, lo que plantea preocupaciones sobre la seguridad del paciente y la toma de decisiones clínicas.
Inspirado tanto en reflexiones internas como en experiencias internacionales, HAS busca crear un marco más claro para garantizar que las terapias a las que se les concedió acceso temprano cumplan su promesa inicial. Esto es fundamental para proteger a los pacientes y garantizar que los fondos públicos no se asignen indefinidamente a tratamientos que, en última instancia, no demuestran un valor añadido suficiente en los ensayos clínicos o en el entorno del mundo real, especialmente en una era de crecientes presiones financieras.
2. Sostenibilidad financiera bajo presión
La reforma del EAP de 2021 tenía como objetivo garantizar la sostenibilidad financiera, pero el aumento de los costos ha desafiado este objetivo. El gasto vinculado al EAP ha aumentado de 472 millones de euros en 2022 a 700 millones de euros previstos para 2025, incluso después de los descuentos aplicados durante el EAP. La Direction de la Sécurité Sociale (DSS) ha expresado su preocupación por la falta de reembolsos y los retrasos en las negociaciones de precios, lo que crea riesgos fiscales a medida que el gobierno planifica el presupuesto del seguro de salud para 2026 (PLFSS).
Esta tensión financiera se ve reforzada por la tasa de crecimiento acelerado de los medicamentos distribuidos en los hospitales, que incluyen la mayoría de los medicamentos EAP. Entre 2021 y 2023, el gasto hospitalario en fármacos creció a un ritmo medio del 13,5% anual, frente al 4,5% del mercado farmacéutico en general, lo que supuso casi 800 millones de euros anuales para los costes sanitarios públicos.
Esta tensión financiera se ve reforzada por la tasa de crecimiento acelerado de los medicamentos distribuidos en los hospitales, que incluyen la mayoría de los medicamentos EAP. Entre 2021 y 2023, el gasto hospitalario en fármacos creció a un ritmo medio del 13,5% anual, frente al 4,5% del mercado farmacéutico en general, lo que supuso casi 800 millones de euros anuales para los costes sanitarios públicos.
Qué esperar de la nueva doctrina
Si bien la doctrina actualizada se esperaba inicialmente para principios de 2025, los retrasos sugieren que ahora se finalizará más adelante en el año. Es probable que el marco revisado mantenga el enfoque de HAS en garantizar pruebas sólidas y metodológicamente sólidas en el momento de la evaluación. Esto podría dar lugar a un menor acceso a las innovaciones que dependen de planes de desarrollo clínico con estudios de un solo grupo, comparadores inadecuados o criterios de valoración indirectos no validados. Sin embargo, se espera que HAS amplíe el papel de las comparaciones indirectas y los datos del mundo real para adaptarse a contextos en los que los ensayos controlados aleatorios (ECA) son inviables.
Planes de desarrollo estructurados como piedra angular
Es probable que HAS ponga mayor énfasis en el plan de desarrollo clínico presentado durante las solicitudes de acceso temprano. Este plan debe trazar un camino sólido hacia la generación de datos confirmatorios, con puntos finales, comparadores y metodologías bien definidos. HAS considera que este plan de desarrollo es un componente central de la "presunción de innovación", junto con las necesidades insatisfechas y los beneficios sustanciales para el paciente.
Definición de pruebas aceptables
Reconociendo las limitaciones de los ECA en ciertos contextos, HAS está explorando fuentes de evidencia alternativas. Entre ellas se encuentran:
- Comparaciones indirectas, como metanálisis de redes o comparaciones indirectas ajustadas emparejadas
- RWE de estudios observacionales, siempre que cumplan criterios estrictos de solidez y relevancia clínica
Es probable que las normas para estas metodologías también se publiquen en 2025 como parte de la revisión de la HAS. Se prevé que los principios clave para las metodologías de comparación externa se alineen con los estándares actuales de HAS, incluidos los siguientes. Estos principios tienen como objetivo garantizar que las comparaciones externas sean científicamente sólidas, minimicen las incertidumbres y respalden conclusiones creíbles sobre los beneficios y riesgos del tratamiento.
- Justificación de la ausencia de aleatorización, con una justificación clara para apoyar la metodología elegida.
- Planificación proactiva de comparaciones indirectas durante el desarrollo clínico, incluidas definiciones a priori de la pregunta clínica, la población del estudio, la intervención, el comparador y los resultados, todo ello detallado en un protocolo integral y un plan de análisis estadístico.
- Se realizaron revisiones sistemáticas para identificar variables pronósticas relevantes, factores de confusión, modificadores del efecto y fuentes de datos externas apropiadas, lo que garantiza la generación de pruebas sólidas.
- Selección independiente de comparadores y fuentes de datos externas, realizada sin referencia a los resultados del ensayo no controlado. Estos deben reflejar el estándar de atención y alinearse estrechamente con las características del ensayo no controlado para mitigar los sesgos, incluidos los sesgos de selección, deserción y medición.
- Preferencia por métodos que utilizan datos individuales de pacientes, como puntuaciones de propensión, cómputo g o estimaciones doblemente robustas, para mejorar la fiabilidad del análisis.
- Exploración exhaustiva de los supuestos subyacentes, incluidos la positividad, la superposición y el equilibrio, con factores de confusión residuales abordados a través de análisis de sensibilidad, como el uso de controles negativos y positivos, controles externos alternativos o análisis de sesgo cuantitativo. Esto garantiza que cualquier posible sesgo no socave la validez de las conclusiones con respecto a los efectos del tratamiento.
- Documentación de seguridad exhaustiva, que garantiza que los resultados de seguridad estén bien definidos y sean comparables entre los grupos de tratamiento y control.
Escrutinio de los puntos de conexión sustitutos
HAS está imponiendo requisitos más estrictos a los criterios de valoración indirectos, especialmente en entornos no oncológicos, donde el uso de medidas no validadas ha aumentado. Solo los criterios de valoración con una correlación comprobada con los resultados a largo plazo podrían ser aceptables. Los datos de seguridad y calidad de vida, alineados con los objetivos centrados en el paciente, también podrían ganar protagonismo.
Evolución del proceso de recogida de datos durante el EAP
Un área en la que se anticipa una evolución significativa es el proceso de recopilación de datos durante el EAP, que ha sido un punto de controversia de larga data dentro de la industria. Los representantes de la industria, incluido el LEEM, han expresado su preocupación por los altos costos y la utilidad limitada del marco actual de recopilación de datos, en gran parte debido a los datos incompletos. La finalización de los datos es actualmente de alrededor del 65%, mientras que HAS espera que más del 90% considere que los datos son sólidos. El LEEM ha pedido específicamente una reforma del PUT-RD, un protocolo para el uso temporal y la recopilación de datos; Este es un tema que se explorará con mayor detalle en la tercera parte de esta serie.
En respuesta, HAS ha estado trabajando para agilizar y simplificar la recopilación de datos, explorando el uso de registros existentes, como BaMaRa para enfermedades raras, y aprovechando la Base de Datos Nacional de Reclamaciones de Seguros de Salud. El Haut Conseil pour l'Avenir de l'Assurance Maladie ha reforzado la importancia de la recopilación sistemática de RWE para equilibrar el acceso temprano al mercado de terapias innovadoras. Dichos datos validarían los resultados de los ensayos clínicos durante períodos más largos y en poblaciones de pacientes más amplias, lo que podría descubrir efectos a largo plazo o proporcionar información comparativa entre tratamientos. El Haut Conseil también ha destacado la necesidad de un registro nacional para monitorear los resultados en el mundo real de las innovaciones terapéuticas, particularmente en áreas críticas como la oncología.
Al abordar estos desafíos, HAS tiene como objetivo mejorar el valor de los datos recopilados durante el EAP, garantizando una toma de decisiones mejor respaldada y reduciendo al mismo tiempo las cargas financieras y administrativas de las partes interesadas.
En respuesta, HAS ha estado trabajando para agilizar y simplificar la recopilación de datos, explorando el uso de registros existentes, como BaMaRa para enfermedades raras, y aprovechando la Base de Datos Nacional de Reclamaciones de Seguros de Salud. El Haut Conseil pour l'Avenir de l'Assurance Maladie ha reforzado la importancia de la recopilación sistemática de RWE para equilibrar el acceso temprano al mercado de terapias innovadoras. Dichos datos validarían los resultados de los ensayos clínicos durante períodos más largos y en poblaciones de pacientes más amplias, lo que podría descubrir efectos a largo plazo o proporcionar información comparativa entre tratamientos. El Haut Conseil también ha destacado la necesidad de un registro nacional para monitorear los resultados en el mundo real de las innovaciones terapéuticas, particularmente en áreas críticas como la oncología.
Al abordar estos desafíos, HAS tiene como objetivo mejorar el valor de los datos recopilados durante el EAP, garantizando una toma de decisiones mejor respaldada y reduciendo al mismo tiempo las cargas financieras y administrativas de las partes interesadas.
Oportunidades y desafíos de la nueva doctrina
La doctrina revisada presenta tanto desafíos como oportunidades para las partes interesadas. Los requisitos de evidencia más estrictos y las presiones financieras pueden hacer que el acceso anticipado sea más difícil de asegurar. La mitad de las solicitudes de EAP ya están siendo rechazadas debido a la insuficiente presunción de innovación, que incluye criterios de planificación de pruebas. Esto subraya la necesidad de una planificación estratégica temprana durante el desarrollo clínico, incluida la validación de los criterios de valoración indirectos y la anticipación de comparaciones indirectas con el acceso a los datos del registro.
Por otro lado, una doctrina más clara traerá una mayor previsibilidad para la industria, alineando el EAP con las mejores prácticas internacionales. Al ampliar el uso de datos del mundo real y las comparaciones indirectas, HAS puede crear nuevas vías para la evaluación en contextos complejos, mientras que la racionalización de los procesos de recopilación de datos podría reducir los costos y las cargas administrativas.
El EAP de Francia se encuentra en una encrucijada, equilibrando su compromiso con la innovación con la responsabilidad financiera y el imperativo de tratar a los pacientes de hoy y al mismo tiempo demostrar los resultados del mañana. Al refinar su marco de evidencia, HAS tiene como objetivo garantizar que el EAP continúe cumpliendo su promesa.
Estén atentos a la parte final de esta serie, donde discutiremos la evolución del proceso de recopilación de datos, incluido el uso potencial de registros y bases de datos de seguros de salud para fortalecer la recopilación de RWE.
Por otro lado, una doctrina más clara traerá una mayor previsibilidad para la industria, alineando el EAP con las mejores prácticas internacionales. Al ampliar el uso de datos del mundo real y las comparaciones indirectas, HAS puede crear nuevas vías para la evaluación en contextos complejos, mientras que la racionalización de los procesos de recopilación de datos podría reducir los costos y las cargas administrativas.
El EAP de Francia se encuentra en una encrucijada, equilibrando su compromiso con la innovación con la responsabilidad financiera y el imperativo de tratar a los pacientes de hoy y al mismo tiempo demostrar los resultados del mañana. Al refinar su marco de evidencia, HAS tiene como objetivo garantizar que el EAP continúe cumpliendo su promesa.
Estén atentos a la parte final de esta serie, donde discutiremos la evolución del proceso de recopilación de datos, incluido el uso potencial de registros y bases de datos de seguros de salud para fortalecer la recopilación de RWE.
Este artículo resume la comprensión de Cencora sobre el tema basándose en la información disponible públicamente en el momento de escribir este artículo (véanse las fuentes enumeradas) y la experiencia de los autores en esta área. Es posible que las recomendaciones proporcionadas en el artículo no sean aplicables a todas las situaciones y no constituyan asesoramiento legal; Los lectores no deben confiar en el artículo para tomar decisiones relacionadas con los temas tratados.
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Fuentes
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- Gyawali B, Roma BN, Kesselheim AS. Consecuencias regulatorias y clínicas de los ensayos confirmatorios negativos de medicamentos contra el cáncer de aprobación acelerada: estudio observacional retrospectivo. BMJ. 2021; 374:N1959. doi:10.1136/bmj.n1959
- TIENE. Bilan accès précoce 2021 à 2024. Octubre de 2024. Disponible en: https://www.has-sante.fr/jcms/p_3555537/fr/bilan-des-acces-precoces-aux-medicaments-288-decisions-en-trois-ans-infographie
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- Haut Conseil pour l'Avenir de l'Assurance Maladie, Haut Conseil de la Famille, de l'Enfance et de l'âge, Haut Conseil du Financement de la protection Sociale. Pour un redressement durable de la sécurité sociale. Junio de 2025. Disponible en: https://www.strategie-plan.gouv.fr/files/2025-07/Rapport%20Hauts%20Conseils%20-%20Redressement%20durable%20s%C3%A9cu%2020250701ter.pdf
- JORF. LOI n° 2023-1250 du 26 Décembre 2023 de financement de la sécurité sociale pour 2024. Artículo 76. 2023. Disponible en: https://www.legifrance.gouv.fr/jorf/article_jo/JORFARTI000048668773
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