Preparación para la ETS de la UE para 2025: Principales actualizaciones metodológicas y consejos prácticos sobre las directrices estadísticas
A medida que se acerca la fecha límite para los productos que buscan la aprobación de la EMA después del 12 de enero de 2025, se han emitido varios actos de implementación y documentos de orientación técnica para dar forma a la metodología de la JCA. Para aclarar aún más las directrices estadísticas , entrevistamos a Michael Hennig, Director Sénior y Jefe de la Línea de Expertos en Estadísticas de HTA de nuestro Centro de Excelencia de HTAde la UE.
Siga leyendo o vea la grabación de nuestro seminario web "Prepárese para 2025: Dominar las nuevas directrices estadísticas de ETS de la UE" para obtener una visión más profunda de estos avances críticos.
P: ¿Puede contarnos más sobre los últimos avances y qué documentos de orientación específicos están disponibles en la actualidad?
El viaje comenzó hace varios años con la iniciativaEUnetHTA 1. Los resultados clave de esta iniciativa han sentado las bases para nuestro enfoque metodológico actual. Entre los documentos de orientación publicados recientemente se encuentran:
- Guía metodológica para la síntesis de evidencia cuantitativa: Comparaciones directas e indirectas (adoptada el 8 de marzo de 2024)2
- Guía Práctica para la Síntesis de Evidencia Cuantitativa: Comparaciones directas e indirectas (adoptada el 8 de marzo de 2024)3
- Guía sobre los resultados de las evaluaciones clínicas conjuntas (adoptada el 10 de junio de 2024)4
- Guía sobre los requisitos de presentación de informes para cuestiones de multiplicidad y análisis de subgrupos/sensibilidad/post hoc en las JCA (adoptada el 10 de junio de 2024)5
P: ¿Cuál ha sido la evolución de estas directrices?
Estas directrices se desarrollaron a través de consultas con EUnetHTA a principios de 2022 e incluyeron aportaciones de las partes interesadas, incluidas organizaciones de pacientes, empresas farmacéuticas e instituciones académicas, durante consultas públicas de un mes de duración. Si bien las versiones finales de las directrices adoptadas por la UE comparten un gran número de similitudes con las versiones originales de EUnetHTA, incluyen algunas modificaciones sin más explicaciones.
P: ¿Cuál es el contenido clave de las dos directrices sobre síntesis de pruebas cuantitativas?
El tema de la síntesis de la evidencia constituye la base del análisis de ETS. Las dos directrices sobre síntesis de pruebas cuantitativas se dividen en las que se refieren a las comparaciones directas y las que se refieren a las comparaciones indirectas.
Las comparaciones directas se producen cuando un estudio compara directamente un fármaco con otros de interés para los cuerpos de HTA. Sin embargo, este escenario ideal no siempre está disponible. Cuando faltan estudios de comparación directa, se hacen necesarias las comparaciones indirectas. Estas directrices abarcan enfoques metodológicos y prácticos para sintetizar la evidencia de diversas fuentes.
El objetivo principal es crear una red de pruebas. A menudo, es necesario sintetizar múltiples ensayos y diversas pruebas en una red cohesiva. Este proceso implica la integración de varios estudios para formar un análisis exhaustivo, como se ilustra en los ejemplos proporcionados de posibles redes de evidencia (Figura 1).
Figura 1. Ejemplos de posibles redesde evidencia 6
Las directrices discuten dos enfoques estadísticos principales: el frecuentista y el bayesiano. Debido a la posibilidad de incorporar información de fuentes de datos existentes para modelar distribuciones anteriores, los métodos bayesianos son útiles en situaciones con datos dispersos.
No se indica una preferencia clara por ninguno de los dos enfoques; En cambio, la elección debe justificarse sobre la base del alcance y el contexto específicos del análisis.
Se detallanvarios métodos para realizar comparaciones indirectas 7:
- Metodología Bucher: Comparación del tratamiento indirecto (ITC) ajustada para redes simples cuando no hay pruebas directas.
- Metanálisis de redes: Compara tres o más intervenciones mediante pruebas directas e indirectas.
- Comparaciones de tratamientos simulados (STC): Ajusta los datos de población cuando se dispone de datos de pacientes individuales para un tratamiento y datos agregados (AgD) para el otro.
- Comparaciones indirectas ajustadas por coincidencia (MAIC): Compara los estudios volviendo a ponderar los datos de los pacientes individuales para que coincidan con las estadísticas de referencia cuando solo se dispone de AgD.
Las directrices también abordan escenarios en los que los estudios aleatorizados no son factibles, especialmente en enfermedades raras. Hacen hincapié en el uso de datos individuales de los pacientes y subrayan la importancia de cuantificar la incertidumbre y evaluar la solidez de los hallazgos a través de análisis de sensibilidad.
P: ¿Qué opciones metodológicas existen cuando no se dispone de un estudio directo que compare la intervención de interés con el comparador de interés?
En muchos casos, no existe un estudio perfecto que compare directamente la intervención de interés con el comparador deseado. Por lo tanto, los métodos del ITC son esenciales. Se pueden clasificar en dos escenarios principales:
- Métodos AgD: El metanálisis de redes (NMA, por sus siglas en inglés) y el método de Bucher utilizan AgD de múltiples estudios para las comparaciones.
- Datos individuales del paciente (IPD) Métodos: Métodos como MAIC y STC requieren datos individuales de pacientes de al menos un estudio, lo que permite análisis más precisos ajustando las diferencias poblacionales.
El análisis de ITC se basa en el acceso a la DPI y se puede clasificar en anclado (mediante estudios aleatorizados con un grupo de control) y no anclado (a menudo a partir de estudios de un solo grupo). Estas técnicas implican enfoques avanzados como la imputación múltiple, la marginación y la metarregresión.
MAIC, un método ITC particularmente popular:
- Combina IPD con AgD
- Garantiza la comparabilidad mediante la reponderación en función de las puntuaciones de propensión
A través de MAIC, se pueden realizar comparaciones incluso sin estudios directos, lo que garantiza la comparabilidad de las poblaciones de pacientes para sacar conclusiones sobre la eficacia del tratamiento.
P: ¿Se aceptarán estas metodologías?
La aceptación depende del cumplimiento de criterios como:
- Suficiencia de solapamiento entre poblaciones de pacientes en diferentes estudios: Cuanto más estrecha sea la coincidencia entre las poblaciones de pacientes, más fiable será la comparación.
- Conocimiento exhaustivo y uso de modificadores de efectos: Identificar y tener en cuenta todas las características basales relevantes que podrían influir en los efectos del tratamiento. Utilice estas características en la reponderación para mejorar la aceptación y validez de la comparación indirecta.
- Transparencia a través de la pre-especificación: Describa claramente y especifique previamente los modelos y métodos de antemano. Evite la presentación selectiva de informes o la "selección selectiva" de datos, manteniendo la integridad científica.
En situaciones no ancladas, los enfoques correspondientes se basan en supuestos muy sólidos. Es clave investigar y cuantificar cualquier fuente potencial de sesgo introducida por estos métodos, y evaluar el impacto de este sesgo.
También es esencial seguir directrices detalladas para navegar por escenarios complejos y no anclados y reconocer que no todos los métodos pueden ser universalmente aceptados, y que uno debe adherirse a los criterios establecidos con rigor y ser totalmente transparente en la descripción de la aplicación.
P: ¿Cuáles son las principales conclusiones de la orientación sobre los requisitos de presentación de informes para las cuestiones de multiplicidad y los análisis de subgrupos, sensibilidad y post hoc?
Flexibilidad metodológica
Las directrices establecen claramente que no respaldan un enfoque específico, haciendo hincapié en la necesidad de adaptar los métodos a cada situaciónúnica 8. La consideración cuidadosa y la justificación del método elegido son cruciales y deben basarse en la evidencia específica disponible.
Importancia de la preespecificación
Es esencial especificar previamente los análisis. Antes de realizar cualquier análisis, es importante determinar y documentar qué métodos se utilizarán9. De este modo, se evitan los informes selectivos y se garantiza el rigor científico:
- Multiplicidad: Investigar numerosos resultados dentro del marco PICO (Población, Intervención, Comparador, Resultado). Si bien la prueba de múltiples hipótesis aumenta la posibilidad de hallazgos estadísticamente significativos por casualidad, la especificación previa ayuda a mitigar este riesgo. Se recomienda tener en cuenta la multiplicidad a la hora de interpretar los resultados
- Análisis de subgrupos: A diferencia de los extensos requisitos de subgrupos del sistema alemán AMNOG, esta directriz requiere análisis de subgrupos significativos con una justificación clara y están preespecificados.
- Análisis de sensibilidad: Evalúe la solidez del análisis explorando el impacto de los datos faltantes a través de análisis de sensibilidad adecuados.
- Análisis post hoc: Estos análisis no planificados realizados sobre la base de resultados anteriores deben identificarse debido a su diferente valor científico en comparación con los análisis preespecificados.
P: ¿Cuáles son las principales conclusiones de la orientación sobre los resultados?
Se hace hincapié en la relevancia clínica y la interpretabilidad:
- Se priorizan los resultados finales o a largo plazo, como la mortalidad.
- Los resultados intermedios o indirectos pueden ser aceptables, pero deben cumplir ciertos umbrales. Por ejemplo, los resultados indirectos deben tener una correlación superior a 0,85 con el resultado de interés.
- Los resultados a corto plazo, como los síntomas, la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) y los eventos adversos (EA), pueden ser relevantes, según la pregunta de investigación.
La seguridad es primordial y debe informarse de forma exhaustiva. Todos los criterios de valoración de seguridad enumerados en la guía deben ser informados, ya sea que el médico tratante vea una relación con el tratamiento o no. Los siguientes resultados descriptivos también deben ser reportados en el texto principal de la JCA para cada grupo de tratamiento: EA en total, EA graves, EA graves con gravedad graduada según criterios predefinidos, muerte relacionada con EA, interrupción del tratamiento debido a EA e interrupción del tratamiento debido a EA. Para evaluar la seguridad relativa, estos deben notificarse con estimaciones puntuales, intervalos de confianza del 95% y valores p nominales.
Además, es fundamental que la validez y fiabilidad de las medidas de resultado recientemente introducidas se investiguen de forma independiente, siguiendo las Normas para la Selección de Instrumentos de Medición de la Salud (COSMIN) para la selección de instrumentos de medición de la salud.
Si bien no existe un umbral específico como la regla del Instituto para la Calidad y la Eficiencia en la Atención Sanitaria de Alemania (Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen, IQWiG) en estas directrices, se deben aplicar métodos establecidos para evaluar la interpretabilidad. La atención se centra en garantizar que los efectos sean clínicamente relevantes en lugar de meramente estadísticamente significativos.
Estas directrices esbozan normas claras para analizar los distintos tipos de resultados en las JCA, al tiempo que hacen hincapié en la transparencia y el rigor científico en todo el proceso.
P: ¿Cuáles son los problemas de aplicación de los documentos de orientación?
La aplicación práctica de los actuales documentos de orientación plantea varios retos:
- Incertidumbre en la aplicación práctica:
Si bien las directrices proporcionan un marco, carecen de requisitos estrictos, lo que hace que su aplicación práctica sea incierta. Queda por ver el equilibrio entre los requisitos estrictos y la flexibilidad. - Pre-especificación de análisis estadísticos:
Especificar previamente los análisis estadísticos es crucial para evitar acusaciones de informes selectivos. Cuanto más detallada sea la especificación previa, mejor. - Adaptación a las tendencias emergentes:
Todavía no está claro cómo se adaptarán las directrices a las nuevas metodologías y a las nuevas tendencias. Queda por ver si se pueden aplicar fácilmente nuevos métodos o si será necesario actualizar las directrices. - Aprendizaje colaborativo:
Es esencial que exista un espíritu de colaboración entre los evaluadores y los desarrolladores de tecnologías sanitarias. Ambas partes deben aprender juntas a establecer las mejores prácticas para los JCA
Si bien los documentos de orientación establecen un marco fundamental, su eficacia en la práctica dependerá de que se logre un equilibrio entre requisitos claros y la flexibilidad necesaria, se especifiquen previamente los análisis con rigor, se adapten a las nuevas tendencias y se fomente la colaboración entre las partes interesadas.
En conclusión, de cara al futuro, esperamos que se publiquen más documentos de orientación, incluido uno centrado en la validez de los estudios clínicos. La colaboración continua entre los evaluadores y los HTD será esencial para definir y establecer las mejores prácticas.
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Referencias
1 Eunethta. Trabajo conjunto de HTA. https://www.eunethta.eu/jointhtawork/
2,6,7 Guía metodológica para la síntesis de evidencia cuantitativa: Comparaciones directas e indirectas - Comisión Europea
https://health.ec.europa.eu/latest-updates/methodological-guideline-quantitative-evidence-synthesis-direct-and-indirect-comparisons-2024-03-25_en
3 Guía práctica para la síntesis de evidencia cuantitativa: Comparaciones directas e indirectas - Comisión Europea https://health.ec.europa.eu/latest-updates/practical-guideline-quantitative-evidence-synthesis-direct-and-indirect-comparisons-2024-03-25_en
4 Orientación sobre los resultados de las evaluaciones clínicas conjuntas - Comisión Europea
https://health.ec.europa.eu/publications/guidance-outcomes-joint-clinical-assessments_en
5,8,9 Orientación sobre los requisitos de notificación para cuestiones de multiplicidad y análisis de subgrupos, sensibilidad y post hoc en evaluaciones clínicas conjuntas - Comisión Europea https://health.ec.europa.eu/publications/guidance-reporting-requirements-multiplicity-issues-and-subgroup-sensitivity-and-post-hoc-analyses_en
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