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Metarregresión de red multinivel: ¿Un paso adelante en la síntesis de la evidencia de la ETS?
La metarregresión de red multinivel es cada vez más reconocida por las agencias de ETS como un método para superar las preocupaciones que surgen al comparar ensayos con diferentes diseños de estudios para la misma intervención e indicación. El método es particularmente atractivo cuando los datos de los ensayos son limitados, como en el caso de los tratamientos para enfermedades raras
Figura 1. Red de tratamiento
Problema
Figura 1. Red de tratamiento
Muchos tratamientos se prueban solo contra un placebo o un estándar de atención en sus ensayos de registro y, por lo tanto, carecen de comparaciones directas de eficacia con los competidores. Las comparaciones indirectas de tratamientos (ITC, por sus siglas en inglés) son comunes en las evaluaciones de tecnologías sanitarias (HTA, por sus siglas en inglés) en las que no se dispone de ensayos directos (en particular en toda la gama, o red, de tratamientos aprobados para una afección determinada).
Los datos de los ensayos disponibles para las ITC pueden ser a nivel de paciente individual (IPD) o como datos agregados (AD), que suelen estar a nivel del grupo de tratamiento. El metanálisis de redes (NMA) se usa comúnmente como una técnica de ITC para comparar simultáneamente múltiples ensayos que comparten un comparador común, lo que produce efectos relativos del tratamiento, clasificaciones del tratamiento y estimaciones de incertidumbre. La Figura 1 muestra cómo la evidencia directa e indirecta se puede agrupar en una red para una intervención (donde el ensayo para el tratamiento A fue directamente contra el tratamiento B, pero los ensayos para B y C están indirectamente relacionados, ya que ambos fueron contra un placebo).
Los datos de los ensayos disponibles para las ITC pueden ser a nivel de paciente individual (IPD) o como datos agregados (AD), que suelen estar a nivel del grupo de tratamiento. El metanálisis de redes (NMA) se usa comúnmente como una técnica de ITC para comparar simultáneamente múltiples ensayos que comparten un comparador común, lo que produce efectos relativos del tratamiento, clasificaciones del tratamiento y estimaciones de incertidumbre. La Figura 1 muestra cómo la evidencia directa e indirecta se puede agrupar en una red para una intervención (donde el ensayo para el tratamiento A fue directamente contra el tratamiento B, pero los ensayos para B y C están indirectamente relacionados, ya que ambos fueron contra un placebo).
Figura 1. Red de tratamiento
Sin embargo, la NMA utiliza solo la EA y requiere la suposición de que la distribución de las covariables de todas las poblaciones de ensayos individuales de la red es homogénea (es decir, similitudes que permitan una comparación justa y no conduzcan a conclusiones muy inciertas o sesgadas); El sesgo surgirá si hay heterogeneidad entre las poblaciones de pacientes de los ensayos, los diseños de los estudios, las vías de tratamiento y la distribución de los modificadores del efecto del tratamiento, como la edad, los tratamientos previos o la gravedad de la enfermedad. La metarregresión en red (RMN) se basa en la NMA y permite ajustar las diferencias entre los estudios en los modificadores del efecto del tratamiento (variables que cambian la fuerza o la dirección de la relación entre el tratamiento y el resultado) para un marco de modelado de regresión.
Mediante el uso de la RMN, los analistas pueden explorar si los efectos del tratamiento varían en toda la red. Sin embargo, la RMN todavía requiere DA, y tales métodos de agregación han sido criticados por ser propensos a tergiversaciones cuando las relaciones observadas en el estudio agregado no reflejan las de nivel individual (agregación/sesgo ecológico). El aumento de la NMA con técnicas de ajuste de la población, por ejemplo, la comparación indirecta ajustada por emparejamiento (MAIC) y la comparación de tratamiento simulado (STC), puede ayudar a superar el sesgo de agregación y los desequilibrios de covariables. MAIC vuelve a ponderar la DPI para que coincida con la distribución de la DA para las covariables modificadoras del efecto del tratamiento conocidas, mientras que la STC ajusta un modelo de regresión a la DPI para estimar el resultado en el ensayo de EA. Ambos métodos se limitan a comparaciones por pares que no pueden realizar evaluaciones relativas a través de una red de intervenciones y tienen limitaciones para inferir a las poblaciones objetivo cuando estas difieren significativamente de las del ensayo índice (NICE TSD 18). La metarregresión de red multinivel (ML-NMR) es un enfoque emergente de ITC que amplía el marco de NMA al tiempo que mantiene los beneficios del ajuste de la población al permitir que los niveles de datos de IPD (cuando estén disponibles) y AD se utilicen simultáneamente. Este artículo examina los méritos de la RMN-ML y las situaciones en las que la técnica podría recomendarse para las ITC utilizadas en las evaluaciones de ETS.
Prestaciones
La RMN-ML admite el ajuste de los modificadores del efecto en todos los estudios, incluso en aquellos en los que la DPI no está disponible, mediante el modelado de los efectos del tratamiento con la DPI y la integración sobre la distribución de covariables para crear un modelo de red probabilístico. Al incorporar todos los datos disponibles en toda la red y aprovechar la DPI, la RML-ML tiene el potencial de generar una mayor confianza en la toma de decisiones al reducir el sesgo de los modificadores del efecto del tratamiento y permitir una visión amplia de múltiples tratamientos indicados simultáneamente. La RMN-ML permite a los analistas generar estimaciones del efecto del tratamiento que son aplicables a una población objetivo claramente definida, como los pacientes del Servicio Nacional de Salud (NHS), en lugar de limitarse a una población definida por un único ensayo de comparación. Como resultado, la RMN-ML es reconocida por las agencias en los procesos de ETS y cuenta cada vez más con el apoyo del Instituto Nacional para la Excelencia en la Salud y la Atención (NICE) del Reino Unido y el Grupo de Coordinación de la ETS de la UE, particularmente como un medio para reducir la variación entre ensayos, mejorar la transparencia de la evidencia en los parámetros de los modelos económicos y la alineación con los PICO con alcance.
En el caso de las enfermedades en las que los datos de los ensayos son limitados (p. ej., cánceres raros o afecciones pediátricas), la RMN-ML permite un uso más flexible e inclusivo de todos los datos disponibles, lo que respalda decisiones de acceso más justas y fortalece la evidencia.
Desafíos
A pesar de las ventajas de la RMN-ML, el método no está exento de limitaciones. La realización de la RMN-ML requiere información detallada de las covariables de todos los estudios de la red en forma de DPI o estadísticas resumidas publicadas de los ensayos de EA. La recopilación y estandarización de estos datos puede llevar mucho tiempo y recursos, ya que lo ideal sería que se originaran en una revisión sistemática de la literatura; además, la producción de modelos de RMN-ML con grandes cantidades de DPI puede ser computacionalmente exigente. Se requieren conocimientos estadísticos avanzados (por ejemplo, marcos bayesianos y simulación Monte Carlo [MCMC] de la cadena de Markov) y software para realizar este análisis. Además, la RMN-ML asume que el efecto de una covariable en la respuesta al tratamiento es consistente en todos los estudios, y los resultados pueden estar sesgados cuando esta suposición no se sostiene.
Aunque ML-NMR se encuentra en las primeras etapas de desarrollo, el código subyacente está disponible de forma gratuita y se ha creado teniendo en cuenta la extensibilidad. La Unidad de Apoyo a la Toma de Decisiones (DSU, por sus siglas en inglés) del NICE está dispuesta a adaptarse a los nuevos desafíos, como la revisión informal de los cambios en el marco del código para gestionar las funciones binomiales negativas necesarias para modelar la sobredispersión en un criterio de valoración de la tasa de ataque de hemofilia, como se discute en los documentos del comité para el NICE HTA ID6394 en curso. Las directrices estandarizadas para la presentación de informes también carecen de consenso y, a diferencia de MAIC y STC, que están respaldadas por una creciente bibliografía y documentos de apoyo técnico (TSD), la RMN-ML carece actualmente de orientación de mejores prácticas y apoyo para la presentación de informes. La novedad de la RMN-ML también es un reto, ya que las partes interesadas, en particular las que no están familiarizadas con los métodos bayesianos o el modelado avanzado, pueden requerir un apoyo significativo para interpretar correctamente los resultados de la RMN-ML o incluso estar abiertos a comprometer recursos para investigar utilizando la técnica.
Aunque ML-NMR se encuentra en las primeras etapas de desarrollo, el código subyacente está disponible de forma gratuita y se ha creado teniendo en cuenta la extensibilidad. La Unidad de Apoyo a la Toma de Decisiones (DSU, por sus siglas en inglés) del NICE está dispuesta a adaptarse a los nuevos desafíos, como la revisión informal de los cambios en el marco del código para gestionar las funciones binomiales negativas necesarias para modelar la sobredispersión en un criterio de valoración de la tasa de ataque de hemofilia, como se discute en los documentos del comité para el NICE HTA ID6394 en curso. Las directrices estandarizadas para la presentación de informes también carecen de consenso y, a diferencia de MAIC y STC, que están respaldadas por una creciente bibliografía y documentos de apoyo técnico (TSD), la RMN-ML carece actualmente de orientación de mejores prácticas y apoyo para la presentación de informes. La novedad de la RMN-ML también es un reto, ya que las partes interesadas, en particular las que no están familiarizadas con los métodos bayesianos o el modelado avanzado, pueden requerir un apoyo significativo para interpretar correctamente los resultados de la RMN-ML o incluso estar abiertos a comprometer recursos para investigar utilizando la técnica.
Implementación
Como se ha señalado, la RMN-ML sigue siendo una técnica emergente: el artículo seminal se publicó en 2020, y hasta la fecha sólo se han presentado tres HTA que utilizan la RMN-ML, la primera de las cuales condujo a la publicación de un modelo validado en 2023 por parte de los académicos de la DSU de NICE que desarrollaron la técnica. En los casos en que se ha utilizado la RMN-ML, los estadísticos han tratado de estimar los efectos del tratamiento que sean aplicables a una población diana específica, en lugar de limitarse a las características poblacionales de un único ensayo de comparación. En una evaluación del tratamiento de la leucemia mieloide aguda (TA1013), el grupo asesor externo (EAG, por sus siglas en inglés) contratado por el comité NICE recomendó que la empresa produjera una RMN-ML en lugar de la ITC original de la empresa basada en MAIC. El razonamiento del EAG fue que la RMN-ML proporcionó estimaciones más relevantes para el objetivo del NHS, ya que ajustó las estimaciones del efecto del tratamiento a una población predefinida, no solo a la población de un ensayo de comparación.
La RMN-ML producida por la empresa en respuesta generó estimaciones del efecto del tratamiento en la población objetivo, que el comité aceptó para la toma de decisiones. Además, en la publicación de validación basada en TA1013, el EAG proporcionó comentarios detallados sobre la metodología, los supuestos (por ejemplo, el supuesto de modificación del efecto compartido) y la integración correcta de los resultados de la RMN-ML en los modelos de coste-efectividad basados en la supervivencia; esta validación detallada actúa como un estándar inicial para el uso de RMN-ML en ausencia de una guía publicada.
Los requisitos de datos y la complejidad analítica son un desafío en el uso de ML-NMR. Incluso cuando se pueden recopilar datos, los estudios de viabilidad pueden mostrar que la técnica es incapaz de superar las limitaciones de la base de pruebas. En una segunda HTA de NICE, en la que se evaluaba el tratamiento de quimioterapia para el cáncer de pulmón de células no pequeñas, también se aconsejó al fabricante que realizara una RMN-ML para la alineación de la población relevante. Después de realizar un estudio de viabilidad, el fabricante llegó a la conclusión de que, debido a la naturaleza de la red de ensayos, el modelo tendría que basarse en la hipótesis del modificador del efecto compartido, que no estaba respaldada por la red (TA1030). Estas conclusiones fueron acordadas por el EAG y aceptadas por el comité; en este caso, se evitó la necesidad de una RMN-ML completa.
En la tercera HTA (referencia NICE ID6394, aún en evaluación), la RMN-ML se consideró el enfoque más completo y menos sesgado. Con demasiados comparadores para realizar y sintetizar de manera sensata los MAIC por pares, y dificultades de interpretación debido a las múltiples poblaciones objetivo, se eligió la RMN-ML para reducir el sesgo de la heterogeneidad entre los estudios en el NMA y proporcionó un análisis de sensibilidad al análisis de red.
Conclusión
El caso TA1013 sienta un precedente de la voluntad del NICE de aceptar la RMN-ML y sugiere que el método puede aparecer con más regularidad en futuras presentaciones, especialmente en oncología, enfermedades raras y evaluaciones de alta incertidumbre.
Sin embargo, una mayor aceptación dependerá de la inclusión formal de la RMN-ML en la orientación metodológica en evolución del NICE, como la especificación en las DST, y de una articulación más clara de los estándares probatorios que se esperan cuando se utilizan dichos métodos. La RMN-ML es particularmente valiosa en comparaciones donde:
- La población objetivo del reembolso difiere sustancialmente de la población del ensayo.
- La DPI está disponible para uno o más ensayos, pero no para todos los ensayos que contienen intervenciones o comparadores de interés. Los ensayos informan características basales heterogéneas y covariables que se sabe que modifican los efectos del tratamiento.
- Los métodos de emparejamiento convencionales como MAIC introducen inestabilidad debido al sobreajuste o la falta de superposición, o requerirían demasiadas comparaciones por pares.
Las empresas manufactureras que se preparan para la presentación de ETS deben considerar si la RMN-ML puede fortalecer su propuesta de valor, especialmente cuando las ITC son inevitables.
Este artículo resume la comprensión de Cencora sobre el tema basándose en la información disponible públicamente en el momento de escribir este artículo (véanse las fuentes enumeradas) y la experiencia de los autores en esta área. Es posible que las recomendaciones proporcionadas en el artículo no sean aplicables a todas las situaciones y no constituyan asesoramiento legal; Los lectores no deben confiar en el artículo para tomar decisiones relacionadas con los temas tratados.
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Fuentes
- Grupo de Coordinación de la Evaluación de Tecnologías Sanitarias de la Unión Europea. Guía metodológica para la síntesis de evidencia cuantitativa. https://health.ec.europa.eu/document/download/4ec8288e-6d15-49c5-a490-d8ad7748578f_en?filename=hta_methodological-guideline_direct-indirect-comparisons_en.pdf
- Nevitt SJ, Phillippo DM, Hodgson R, et al. Aplicación de la metarregresión de red multinivel en la evaluación de la tecnología NICE de quizartinib para el tratamiento de inducción, consolidación y mantenimiento de la leucemia mieloide aguda positiva para FLT3-ITD recién diagnosticada: una perspectiva de grupo de evaluación externa. FarmacoEconomía. 2025;43:243-247. https://doi.org/10.1007/s40273-024-01460-1
- Unidad de Apoyo a la Toma de Decisiones de NICE. Síntesis de evidencias, documentos de soporte técnico. https://sheffield.ac.uk/nice-dsu/tsds/evidence-synthesis
- Phillippo DM, Dias S, Ades AE, et al. Metarregresión de red multinivel para comparaciones de tratamientos ajustados poblacionalmente. J R Stat Soc Ser A Stat Soc. 2020; 183(3):1189-1210. doi:10.1111/rssa.12579
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