Artikel
Wijziging van de bewijsvereisten voor het Franse Early Access Program (EAP): Wat kunnen we het komende jaar zien?
-
Henri Leleu, MD, PhD
-
Martin Blachier, MD, MPH
Het Franse Early Access Program is een reddingslijn geweest voor patiënten met ernstige of zeldzame aandoeningen, maar toenemende financiële druk en vragen over het kunnen bevestigen van voorlopige klinische gegevens in het echte leven zorgen voor veranderingen. Hoe zullen deze hervormingen de toegang tot innovatieve therapieën veranderen en wat betekent dit voor de toekomst van farmaceutische innovatie?
Het Franse Early Access-programma: Uitdagingen aangaan om innovatie en toegang tot
In het eerste deel van deze serie hebben we onderzocht hoe het Franse Early Access Program (EAP) een belangrijke rol heeft gespeeld om patiënten met ernstige of zeldzame aandoeningen sneller toegang te geven tot potentieel levensreddende behandelingen. Tussen 2021 en 2024 hebben 122 positieve uitspraken meer dan 120.000 patiënten vroegtijdige toegang gegeven tot innovatieve therapieën. Toch zijn er vragen gerezen over de financiële duurzaamheid van het programma op lange termijn en tekortkomingen bij het kunnen bevestigen van voorlopige klinische gegevens in een langere follow-up van klinische proeven of in het echte leven. Dit heeft bijgedragen aan een dalende kans op goedkeuring in het afgelopen jaar van 78% tussen 2021 en 2023 tot 50% in de eerste helft van 2024.
In dit tweede deel van onze driedelige serie onderzoeken we waarom de Haute Autorité de Santé (HAS) is begonnen met een herziening van de methodologische doctrine van EAP. We onderzoeken de drijfveren en implicaties van deze veranderingen, waaronder strengere bewijsvereisten, de integratie van real-world evidence (RWE) en het streven naar een meer verantwoordelijk kader om klinische en financiële onzekerheid te beheersen.
In dit tweede deel van onze driedelige serie onderzoeken we waarom de Haute Autorité de Santé (HAS) is begonnen met een herziening van de methodologische doctrine van EAP. We onderzoeken de drijfveren en implicaties van deze veranderingen, waaronder strengere bewijsvereisten, de integratie van real-world evidence (RWE) en het streven naar een meer verantwoordelijk kader om klinische en financiële onzekerheid te beheersen.
Waarom verscherpt HAS de bewijsvereisten?
1. Het niet bevestigen van de werkzaamheid na EAP
Van 2021 tot 2024, terwijl 85 van de 122 goedkeuringen voor vroege toegang gunstige adviezen kregen (70%), vertoonden slechts 47 (39%) van de geëvalueerde geneesmiddelen met vroege toegang voldoende werkzaamheid om een ASMR-score van II of III te behalen. Alarmerend genoeg ontvingen 24 (20%) een ASMR V, wat aangeeft dat er geen substantiële verbetering is ten opzichte van de zorgstandaard in de vergoede indicatie, ondanks de aanvankelijke goedkeuring van het EAP. Dit brengt hiaten aan het licht in het voorspellen van de langetermijnwaarde van innovaties. HAS heeft ook vergelijkingen getrokken met het versnelde goedkeuringstraject van de FDA met zorgen over vertragingen in bevestigende onderzoeken en behandelingsrichtlijnen:
- Nadat geneesmiddelen zijn goedgekeurd in het versnelde goedkeuringstraject van de FDA, nemen onderzoeken die de klinische voordelen van het medicijn bevestigen gemiddeld 3,5 jaar in beslag. Bovendien duurt 25% van deze onderzoeken meer dan 5,8 jaar, wat wijst op aanzienlijke vertragingen bij het verifiëren van de veiligheid en werkzaamheid van behandelingen.
- Geneesmiddelen die uiteindelijk negatieve resultaten opleveren in bevestigende onderzoeken na goedkeuring, worden nog steeds genoemd of aanbevolen in behandelingsrichtlijnen waarin ze na goedkeuring zijn opgenomen, wat aanleiding geeft tot bezorgdheid over de veiligheid van de patiënt en de klinische besluitvorming.
Geïnspireerd door zowel interne reflecties als internationale ervaringen, probeert HAS een duidelijker kader te creëren om ervoor te zorgen dat therapieën die vroege toegang krijgen, hun oorspronkelijke belofte waarmaken. Dit is van cruciaal belang om patiënten te beschermen en ervoor te zorgen dat publieke middelen niet voor onbepaalde tijd worden toegewezen aan behandelingen die uiteindelijk onvoldoende toegevoegde waarde bewijzen in klinische onderzoeken of in de praktijk, vooral in een tijdperk van toenemende financiële druk.
2. Financiële houdbaarheid onder druk
De hervorming van het MAP van 2021 was gericht op het waarborgen van financiële duurzaamheid, maar de stijgende kosten hebben dit doel op de proef gesteld. De uitgaven in verband met het MAP zijn gestegen van 472 miljoen euro in 2022 tot naar verwachting 700 miljoen euro in 2025, zelfs na aftrek van kortingen die tijdens het MAP zijn toegepast. De Direction de la Sécurité Sociale (DSS) heeft haar bezorgdheid geuit over gemiste kortingen en vertragingen bij prijsonderhandelingen, waardoor fiscale risico's ontstaan nu de regering plannen maakt voor het ziektekostenverzekeringsbudget (PLFSS) voor 2026.
Deze financiële druk wordt verder onderstreept door de versnelde groei van door ziekenhuizen gedistribueerde medicijnen, waaronder de meeste EAP-medicijnen. Tussen 2021 en 2023 stegen de uitgaven voor ziekenhuisgeneesmiddelen met gemiddeld 13,5% per jaar, vergeleken met 4,5% voor de bredere farmaceutische markt, waardoor de kosten van de openbare gezondheidszorg jaarlijks met bijna 800 miljoen euro werden verhoogd.
Deze financiële druk wordt verder onderstreept door de versnelde groei van door ziekenhuizen gedistribueerde medicijnen, waaronder de meeste EAP-medicijnen. Tussen 2021 en 2023 stegen de uitgaven voor ziekenhuisgeneesmiddelen met gemiddeld 13,5% per jaar, vergeleken met 4,5% voor de bredere farmaceutische markt, waardoor de kosten van de openbare gezondheidszorg jaarlijks met bijna 800 miljoen euro werden verhoogd.
Wat te verwachten van de nieuwe doctrine
Hoewel de bijgewerkte doctrine aanvankelijk begin 2025 werd verwacht, suggereren vertragingen dat deze nu later in het jaar zal worden afgerond. Het herziene raamwerk zal waarschijnlijk de focus van de HAS op het waarborgen van robuust, methodologisch verantwoord bewijs op het moment van beoordeling handhaven. Dit kan leiden tot verminderde toegang voor innovaties die afhankelijk zijn van klinische ontwikkelingsplannen met eenarmige onderzoeken, onjuiste vergelijkingsmiddelen of niet-gevalideerde surrogaateindpunten. Verwacht wordt echter dat HAS de rol van indirecte vergelijkingen en real-world gegevens zal uitbreiden om tegemoet te komen aan contexten waar gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken (RCT's) onhaalbaar zijn.
Gestructureerde ontwikkelingsplannen als hoeksteen
De HAS zal waarschijnlijk meer nadruk leggen op het klinische ontwikkelingsplan dat wordt ingediend tijdens verzoeken om vroege toegang. Dit plan moet een robuust pad schetsen voor het genereren van bevestigende gegevens, met goed gedefinieerde eindpunten, vergelijkingspunten en methodologieën. HAS beschouwt dit ontwikkelingsplan als een kernonderdeel van het 'innovatievermoeden', naast onvervulde behoeften en substantiële voordelen voor de patiënt.
Aanvaardbaar bewijs definiëren
De HAS erkent de beperkingen van RCT's in bepaalde contexten en onderzoekt alternatieve bewijsbronnen. Deze omvatten:
- Indirecte vergelijkingen, zoals netwerkmeta-analyses of gematchte aangepaste indirecte vergelijkingen
- RWE uit observationele studies, op voorwaarde dat ze voldoen aan strikte criteria voor robuustheid en klinische relevantie
Regels voor deze methodologieën zullen waarschijnlijk ook in 2025 worden gepubliceerd als onderdeel van de HAS-herziening. Verwacht wordt dat de belangrijkste principes voor externe vergelijkingsmethodologieën zullen aansluiten bij de huidige standaarden van HAS, waaronder de volgende. Deze principes zijn bedoeld om ervoor te zorgen dat externe vergelijkingen wetenschappelijk robuust zijn, onzekerheden minimaliseren en geloofwaardige conclusies over de voordelen en risico's van de behandeling ondersteunen.
- Rechtvaardiging voor de afwezigheid van randomisatie, met een duidelijke motivering ter ondersteuning van de gekozen methodologie.
- Proactieve planning van indirecte vergelijkingen tijdens klinische ontwikkeling, inclusief a priori definities van de klinische vraag, onderzoekspopulatie, interventie, comparator en uitkomsten, allemaal gedetailleerd in een uitgebreid protocol en statistisch analyseplan.
- Systematische reviews uitgevoerd om relevante prognostische variabelen, confounders, effectmodificatoren en geschikte externe gegevensbronnen te identificeren, waardoor robuust bewijs wordt gegenereerd.
- Onafhankelijke selectie van vergelijkingsmiddelen en externe gegevensbronnen, gemaakt zonder verwijzing naar de resultaten van de ongecontroleerde studie. Deze moeten de zorgstandaard weerspiegelen en nauw aansluiten bij de kenmerken van het ongecontroleerde onderzoek om vooroordelen, waaronder selectie, verloop en meetbias, te verminderen.
- Voorkeur voor methoden die gebruik maken van individuele patiëntgegevens, zoals propensity scores, g-computatie of dubbel robuuste schatting, om de betrouwbaarheid van de analyse te vergroten.
- Grondige verkenning van onderliggende aannames, waaronder positiviteit, overlap en balans, waarbij resterende verstorende factoren worden aangepakt door middel van gevoeligheidsanalyses, zoals het gebruik van negatieve en positieve controles, alternatieve externe controles of kwantitatieve biasanalyse. Dit zorgt ervoor dat mogelijke vooroordelen de validiteit van conclusies over behandelingseffecten niet ondermijnen.
- Uitgebreide veiligheidsdocumentatie, die ervoor zorgt dat de veiligheidsresultaten goed gedefinieerd en vergelijkbaar zijn tussen de behandelings- en controlegroepen.
Onderzoek van surrogaateindpunten
De HAS stelt strengere eisen aan surrogaateindpunten, met name in niet-oncologische settings, waar het gebruik van niet-gevalideerde maatregelen is toegenomen. Alleen eindpunten met een bewezen correlatie met langetermijnresultaten kunnen acceptabel zijn. Gegevens over veiligheid en kwaliteit van leven, afgestemd op patiëntgerichte doelen, kunnen ook aan belang winnen.
Evolutie van het gegevensverzamelingsproces tijdens EAP
Een gebied waar een aanzienlijke evolutie wordt verwacht, is het gegevensverzamelingsproces tijdens EAP, dat al lang een twistpunt is binnen de industrie. Vertegenwoordigers van de industrie, waaronder LEEM, hebben hun bezorgdheid geuit over de hoge kosten en het beperkte nut van het huidige raamwerk voor gegevensverzameling, grotendeels als gevolg van onvolledige gegevens. De voltooiing van de gegevens ligt momenteel rond de 65%, terwijl de HAS verwacht dat meer dan 90% de gegevens als robuust beschouwt. LEEM heeft specifiek opgeroepen tot een hervorming van de PUT-RD - een protocol voor tijdelijk gebruik en gegevensverzameling; Dit is een onderwerp dat in het derde deel van deze serie in meer detail zal worden uitgediept.
Als reactie hierop heeft HAS gewerkt aan het stroomlijnen en vereenvoudigen van gegevensverzameling, het onderzoeken van het gebruik van bestaande registers, zoals BaMaRa voor zeldzame ziekten, en het benutten van de National Health Insurance Claims Database. De Haut Conseil pour l'Avenir de l'Assurance Maladie heeft het belang van systematische RWE-inzameling benadrukt om een vroege markttoegang voor innovatieve therapieën in evenwicht te brengen. Dergelijke gegevens zouden de resultaten van klinische proeven over langere perioden en bij bredere patiëntenpopulaties valideren, waardoor mogelijk langetermijneffecten aan het licht komen of vergelijkende inzichten in behandelingen worden verkregen. De Haut Conseil heeft ook gewezen op de noodzaak van een nationaal register om de reële resultaten van therapeutische innovaties te monitoren, met name op kritieke gebieden zoals oncologie.
Door deze uitdagingen aan te pakken, wil de HAS de waarde van de gegevens die tijdens het EAP worden verzameld, vergroten, zorgen voor een beter ondersteunde besluitvorming en tegelijkertijd de financiële en administratieve lasten voor belanghebbenden verminderen.
Als reactie hierop heeft HAS gewerkt aan het stroomlijnen en vereenvoudigen van gegevensverzameling, het onderzoeken van het gebruik van bestaande registers, zoals BaMaRa voor zeldzame ziekten, en het benutten van de National Health Insurance Claims Database. De Haut Conseil pour l'Avenir de l'Assurance Maladie heeft het belang van systematische RWE-inzameling benadrukt om een vroege markttoegang voor innovatieve therapieën in evenwicht te brengen. Dergelijke gegevens zouden de resultaten van klinische proeven over langere perioden en bij bredere patiëntenpopulaties valideren, waardoor mogelijk langetermijneffecten aan het licht komen of vergelijkende inzichten in behandelingen worden verkregen. De Haut Conseil heeft ook gewezen op de noodzaak van een nationaal register om de reële resultaten van therapeutische innovaties te monitoren, met name op kritieke gebieden zoals oncologie.
Door deze uitdagingen aan te pakken, wil de HAS de waarde van de gegevens die tijdens het EAP worden verzameld, vergroten, zorgen voor een beter ondersteunde besluitvorming en tegelijkertijd de financiële en administratieve lasten voor belanghebbenden verminderen.
Kansen en uitdagingen van de nieuwe leer
De herziene doctrine biedt zowel uitdagingen als kansen voor belanghebbenden. Strengere bewijsvereisten en financiële druk kunnen het moeilijker maken om vroege toegang te verkrijgen. Nu al wordt de helft van de EAP-verzoeken afgewezen vanwege onvoldoende veronderstelde innovativiteit, waaronder criteria voor bewijsplanning. Dit onderstreept de noodzaak van vroege strategische planning tijdens de klinische ontwikkeling, inclusief het valideren van surrogaateindpunten en het anticiperen op indirecte vergelijkingen met toegang tot registergegevens.
Aan de andere kant zal een duidelijkere doctrine zorgen voor meer voorspelbaarheid voor de industrie, waarbij EAP wordt afgestemd op internationale best practices. Door het gebruik van real-world data en indirecte vergelijkingen uit te breiden, kan HAS nieuwe wegen voor evaluatie in complexe contexten creëren, terwijl gestroomlijnde gegevensverzamelingsprocessen de kosten en administratieve lasten kunnen verminderen.
Het Franse EAP bevindt zich op een kruispunt en balanceert zijn toewijding aan innovatie met financiële verantwoordelijkheid en de noodzaak om de patiënten van vandaag te behandelen en tegelijkertijd de resultaten van morgen te bewijzen. Door zijn evidence-framework te verfijnen, wil HAS ervoor zorgen dat EAP zijn belofte blijft waarmaken.
Houd ons in de gaten voor het laatste deel van deze serie, waarin we het evoluerende gegevensverzamelingsproces zullen bespreken, inclusief het mogelijke gebruik van registers en databases van zorgverzekeraars om de RWE-verzameling te versterken.
Aan de andere kant zal een duidelijkere doctrine zorgen voor meer voorspelbaarheid voor de industrie, waarbij EAP wordt afgestemd op internationale best practices. Door het gebruik van real-world data en indirecte vergelijkingen uit te breiden, kan HAS nieuwe wegen voor evaluatie in complexe contexten creëren, terwijl gestroomlijnde gegevensverzamelingsprocessen de kosten en administratieve lasten kunnen verminderen.
Het Franse EAP bevindt zich op een kruispunt en balanceert zijn toewijding aan innovatie met financiële verantwoordelijkheid en de noodzaak om de patiënten van vandaag te behandelen en tegelijkertijd de resultaten van morgen te bewijzen. Door zijn evidence-framework te verfijnen, wil HAS ervoor zorgen dat EAP zijn belofte blijft waarmaken.
Houd ons in de gaten voor het laatste deel van deze serie, waarin we het evoluerende gegevensverzamelingsproces zullen bespreken, inclusief het mogelijke gebruik van registers en databases van zorgverzekeraars om de RWE-verzameling te versterken.
Dit artikel geeft een overzicht van Cencora's begrip van het onderwerp op basis van algemeen beschikbare informatie op het moment van schrijven (zie vermelde bronnen) en de expertise van de auteurs op dit gebied. Aanbevelingen in het artikel zijn mogelijk niet op alle situaties van toepassing en vormen geen juridisch advies; Lezers mogen niet op het artikel vertrouwen bij het nemen van beslissingen met betrekking tot de besproken onderwerpen.
Neem contact op met ons team
Ons team van toonaangevende waarde-experts is toegewijd aan het omzetten van bewijsmateriaal, beleidsinzichten en marktinformatie in effectieve strategieën voor wereldwijde markttoegang. Laat ons u helpen om met vertrouwen door het complexe zorglandschap van vandaag te navigeren. Neem contact op om te ontdekken hoe we uw doelen kunnen ondersteunen.
Bronnen
- Charlotte Masia. Accés précoce. Conditions méthodologique requises pour la prise et levée d'un pari. Point d'étape du groupe de travail. Commission de la transparantie in 2025. APICCS. 2025. Geraadpleegd op 8 augustus 2025. Beschikbaar op: https://www.apiccs.com/wp-content/uploads/API-Bulletin-Transparence-2025.pdf
- Deshmukh AD, Kesselheim AS, Rome BN. Timing van bevestigende onderzoeken voor geneesmiddelen die versnelde goedkeuring hebben gekregen op basis van surrogaatmaatregelen van 2012 tot 2021. JAMA Gezondheidsforum. 2023; 4(3):e230217. doi:10.1001/jamahealthforum.2023.0217
- Gyawali B, Rome BN, Kesselheim AS. Regelgevende en klinische gevolgen van negatieve bevestigende onderzoeken naar geneesmiddelen tegen kanker met versnelde goedkeuring: retrospectieve observationele studie. BMJ. 2021; 374:N1959. doi:10.1136/bmj.n1959
- HEEFT. Bilan accès précoce 2021 à 2024. Oktober 2024. Beschikbaar op: https://www.has-sante.fr/jcms/p_3555537/fr/bilan-des-acces-precoces-aux-medicaments-288-decisions-en-trois-ans-infographie
- HEEFT. Définition des conditions méthodologiques requises pour la prise d'un pari lors d'une demande d'accès précoce pré-AMM ou post- AMM conditionnelle, et sa levée. 2024.
- HEEFT. Doctrine de la commission de la transparence (CT). Principes d'évaluation de la CT relatifs aux médicaments en vue de leur accès au remboursement. 2023. Beschikbaar op: https://www.has-sante.fr/upload/docs/application/pdf/2021-03/doctrine_ct.pdf
- Haut Conseil pour l'Avenir de l'Assurance Maladie, Haut Conseil de la Famille, de l'Enfance et de l'âge, Haut Conseil du Financement de la protection Sociale. Pour un redressement durable de la sécurité sociale. Juni 2025. Beschikbaar op: https://www.strategie-plan.gouv.fr/files/2025-07/Rapport%20Hauts%20Conseils%20-%20Redressement%20durable%20s%C3%A9cu%2020250701ter.pdf
- JORF. LOI n° 2023-1250 du 26 Décembre 2023 de financement de la sécurité sociale pour 2024. Artikel 76. 2023. Beschikbaar op: https://www.legifrance.gouv.fr/jorf/article_jo/JORFARTI000048668773
- Sénat. Comptes rendus de la mission d'évaluation et de contrôle de la sécurité sociale. 20 mei 2025. Beschikbaar op: https://www.senat.fr/compte-rendu-commissions/20250519/mecss.html#toc3
- Vanier A, Fernandez J, Kelley S, et al. Snelle toegang tot innovatieve geneesmiddelen met waarborging van een relevante evaluatie van gezondheidstechnologie. Standpunt van de Franse nationale gezondheidsautoriteit. BMJ Evidence-Based Medicine. 2024;29:1-5.
Cencora.com biedt geautomatiseerde vertalingen om te helpen bij het lezen van de website in andere talen dan het Engels. Voor deze vertalingen zijn redelijke inspanningen geleverd om een nauwkeurige vertaling te leveren, maar geen enkele geautomatiseerde vertaling is perfect en is ook niet bedoeld om menselijke vertalers te vervangen. Deze vertalingen worden aangeboden als een service aan gebruikers van Cencora.com en worden geleverd 'in de huidige staat'. Er wordt geen enkele garantie gegeven, expliciet of impliciet, met betrekking tot de nauwkeurigheid, betrouwbaarheid of juistheid van deze vertalingen die vanuit het Engels in een andere taal zijn gemaakt. Sommige inhoud (zoals afbeeldingen, video's, Flash, enz.) wordt mogelijk niet nauwkeurig vertaald vanwege de beperkingen van de vertaalsoftware.
Eventuele discrepanties of verschillen die ontstaan bij het vertalen van deze inhoud van het Engels naar een andere taal zijn niet bindend en hebben geen rechtsgevolgen voor naleving, handhaving of enig ander doel. Als er fouten worden vastgesteld, neem dan contact met ons op . Als er vragen rijzen met betrekking tot de juistheid van de informatie in deze vertalingen, raadpleeg dan de Engelse versie van de pagina.