Comprobación de la realidad de CMC: Riesgos en las últimas etapas que afectan a la aprobación

Un problema que comúnmente se detecta durante un análisis de brechas son las especificaciones no compendiales, particularmente en torno al control microbiológico que difiere de los métodos farmacopeales. Un ejemplo son las pruebas de carga biológica para productos biológicos que difieren por una razón de proceso o por una razón relacionada con el producto.

Esto ocurre a menudo cuando una pequeña o mediana empresa está bajo presión financiera para avanzar rápidamente y propone especificaciones que se establecen por una "regla general" en lugar de basarse en la seguridad, la eficacia o la capacidad del proceso. Como tales, carecen de los datos necesarios para justificar la especificación. Esto hace que sea muy difícil cuando el fabricante, o una empresa que ha adquirido el producto, pasa a la fabricación comercial. 

Otra causa fundamental es cuando se está desarrollando un producto para un mercado en particular y luego, como parte de la expansión global, el fabricante busca llevar ese producto a otras jurisdicciones, momento en el que las pequeñas divergencias de los métodos farmacopédicos comienzan a convertirse en un problema.

Un tercer problema que se observa a menudo es con las especificaciones de potencia de los productos heredados que ya no se alinean con las expectativas más estrictas de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) o la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA). En tales situaciones, los fabricantes pueden tratar de adaptar retrospectivamente una especificación a las expectativas actuales. Esto puede ser particularmente desafiante, ya que modificar el proceso de fabricación en una etapa tardía puede ser extremadamente costoso tanto en tiempo como en esfuerzo. Los desarrolladores también pueden carecer de la experiencia estadística necesaria para establecer y justificar sólidamente una especificación adecuada.

Es probable que en algún momento del ciclo de vida del producto se produzca un cambio de lugar de fabricación, la necesidad de ampliar la escala o, potencialmente, un cambio de propiedad.  Cada uno de estos escenarios requerirá un ejercicio de comparabilidad para demostrar que los cambios en cuestión no comprometen la seguridad o eficacia del producto.

Desafortunadamente, las lagunas en los datos históricos a menudo dificultan el establecimiento de un puente creíble entre el sitio antiguo y el nuevo, una tarea que se hace más compleja si hay cambios analíticos o de proceso a lo largo del tiempo. Estas brechas a menudo se hacen evidentes cuando una gran empresa adquiere los activos de desarrolladores más pequeños y necesita cambiar las líneas de producción, solo para encontrar dificultades para conciliar las especificaciones con la realidad de fabricación. 

Un ejercicio sólido de comparabilidad también requiere criterios de aceptación claramente definidos. En la práctica, siempre existirá cierto grado de diferencia después de un cambio, ya sea atribuible al cambio en sí mismo o a la variabilidad natural inherente tanto al proceso como al equipo de medición, particularmente cuando los datos son limitados. Por lo tanto, el establecimiento de márgenes de equivalencia adecuados y la selección de un enfoque estadístico sólido para demostrar la comparabilidad se encuentran entre los aspectos más exigentes del ejercicio.

Para muchas empresas, en particular los desarrolladores más pequeños que dependen de las organizaciones de fabricación por contrato (CMO), la mala gestión del proceso y la documentación incompleta pueden ser muy problemáticos. Si los resultados o desviaciones no resueltos fuera de especificación no se registran adecuadamente o no se identifica la causa raíz, eso puede tener un efecto dominó significativo más adelante y será difícil de explicar a los reguladores, lo que reducirá la confianza. 

Otro desafío frecuente en las últimas etapas es descubrir que los métodos analíticos que fueron adecuados durante el desarrollo no son lo suficientemente robustos para el lanzamiento comercial, las pruebas de estabilidad o la transferencia de métodos. Por lo tanto, la validación del método, la calificación, la transferencia, la estrategia de estándares de referencia y la gestión del ciclo de vida deben considerarse mucho antes de la presentación. 

Para agravar esto, la evolución de las expectativas regulatorias en torno a la calidad por diseño (QbD), junto con requisitos de confianza cada vez más rigurosos, han elevado el listón para el diseño experimental y los marcos estadísticos utilizados para analizar los datos.

Los programas de estabilidad pueden presentar problemas similares. Los puntos de tiempo insuficientes, los cambios en la metodología analítica durante el desarrollo, la comparabilidad inadecuada entre los lotes de desarrollo y los comerciales, o un número insuficiente de lotes representativos a escala comercial pueden limitar la vida útil que los reguladores están dispuestos a aceptar en el momento de la aprobación. 

Estas deficiencias son particularmente difíciles de remediar al final del proceso, ya que los datos faltantes a menudo no se pueden reconstruir o extrapolar y pueden requerir que se generen datos adicionales de estabilidad a largo plazo. Esto puede dar lugar a retrasos costosos y evitables. 

Un problema que suele surgir es la validación de procesos y una dependencia excesiva de los tradicionales "tres lotes de validación" por defecto. Los enfoques modernos del ciclo de vida para la validación de procesos esperan que el alcance de la calificación del rendimiento del proceso (PPQ) tenga una base científica y se base en el riesgo, teniendo en cuenta el conocimiento del proceso, la variabilidad, la experiencia de fabricación, la escala y la capacidad del programa PPQ para proporcionar una garantía adecuada del rendimiento continuo del proceso. 

Los enfoques estadísticos pueden desempeñar un papel importante en la demostración de esa garantía en lugar de limitarse a confiar en un número predeterminado de lotes. 

Los experimentos inadecuados o mal diseñados afectarán el conocimiento sobre el producto y la solidez del proceso CMC, lo que dará lugar a problemas de validación más adelante en el desarrollo.