Más allá de las definiciones: Las complejidades de la categorización de la terapia celular
Desde sus inicios en el siglo XIX,1 la terapia celular ha experimentado una notable evolución, haciéndose cada vez más compleja y difuminando los límites entre las modalidades terapéuticas. Las terapias avanzadas, como las inmunoterapias basadas en células CAR-T, se están mostrando muy prometedoras en oncología y enfermedades autoinmunes, mientras que las terapias basadas en células madre modificadas genéticamente se pueden usar de manera efectiva para abordar la causa subyacente de las enfermedades genéticas raras. Comprender las complejidades de las convenciones de nomenclatura puede ser confuso, pero es necesario para navegar de manera efectiva por el camino de desarrollo para llevar estas terapias avanzadas al mercado.
Luis Cicchini
Director de Asuntos Científicos, Terapia Celular y Génica en Cencora
Distinciones regulatorias
A pesar de los esfuerzos de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA, por sus siglas en inglés) y la Agencia Europea de Medicamentos (EMA, por sus siglas en inglés) para armonizar la política regulatoria, siguen existiendo desafíos. Las terapias celulares han sido ampliamente categorizadas por la FDA como productos que "incluyen inmunoterapias celulares, vacunas contra el cáncer y otros tipos de células autólogas y alogénicas". 2 La EMA clasifica los medicamentos de terapia celular somática como aquellos que contienen células vivas "utilizadas para curar, diagnosticar o prevenir enfermedades". 3 De manera similar, la Sociedad Americana de Terapia Génica y Celular (ASGCT, por sus siglas en inglés) agrega que implica la "transferencia de un tipo específico de célula a una persona para tratar o prevenir una enfermedad".4
Juntas, estas definiciones implican que existe una distinción entre un producto de terapia celular bien definido y una terapia compleja y variable basada en tejidos o trasplante de órganos que consiste en muchos tipos de células y elementos de tejido estructural no definidos. Los reguladores han ampliado esta distinción: la guía de la FDA enfatiza la necesidad de una composición definida, incluida la identificación y caracterización de la población celular, la pureza, la potencia y la viabilidad,5 [5] y la EMA especifica que "la mezcla celular debe caracterizarse y su composición debe controlarse".6
A pesar de los matices en el lenguaje de la guía, los reguladores acuerdan una distinción entre los productos farmacológicos de terapia celular avanzada y otras terapias basadas en trasplantes debido a las diferencias en su naturaleza biológica y mecanismo terapéutico.
Fabricación y uso previsto
Del mismo modo, un diferenciador clave entre las terapias celulares y los productos similares basados en tejidos, como el trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (TCMH), radica en los matices del proceso de fabricación, así como en el uso previsto. Por ejemplo, la EMA indica que las células "no [be] deben estar destinadas a ser utilizadas para las mismas funciones esenciales en el receptor y en el donante"3 y deben "contener o consistir en células o tejidos modificados", 7 y deben someterse a una manipulación sustancial y/o tener una función esencial diferente como material de partida.
La perspectiva de la FDA está en gran medida de acuerdo, en que los medicamentos biológicos basados en células deben manipularse más que mínimamente y estar destinados a aplicaciones no homólogas. 8 En este caso, el enfoque tanto en el uso previsto como en la fabricación (manipulación) elimina los trasplantes de órganos y los productos de TCMH destinados a la reconstitución de la médula ósea de la elegibilidad para la clasificación.
Innovación interdisciplinaria
Otro matiz con respecto a la composición del producto farmacéutico se observa cuando se necesitan andamios o matrices para desarrollar un producto farmacéutico funcional basado en células o tejido diseñado. La Alliance for Regenerative Medicine (ARM) enfatiza la importancia de los andamios y matrices para mejorar el potencial terapéutico de las terapias basadas en células, ya que estos componentes pueden proporcionar soporte estructural, promover la adhesión celular y facilitar la regeneración de tejidos. 9 Desde el punto de vista de la clasificación, la FDA especifica que los productos que combinan células con andamios o matrices son productos combinados, guiados por las directrices CBER y CDER, cuando proceda.10
Del mismo modo, la EMA puede clasificar estos productos como productos multidisciplinarios de ingeniería tisular en el marco de la ATMP.6
En ambos casos, es necesario contar con una caracterización detallada tanto del componente celular como del andamio/matriz, incluyendo la biocompatibilidad, las propiedades mecánicas y los perfiles de degradación.
Decodificación de las convenciones de nomenclatura en la terapia génica ex vivo
Por último, es interesante notar la diferencia en la convención de nomenclatura del campo para las terapias celulares modificadas genéticamente. Por ejemplo, las inmunoterapias basadas en células, como la terapia CAR-T, se conocen comúnmente simplemente como terapia celular,11 sin embargo, las terapias con células madre hematopoyéticas corregidas genéticamente a menudo se denominan terapia génica.12 Esto puede causar confusión, ya que ambas son terapias celulares modificadas genéticamente, también conocidas como terapias génicas ex vivo. La razón de la discrepancia en la convención de nomenclatura radica en el enfoque de la intervención terapéutica: la modificación genética de las inmunoterapias basadas en células está destinada a mejorar la funcionalidad de las células, mientras que el enfoque principal de la modificación genética en las terapias basadas en células madre es servir como vehículo para administrar un gen terapéutico o correctivo.
Si bien ambos enfoques son, de hecho, terapias celulares modificadas genéticamente, las inmunoterapias basadas en células pueden denominarse simplemente "terapia celular" debido al enfoque en la función inmunitaria del componente celular, mientras que las terapias celulares modificadas genéticamente basadas en células madre se denominan "terapia génica" debido al énfasis en la corrección genética.
Cambio de paradigmas
La evolución del panorama de la terapia celular significa un cambio en los enfoques de tratamiento, lo que demuestra la versatilidad y el potencial de las intervenciones basadas en células. Cada producto farmacéutico o candidato es realmente único y, a medida que la terapia celular se vuelve más interdisciplinaria, la comprensión de las distinciones claras garantiza un camino estructurado para el desarrollo, la evaluación y la comercialización. La aplicación cuidadosa de una convención de nomenclatura estándar promoverá la claridad y la coherencia en este campo complejo e innovador.
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Citas
1. J.-J. Lefrère y P. Berche, "La thérapeutique du docteur Brown-Séquard", Histoire de la médecine, vol. 71, no. 2, pp. 69-75, 2010.
2. Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU., "Productos de terapia celular y génica", 20 3 2023. Consultado el 7 de noviembre de 2024. Disponible en línea en: https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/cellular-gene-therapy-products
3. Agencia Europea de Medicamentos, "Medicamentos de terapia avanzada: Visión general", Agencia Europea de Medicamentos. Consultado el 7 de noviembre de 2024. Disponible en línea en: https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory-overview/advanced-therapy-medicinal-products-overview
4. Sociedad Estadounidense de Terapia Génica y Celular, "Conceptos básicos de la terapia celular", 18 12 2023. Consultado el 7 de noviembre de 2024. Disponible en línea en: https://patienteducation.asgct.org/gene-therapy-101/cell-therapy-basics
5. Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos, "Guía para la industria: Pruebas de potencia para productos de terapia celular y génica", 01 2011. Consultado el 7 de noviembre de 2024. Disponible en línea en: https://www.fda.gov/files/vaccines,%20blood%20%26%20biologics/published/Final-Guidance-for-Industry--Potency-Tests-for-Cellular-and-Gene-Therapy-Products.pdf
6. Agencia Europea de Medicamentos, «Directriz sobre medicamentos basados en células humanas», Agencia Europea de Medicamentos, 09 01 2008. [Online]. Consultado el 7 de noviembre de 2024. Disponible en línea en: https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/guideline-human-cell-based-medicinal-products_en.pdf
7. Agencia Europea de Medicamentos, «Documento de reflexión sobre la clasificación de medicamentos de terapia avanzada», 21 05 2015. Consultado el 7 de noviembre de 2024. Disponible en línea en: https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/reflection-paper-classification-advanced-therapy-medicinal-products_en.pdf-0
8. C. Iglesias-López, A. Agusti, M. Obach y A. Vallano, "Marco regulatorio para medicamentos de terapia avanzada en Europa y Estados Unidos", Frontiers in Pharmacology, vol. 10, no. 2019, 2019.
9. Alliance for Regenerative Medicine, "Ingeniería de tejidos y terapéutica: Conclusiones de un taller científico", 06 09 2023. Consultado el 7 de noviembre de 2024. Disponible en línea en: http://alliancerm.org/wp-content/uploads/2024/02/20240215-ARM-Tissue-Engineering-White-Paper.pdf
10. Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos, "Guía para la industria: Buenas Prácticas Tisulares Actuales (CGTP) y Requisitos Adicionales para los Fabricantes de Células Humanas, Tejidos y Productos Celulares y Basados en Tejidos (HCT/P)", 12 2011. Consultado el 7 de noviembre de 2024. Disponible en línea en: https://www.fda.gov/media/82724/download
11. C. June, R. O'Connor, O. Kawalekar, S. Ghassemi y M. Milone, "Inmunoterapia de células T con CAR para el cáncer humano", Science, vol. 359, n.º 6382, pp. 1361-1365, 2018.
12. K. High y M. Roncarolo, "Terapia génica", The New England Journal of Medicine, vol. 381, no. 5, pp. 455-464, 2019.
Recursos relacionados
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