Über Definitionen hinaus: Die Feinheiten der Kategorisierung von Zelltherapien
Seit ihren Anfängen im 19. Jahrhundert1 hat die Zelltherapie eine bemerkenswerte Entwicklung durchlaufen, die immer komplexer wird und die Grenzen zwischen den therapeutischen Modalitäten verwischt. Neuartige Therapien wie CAR-T-Zell-basierte Immuntherapien sind in der Onkologie und bei Autoimmunerkrankungen sehr vielversprechend, während genetisch veränderte stammzellbasierte Therapien wirksam eingesetzt werden können, um die zugrunde liegende Ursache seltener genetischer Erkrankungen zu bekämpfen. Das Verständnis der Feinheiten der Namenskonventionen kann verwirrend sein, ist aber notwendig, um den Entwicklungspfad effektiv zu navigieren und diese neuartigen Therapien auf den Markt zu bringen.
Louis Cicchini
Direktor für wissenschaftliche Angelegenheiten, Zell- und Gentherapie bei Cencora
Regulatorische Unterscheidungen
Trotz der Bemühungen der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) und der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA), die Regulierungspolitik zu harmonisieren, bleiben Herausforderungen bestehen. Zelltherapien wurden von der FDA allgemein als Produkte kategorisiert, die "zelluläre Immuntherapien, Krebsimpfstoffe und andere Arten von autologen und allogenen Zellen umfassen". 2 Die EMA klassifiziert somatische Zelltherapien als solche, die lebende Zellen enthalten, "die zur Heilung, Diagnose oder Vorbeugung von Krankheiten verwendet werden". 3 In ähnlicher Weise fügt die American Society for Gene and Cell Therapy (ASGCT) hinzu, dass es sich um die "Übertragung eines bestimmten Zelltyps in eine Person zur Behandlung oder Vorbeugung einer Krankheit" handelt.4
Zusammengenommen implizieren diese Definitionen, dass es einen Unterschied zwischen einem gut definierten zellulären Therapieprodukt und einer komplexen und variablen gewebebasierten Therapie oder Organtransplantation gibt, die aus vielen undefinierten Zelltypen und strukturellen Gewebeelementen besteht. Die Regulierungsbehörden haben diese Unterscheidung erweitert: Die Leitlinien der FDA betonen die Notwendigkeit einer definierten Zusammensetzung, einschließlich der Identifizierung und Charakterisierung der Zellpopulation, Reinheit, Wirksamkeit und Lebensfähigkeit,5 [5] und die EMA spezifiziert "die Zellmischung muss charakterisiert und ihre Zusammensetzung kontrolliert werden".6
Trotz Nuancen in der Sprache der Leitlinien sind sich die Regulierungsbehörden einig, dass sie aufgrund ihrer biologischen Natur und ihres therapeutischen Mechanismus zwischen neuartigen Zelltherapien und anderen transplantatbasierten Therapien unterscheiden.
Herstellung und Verwendungszweck
In ähnlicher Weise liegt ein wichtiges Unterscheidungsmerkmal zwischen Zelltherapien und ähnlichen gewebebasierten Produkten, wie z. B. der allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSZT), in den Nuancen des Herstellungsprozesses sowie des Verwendungszwecks. So weist die EMA beispielsweise darauf hin, dass Zellen "nicht [be] dazu bestimmt sein sollten, für die gleiche(n) wesentliche(n) Funktion(en) beim Empfänger und beim Spender verwendet zu werden"3 und dass sie "manipulierte Zellen oder Gewebe enthalten oder daraus bestehen sollten"7 und dass sie einer erheblichen Manipulation unterzogen werden müssen und/oder eine andere wesentliche Funktion als Ausgangsmaterial haben müssen.
Die Sichtweise der FDA stimmt weitgehend darin überein, dass zellbasierte biologische Arzneimittel mehr als minimal manipuliert und für nicht-homologe Anwendungen bestimmt sein müssen. 8 Hier schließt die Fokussierung sowohl auf den Verwendungszweck als auch auf die Herstellung (Manipulation) Organtransplantationen und HSZT-Produkte, die für die Knochenmarkrekonstitution bestimmt sind, von der Einstufung aus.
Interdisziplinäre Innovation
Eine weitere Nuance in Bezug auf die Zusammensetzung von Arzneimitteln ist zu beobachten, wenn Gerüste oder Matrizen für die Entwicklung eines funktionellen zellbasierten oder technisch hergestellten Gewebearzneimittelprodukts erforderlich sind. Die Alliance for Regenerative Medicine (ARM) betont die Bedeutung von Scaffolds und Matrizen für die Verbesserung des therapeutischen Potenzials zellbasierter Therapien, da diese Komponenten strukturelle Unterstützung bieten, die Zelladhäsion fördern und die Geweberegeneration erleichtern können. 9 Unter dem Gesichtspunkt der Einstufung präzisiert die FDA, dass Produkte, die Zellen mit Scaffolds oder Matrizen kombinieren, Kombinationsprodukte sind, die gegebenenfalls sowohl den CBER- als auch den CDER-Leitlinien unterliegen.10
In ähnlicher Weise kann die EMA diese Produkte als multidisziplinäre Tissue-Engineering-Produkte im Rahmen des ATMP-Rahmens einstufen.6
In beiden Fällen ist eine detaillierte Charakterisierung sowohl der zellulären Komponente als auch des Gerüsts/der Matrix erforderlich, einschließlich Biokompatibilität, mechanischer Eigenschaften und Abbauprofile.
Entschlüsselung von Namenskonventionen in der Ex-vivo-Gentherapie
Schließlich ist es interessant, den Unterschied in der Namenskonvention für genmodifizierte Zelltherapien zu beachten. Zum Beispiel werden zellbasierte Immuntherapien wie CAR-T gemeinhin einfach als Zelltherapie bezeichnet,11 während genkorrigierte hämatopoetische Stammzelltherapien oft als Gentherapie bezeichnet werden.12 Dies kann zu Verwirrung führen, da es sich bei beiden um genmodifizierte Zelltherapien handelt, die auch als Ex-vivo-Gentherapien bezeichnet werden . Der Grund für die Diskrepanz in der Namenskonvention liegt im Fokus der therapeutischen Intervention: Die genetische Modifikation zellbasierter Immuntherapien soll die Funktionalität der Zellen verbessern, während der primäre Fokus der genetischen Modifikation bei stammzellbasierten Therapien darauf liegt, als Vehikel für die Verabreichung eines therapeutischen oder korrigierenden Gens zu dienen.
Während es sich bei beiden Ansätzen tatsächlich um genmodifizierte Zelltherapien handelt, können zellbasierte Immuntherapien aufgrund des Fokus auf die Immunfunktion der zellulären Komponente einfach als "Zelltherapie" bezeichnet werden, während stammzellbasierte genmodifizierte Zelltherapien aufgrund der Betonung der genetischen Korrektur als "Gentherapie" bezeichnet werden. Paradigmenwechsel Die sich entwickelnde Landschaft der Zelltherapie bedeutet eine Verschiebung der Behandlungsansätze und zeigt die Vielseitigkeit und das Potenzial zellbasierter Interventionen. Jedes Arzneimittelprodukt oder jeder Kandidat ist wirklich einzigartig, und da die Zelltherapie immer interdisziplinärer wird, gewährleistet das Verständnis klarer Unterscheidungen einen strukturierten Weg für die Entwicklung, Bewertung und Kommerzialisierung. Die sorgfältige Anwendung einer Standard-Namenskonvention fördert Klarheit und Konsistenz in diesem komplexen und innovativen Bereich.
Cencora empfiehlt den Lesern, die hier enthaltenen Referenzen und alle verfügbaren Informationen zu den hier erwähnten Themen zu lesen und sich bei diesbezüglichen Entscheidungen auf ihre eigenen Erfahrungen und ihr Fachwissen zu verlassen, da der Artikel Marketingaussagen enthalten kann und keine Rechtsberatung darstellt.
Zitate
1. J.-J. Lefrère und P. Berche, "La thérapeutique du docteur Brown-Séquard", Histoire de la médecine, Bd. 71, Nr. 2, S. 69-75, 2010.
2. U.S. Food and Drug Administration, "Zell- und Gentherapieprodukte", 20 3 2023. Abgerufen am 7. November 2024. Online verfügbar unter: https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/cellular-gene-therapy-products
3. Europäische Arzneimittel-Agentur, "Arzneimittel für neuartige Therapien: Überblick", Europäische Arzneimittel-Agentur. Abgerufen am 7. November 2024. Online verfügbar unter: https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory-overview/advanced-therapy-medicinal-products-overview
4. American Society for Gene and Cell Therapy, "Grundlagen der Zelltherapie", 18.12.2023. Abgerufen am 7. November 2024. Online verfügbar unter: https://patienteducation.asgct.org/gene-therapy-101/cell-therapy-basics
5. U.S. Food and Drug Administration, "Leitfaden für die Industrie: Wirksamkeitstests für Zell- und Gentherapieprodukte", 01 2011. Abgerufen am 7. November 2024. Online verfügbar unter: https://www.fda.gov/files/vaccines,%20blood%20%26%20biologics/published/Final-Guidance-for-Industry--Potency-Tests-for-Cellular-and-Gene-Therapy-Products.pdf
6. Europäische Arzneimittel-Agentur, "Leitlinie zu Arzneimitteln auf Basis menschlicher Zellen", Europäische Arzneimittel-Agentur, 09.01.2008. [Online]aus. Abgerufen am 7. November 2024. Online verfügbar unter: https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/guideline-human-cell-based-medicinal-products_en.pdf
7. Europäische Arzneimittel-Agentur, "Reflexionspapier zur Einstufung von Arzneimitteln für neuartige Therapien", 21.05.2015. Abgerufen am 7. November 2024. Online verfügbar unter: https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/reflection-paper-classification-advanced-therapy-medicinal-products_en.pdf-0
8. C. Iglesias-Lopez, A. Agusti, M. Obach und A. Vallano, "Regulatory Framework for Advanced Therapy Medicinal Products in Europe and United States", Frontiers in Pharmacology, Bd. 10, Nr. 2019, 2019.
9. Alliance for Regenerative Medicine, "Tissue Engineering and Therapeutics: Erkenntnisse aus einem wissenschaftlichen Workshop", 06.09.2023. Abgerufen am 7. November 2024. Online verfügbar unter: http://alliancerm.org/wp-content/uploads/2024/02/20240215-ARM-Tissue-Engineering-White-Paper.pdf
10. U.S. Food and Drug Administration, "Leitfaden für die Industrie: Current Good Tissue Practice (CGTP) und zusätzliche Anforderungen an Hersteller von menschlichen Zellen, Geweben und zellulären und gewebebasierten Produkten (HCT/PS)", 12 2011. Abgerufen am 7. November 2024. Online verfügbar unter: https://www.fda.gov/media/82724/download
11. C. June, R. O'Connor, O. Kawalekar, S. Ghassemi und M. Milone, "CAR-T-Zell-Immuntherapie für menschlichen Krebs", Science, Bd. 359, Nr. 6382, S. 1361-1365, 2018.
12. K. High und M. Roncarolo, "Gene Therapy", The New England Journal of Medicine, Bd. 381, Nr. 5, S. 455-464, 2019.
Verwandte Ressourcen
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