Cómo los desarrolladores de terapia génica y celular pueden reducir el riesgo de que la FDA complete las cartas de respuesta con estrategias proactivas de CMC

El crecimiento de las terapias celulares y génicas (CGT) ha aportado tanto promesa como complejidad a la atención sanitaria. Si bien estos productos están transformando la atención al paciente, las CGT presentan desafíos regulatorios nuevos y dinámicos para las empresas y las autoridades sanitarias, particularmente cuando se trata de química, fabricación y controles (CMC).

Estos problemas se pusieron de manifiesto recientemente cuando la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA, por sus siglas en inglés) publicó más de 200 cartas de respuesta completas (CRL, por sus siglas en inglés) que se habían emitido entre 2002 y 2024 para productos que desde entonces han sido aprobados. Al publicar las CRL, el objetivo de la FDA es ayudar a los desarrolladores que están presentando nuevas solicitudes a aprender de los errores cometidos por otros.

De las CGT aprobadas por la FDA actualmente en el mercado, al menos 10 habían recibido en algún momento una CRL, todas las cuales citaron preocupaciones sobre la CMC. Las CGT utilizan productos biológicos complejos, tanto en la fabricación como en el producto farmacéutico final, lo que las hace inherentemente variables. Si la potencia, la comparabilidad, la estabilidad o la preparación para la fabricación no son a prueba de balas, la FDA cuestiona si los lotes posteriores realmente coinciden con los lotes que demostraron beneficio clínico. El listón es alto porque los cambios menores en el proceso pueden tener efectos importantes en el rendimiento y la seguridad del producto.

Las CRL identifican varios problemas de calidad importantes que se encuentran durante las revisiones de las solicitudes de licencia de productos biológicos (BLA).

Esta es una medida que se puede utilizar para correlacionar el producto farmacéutico final con el efecto clínico o los beneficios terapéuticos.

Algunos avisos en los CRL concluyeron que el biomarcador utilizado por el desarrollador no podía vincularse definitivamente con el resultado, lo que ocurriría si el mecanismo de acción no está bien definido. La FDA también ha señalado repetidamente los ensayos de potencia que no reflejan adecuadamente el mecanismo de acción del producto o que se basan en métodos heredados sin un puente adecuado. Otra cuestión planteada en varios casos fue que los ensayos que se desarrollaron se establecieron utilizando una iteración anterior del producto farmacéutico, lo que pone de relieve un problema legítimo de comparabilidad.

Los desarrolladores pueden reducir el riesgo de retrasos y alinear las pruebas de calidad del producto con las expectativas regulatorias mediante la identificación de atributos críticos de calidad (CQA) para la seguridad, eficacia y calidad de un producto. Por ejemplo, un CQA de potencia, que debe ser medible, escalable y razonable de evaluar durante los plazos comprimidos de un programa comercial, puede ayudar a garantizar que el producto final se fabrique de manera consistente.

Esto se refiere a los datos previos o posteriores al cambio al escalar, transferir sitios o cambiar materiales. Los reguladores quieren saber si una iteración anterior del producto farmacéutico es comparable a la iteración actual. Esto no solo es relevante en todas las fases del estudio. Los fabricantes también deben ser capaces de demostrar una producción constante de productos farmacéuticos en todos los sitios de fabricación propuestos.

Otra preocupación frecuente que se observa en los CRL es la inadecuada conexión entre el material clínico y el comercial, en el que los patrocinadores no pudieron demostrar que los lotes en etapas posteriores o ampliados fueran realmente representativos del material utilizado en los ensayos fundamentales.

Los patrocinadores pueden abordar los problemas de comparabilidad asegurándose de que cada sitio de fabricación elegido haya producido varios lotes que cumplan con los requisitos. Además, es importante conservar y caracterizar completamente las muestras de los primeros ensayos para realizar pruebas en paralelo durante el escalado, la transferencia de sitio o los cambios de método. Dado que los procesos de fabricación y los ensayos de potencia pueden cambiar durante el desarrollo, supervisarlos y controlarlos es crucial para garantizar que el producto final cumpla con los estándares reglamentarios de seguridad y calidad de las sustancias farmacéuticas. Un paso clave aquí es mantener una narrativa de comparabilidad "viva".

Una cuestión recurrente planteada en los LCR fue que los procedimientos operativos normalizados (PNT) no eran suficientes y que el personal in situ no tenía la formación adecuada para elaborar un producto farmacéutico coherente y seguro. Para garantizar que un fabricante pueda producir un producto farmacéutico seguro y confiable, la FDA quiere evidencia de que la instalación de fabricación está libre de riesgos de contaminación, que es una instalación aséptica y que los diseños de salas limpias cumplen con estándares rigurosos.

Los pasos clave que los patrocinadores pueden tomar incluyen la realización de inspecciones previas a la aprobación simuladas y asegurarse de que el personal esté familiarizado con los SOP, idealmente utilizando un consultor externo para identificar cualquier problema y verificar los SOP.

Entre los problemas señalados por la FDA se encontraban que los datos de estabilidad en tiempo real eran escasos y que las especificaciones no estaban vinculadas a los CQA clínicamente relevantes. La estabilidad de la temperatura es clave, y los reguladores quieren asegurarse de que los viales no se deterioren ni contaminen el producto farmacéutico.

Los pasos recomendados incluyen la generación temprana de datos en tiempo real, la realización de mapas de degradación y el establecimiento de una vida útil provisional con un plan de extensión defendible. La FDA quiere que los fabricantes demuestren en estudios de validación de envíos que el contenedor mantiene la esterilidad en una variedad de circunstancias. Además, la FDA querrá saber que el patrocinador ha seleccionado socios logísticos externos con experiencia en cadena de frío y entrega justo a tiempo que pueden validar cada tramo de las rutas de envío.

La FDA espera que los CQA y los parámetros críticos del proceso (CPP, por sus siglas en inglés) se definan temprano como parte de una estrategia de control. La agencia está buscando un proceso de control completo a lo largo del ciclo de vida de la producción y que los fabricantes mapeen cualquier prueba de proceso y prueba de liberación que deba realizarse para adaptarse a los CQA.

La FDA verificará los controles del proceso del fabricante y la integridad de los datos cuando inspeccione los registros y lotes. Por lo tanto, los fabricantes tendrán que ser capaces de demostrar cómo han recopilado los datos y demostrar que cuentan con una estrategia de control rigurosa.

Si bien es un contratiempo, recibir una CRL no es una barrera infranqueable. Sin embargo, las deficiencias pueden dar lugar a retrasos que pueden requerir que el desarrollador solicite una prórroga y realice nuevos estudios costosos, como la realización de una prueba de estabilidad a largo plazo o la realización de más investigaciones para vincular el ensayo de potencia con el mecanismo de acción.

Los fabricantes pueden reducir el riesgo de recibir una CRL incorporando las mejores prácticas en la organización, entre las que se incluyen:

• Establecer un equipo de gobernanza multidisciplinario para revisar los ensayos y las decisiones a lo largo del proceso de desarrollo y comercialización.
• Colaborar con la FDA desde el principio para obtener asesoramiento científico y aprovechar iniciativas como el programa piloto de Apoyo a los ensayos clínicos para el avance de la terapéutica de las enfermedades raras (START) u otras vías normativas destinadas a impulsar la comunicación. Vaya a esas reuniones con preguntas específicas y demuestre conocimiento de la orientación relevante.
• Hablar con líderes de opinión clave, que puedan ofrecer diferentes perspectivas en una categoría terapéutica específica, y consultar a expertos externos que puedan ayudar a los desarrolladores a establecer planes integrales para monitorear y administrar los cambios en los procesos.

Al implementar una planificación proactiva y mejores prácticas comprobadas, los fabricantes pueden ahorrar tiempo y recursos y encaminarse hacia el éxito.

 

Renuncia:

Las opiniones expresadas en este artículo son únicamente las de los autores y se basan en la información disponible públicamente de la FDA descrita anteriormente, así como en la propia experiencia de los autores. La opinión expresada no constituye asesoramiento legal, y Cencora, Inc. recomienda encarecidamente a los lectores que revisen la información disponible relacionada con los temas tratados y que confíen en su propia experiencia y conocimientos para tomar decisiones al respecto.

Sobre los autores

Louis Cicchini, Ph.D., es Director de Asuntos Científicos de Terapia Celular y Génica (CGT) en Cencora. Se especializa en la planificación estratégica de terapias avanzadas, centrándose en el desarrollo y la implementación de estrategias de comercialización multifuncionales que mejoran el acceso a las CGT.

Michael Day, Ph.D., es director sénior de Estrategia Regulatoria y CMC en Cencora. Mike aporta más de 25 años de experiencia en regulación, CMC y calidad, incluidas las interacciones directas con la FDA sobre las presentaciones de CRL y BLA en terapias celulares y génicas.

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