Gereedheid EU HTA 2025: Belangrijke methodologische updates en praktische tips over statistische richtlijnen

V: Kunt u ons meer vertellen over de recente ontwikkelingen en welke specifieke richtlijnen er nu beschikbaar zijn? 

De reis begon enkele jaren geleden met het EUnetHTA-initiatief¹. De belangrijkste resultaten van dit initiatief hebben de basis gelegd voor onze huidige methodologische focus. Recent gepubliceerde richtlijnen zijn onder meer: 

• Methodologische richtlijn voor synthese van kwantitatief bewijs: Directe en indirecte vergelijkingen (aangenomen op 8 maart 2024)² 
• Praktische richtlijn voor kwantitatieve bewijssynthese: Directe en indirecte vergelijkingen (goedgekeurd op 8 maart 2024)³ 
• Richtsnoer inzake resultaten voor gezamenlijke klinische evaluaties (aangenomen op 10 juni 2024)⁴
• Richtsnoer inzake rapportagevereisten voor multipliciteitskwesties en subgroep-/gevoeligheids-/posthocanalyses in JCA's (aangenomen op 10 juni 2024)⁵ 

 

V: Wat is de evolutie van deze richtlijnen geweest? 

Deze richtlijnen zijn ontwikkeld tijdens overleg met EUnetHTA begin 2022 en omvatten input van belanghebbenden, waaronder patiëntenorganisaties, farmaceutische bedrijven en academische instellingen, tijdens openbare raadplegingen van een maand. Hoewel de definitieve versies van de door de EU aangenomen richtsnoeren een groot aantal gelijkenissen vertonen met de oorspronkelijke EUnetHTA-versies, bevatten zij enkele wijzigingen zonder verdere toelichting.  

V: Wat is de belangrijkste inhoud van de twee richtlijnen voor de synthese van kwantitatief bewijs? 

Het onderwerp bewijssynthese vormt de basis van HTA-analyse. De twee richtsnoeren voor de synthese van kwantitatief bewijs zijn onderverdeeld in richtsnoeren voor directe vergelijkingen en richtsnoeren voor indirecte vergelijkingen. 

Directe vergelijkingen vinden plaats wanneer een studie een medicijn rechtstreeks vergelijkt met andere die van belang zijn voor HTA-instanties. Dit ideale scenario is echter niet altijd beschikbaar. Wanneer directe vergelijkingsstudies ontbreken, worden indirecte vergelijkingen noodzakelijk. Deze richtlijnen hebben betrekking op zowel methodologische als praktische benaderingen voor het synthetiseren van bewijsmateriaal uit verschillende bronnen. 

De kernfocus ligt op het creëren van een netwerk van bewijsmateriaal. Vaak moeten meerdere onderzoeken en diverse bewijsstukken worden samengevoegd tot een samenhangend netwerk. Dit proces omvat het integreren van verschillende onderzoeken om een uitgebreide analyse te vormen, zoals geïllustreerd in de gegeven voorbeelden van potentiële bewijsnetwerken (Figuur 1). 

 

Figuur 1. Voorbeelden van potentiële bewijsnetwerken⁶ 

De richtlijnen bespreken twee primaire statistische benaderingen: frequentistisch en Bayesiaans. Vanwege de mogelijkheid om informatie uit bestaande gegevensbronnen op te nemen voor het modelleren van eerdere verdelingen, zijn Bayesiaanse methoden nuttig in situaties met schaarse gegevens.  

Er wordt geen duidelijke voorkeur voor beide benaderingen vermeld; in plaats daarvan moet de keuze worden gerechtvaardigd op basis van de specifieke reikwijdte en context van de analyse. 

Verschillende methoden voor het uitvoeren van indirecte vergelijkingen worden gedetailleerd beschreven^{: 7}: 

• Bucher-methodologie: Aangepaste indirecte behandelingsvergelijking (ITC) voor eenvoudige netwerken wanneer direct bewijs ontbreekt. 
• Netwerk meta-analyse: Vergelijkt drie of meer interventies met behulp van direct en indirect bewijs. 
• Gesimuleerde behandelingsvergelijkingen (STC): Past populatiegegevens aan wanneer individuele patiëntgegevens beschikbaar zijn voor de ene behandeling en geaggregeerde gegevens (AgD) voor de andere.
• Overeenkomende gecorrigeerde indirecte vergelijkingen (MAIC): Vergelijkt onderzoeken door individuele patiëntgegevens opnieuw te wegen zodat ze overeenkomen met de basisstatistieken wanneer alleen AgD beschikbaar is. 

De richtlijnen hebben ook betrekking op scenario's waarin gerandomiseerde studies niet haalbaar zijn, met name bij zeldzame ziekten. Ze benadrukken het gebruik van individuele patiëntgegevens en benadrukken het belang van het kwantificeren van onzekerheid en het beoordelen van de robuustheid van bevindingen door middel van gevoeligheidsanalyses. 

 

V: Welke methodologische opties zijn er als er geen directe studie beschikbaar is die de interventie van belang vergelijkt met de referentie van belang? 

In veel gevallen is er geen perfecte studie die de interventie van belang direct vergelijkt met de gewenste comparator. Daarom zijn ITC-methoden essentieel. Ze kunnen worden onderverdeeld in twee hoofdscenario's: 

• AgD-methoden: Netwerkmeta-analyse (NMA) en de methode van Bucher gebruiken AgD uit meerdere onderzoeken voor vergelijkingen.
• Individuele patiëntgegevens (IPD) Methoden: Methoden zoals MAIC en STC vereisen individuele patiëntgegevens uit ten minste één onderzoek, waardoor nauwkeurigere analyses mogelijk zijn door te corrigeren voor populatieverschillen. 

ITC-analyse is afhankelijk van toegang tot IPD en kan worden onderverdeeld in verankerd (met behulp van gerandomiseerde onderzoeken met een controle-arm) en niet-verankerd (vaak uit eenarmige onderzoeken). Deze technieken omvatten geavanceerde benaderingen zoals meervoudige imputatie, marginalisatie en meta-regressie. 

MAIC, een bijzonder populaire ITC-methode: 

• Combineert IPD met AgD
• Zorgt voor vergelijkbaarheid door herweging op basis van propensity-scores 

Via MAIC kunnen vergelijkingen worden gemaakt, zelfs zonder directe studies, waardoor de vergelijkbaarheid van patiëntenpopulaties wordt gewaarborgd voor het trekken van conclusies over de werkzaamheid van de behandeling. 

V: Zullen deze methodologieën worden geaccepteerd? 

Acceptatie hangt af van het voldoen aan criteria zoals: 

• Voldoende overlap tussen patiëntenpopulaties in verschillende onderzoeken: Hoe nauwer de match tussen patiëntenpopulaties, hoe betrouwbaarder de vergelijking.  
• Uitgebreide kennis en gebruik van effectmodificatoren: Identificeer en verklaar alle relevante basiskenmerken die de behandelingseffecten kunnen beïnvloeden. Gebruik deze kenmerken bij het herwegen om de acceptatie en validiteit van de indirecte vergelijking te vergroten.
• Transparantie via voorspecificatie: Maak vooraf een duidelijk overzicht en specificeer modellen en methoden. Vermijd selectieve rapportage of "cherry-picking" gegevens, met behoud van wetenschappelijke integriteit. 

In niet-verankerde situaties berusten de overeenkomstige benaderingen op zeer sterke veronderstellingen. Het is essentieel om mogelijke bronnen van vooringenomenheid die door deze methoden worden geïntroduceerd, te onderzoeken en te kwantificeren, en om de impact van deze vooringenomenheid te beoordelen. 

Het is ook essentieel om gedetailleerde richtlijnen te volgen om door complexe niet-verankerde scenario's te navigeren en te erkennen dat niet alle methoden universeel worden geaccepteerd, en dat men zich strikt moet houden aan vastgestelde criteria en volledig transparant moet zijn in de beschrijving van de aanvraag.  

 

V: Wat zijn de belangrijkste conclusies uit de richtlijnen voor rapportagevereisten voor multipliciteitskwesties en subgroep-, gevoeligheids- en post-hocanalyses? 

Methodologische flexibiliteit 

In de richtlijnen staat duidelijk dat ze geen specifieke aanpak onderschrijven, maar benadrukken ze de noodzaak om methoden af te stemmen op elke unieke situatie⁸. Een zorgvuldige afweging en rechtvaardiging van de gekozen methode zijn van cruciaal belang en moeten gebaseerd zijn op het specifieke beschikbare bewijsmateriaal. 

Belang van voorspecificatie 

Het vooraf specificeren van analyses is essentieel. Voordat u een analyse uitvoert, is het belangrijk om te bepalen en te documenteren welke methoden zullen worden gebruikt⁹. Dit voorkomt selectieve rapportage en zorgt voor wetenschappelijke nauwkeurigheid: 

 

• Veelheid: Onderzoek talrijke uitkomsten binnen het PICO-raamwerk (Populatie, Interventie, Comparator, Outcome). Hoewel het testen van meerdere hypothesen de kans op statistisch significante bevindingen door toeval vergroot, helpt voorafgaande specificatie dit risico te verkleinen. Het wordt aanbevolen om bij het interpreteren van de resultaten rekening te houden met veelheid 
• Subgroepanalyse: In tegenstelling tot de uitgebreide subgroepvereisten van het Duitse AMNOG-systeem, vereist deze richtlijn zinvolle subgroepanalyses met een duidelijke onderbouwing en zijn ze vooraf gespecificeerd. 
• Gevoeligheidsanalyse: Beoordeel de robuustheid van de analyse door de impact van ontbrekende gegevens te onderzoeken door middel van geschikte gevoeligheidsanalyses.
• Post hoc analyse: Deze ongeplande analyses die op basis van eerdere resultaten worden uitgevoerd, moeten worden geïdentificeerd vanwege hun andere wetenschappelijke waarde in vergelijking met vooraf gespecificeerde analyses. 

 

V: Wat zijn de belangrijkste conclusies uit de leidraad voor resultaten? 

De nadruk wordt gelegd op klinische relevantie en interpreteerbaarheid: 

• Langetermijn- of einduitkomsten zoals sterfte krijgen prioriteit. 
• Tussentijdse of surrogaatuitkomsten kunnen acceptabel zijn, maar moeten aan bepaalde drempels voldoen. Surrogaatuitkomsten moeten bijvoorbeeld een correlatie van meer dan 0.85 hebben met de uitkomst van belang.
• Kortetermijnuitkomsten, zoals symptomen, gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven (HRQoL) en bijwerkingen (AE's), kunnen relevant zijn, afhankelijk van de onderzoeksvraag.  

Veiligheid staat voorop en moet uitgebreid worden gerapporteerd. Alle veiligheidseindpunten die in de richtlijn worden vermeld, moeten worden gerapporteerd, ongeacht of de behandelend arts een relatie met de behandeling ziet of niet. De volgende beschrijvende resultaten moeten ook worden gerapporteerd in de hoofdtekst van het JCA voor elke behandelingsgroep: Bijwerkingen in totaal, ernstige bijwerkingen, ernstige bijwerkingen waarvan de ernst is ingedeeld volgens vooraf gedefinieerde criteria, overlijden gerelateerd aan bijwerkingen, stopzetting van de behandeling vanwege bijwerkingen en onderbreking van de behandeling als gevolg van bijwerkingen. Om de relatieve veiligheid te beoordelen, moeten deze worden gerapporteerd met puntschattingen, 95%-betrouwbaarheidsintervallen en nominale p-waarden.  

Bovendien is het van cruciaal belang dat de validiteit en betrouwbaarheid van nieuw geïntroduceerde uitkomstmaten onafhankelijk worden onderzocht, volgens op consensus gebaseerde normen voor de selectie van gezondheidsmeetinstrumenten (COSMIN) voor het selecteren van gezondheidsmeetinstrumenten. 

Hoewel er in deze richtsnoeren geen specifieke drempel bestaat, zoals het Duitse Instituut voor Kwaliteit en Efficiëntie in de Gezondheidszorg  (Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen, IQWiG), moeten gevestigde methoden voor het beoordelen van interpreteerbaarheid worden toegepast. De focus ligt op het waarborgen dat effecten klinisch relevant zijn in plaats van alleen statistisch significant. 

Deze richtlijnen schetsen duidelijke normen voor het analyseren van verschillende soorten uitkomsten in JCA's, terwijl de nadruk wordt gelegd op transparantie en wetenschappelijke nauwkeurigheid gedurende het hele proces. 

 

V: Wat zijn de uitdagingen bij de implementatie van de richtsnoeren? 

De praktische uitvoering van de huidige richtsnoeren brengt verschillende uitdagingen met zich mee: 

• Onzekerheid bij praktische toepassing: 
  Hoewel de richtlijnen een kader bieden, missen ze strikte vereisten, waardoor de praktische toepassing ervan onzeker is. De balans tussen strenge eisen en flexibiliteit valt nog te bezien. 
• Pre-specificatie van statistische analyses: 
  Het vooraf specificeren van statistische analyses is cruciaal om beschuldigingen van selectieve rapportage te voorkomen. Hoe gedetailleerder de voorspecificatie, hoe beter. 
• Aanpassen aan opkomende trends: 
  Hoe de richtlijnen zich zullen aanpassen aan nieuwe methodologieën en opkomende trends is nog onduidelijk. Het valt nog te bezien of nieuwe methoden gemakkelijk kunnen worden toegepast of dat updates van de richtlijnen nodig zullen zijn. 
• Samenwerkend leren: 
  Een samenwerkingsgeest tussen beoordelaars en ontwikkelaars van gezondheidstechnologie (HTD's) is essentieel. Beide partijen moeten samen leren om best practices voor JCA's vast te stellen 

Hoewel de richtsnoeren een fundamenteel kader vormen, zal de doeltreffendheid ervan in de praktijk afhangen van het vinden van een evenwicht tussen duidelijke vereisten en de nodige flexibiliteit, het nauwkeurig specificeren van analyses, het aanpassen aan nieuwe trends en het bevorderen van samenwerking tussen belanghebbenden. 

Concluderend verwachten we, als we vooruitkijken, dat er nog meer richtlijnen zullen worden vrijgegeven, waaronder een die zich richt op de validiteit van klinische studies. Voortdurende samenwerking tussen beoordelaars en HTD's zal essentieel zijn voor het definiëren en vaststellen van beste praktijken. 

 

Cencora raadt lezers aan om de hierin verstrekte referenties en alle beschikbare informatie met betrekking tot de hierin genoemde onderwerpen door te nemen en te vertrouwen op hun eigen ervaring en expertise bij het nemen van beslissingen met betrekking tot deze onderwerpen, aangezien het artikel marketingverklaringen kan bevatten en geen juridisch advies vormt. 

 

 

Verwijzingen

1 eunethta. Gezamenlijke HTA-werkzaamheden.  https://www.eunethta.eu/jointhtawork/  

^2,6,7 Methodologische richtlijn voor synthese van kwantitatief bewijs: Directe en indirecte vergelijkingen - Europese Commissie  
https://health.ec.europa.eu/latest-updates/methodological-guideline-quantitative-evidence-synthesis-direct-and-indirect-comparisons-2024-03-25_en  

3 Praktische richtlijn voor synthese van kwantitatief bewijs: Directe en indirecte vergelijkingen - Europese Commissie https://health.ec.europa.eu/latest-updates/practical-guideline-quantitative-evidence-synthesis-direct-and-indirect-comparisons-2024-03-25_en 

4 Richtsnoeren inzake de resultaten van gezamenlijke klinische evaluaties - Europese Commissie  
https://health.ec.europa.eu/publications/guidance-outcomes-joint-clinical-assessments_en  

^5,8,9 Richtsnoeren inzake rapportagevereisten voor multipliciteitskwesties en subgroep-, gevoeligheids- en posthocanalyses bij gezamenlijke klinische evaluaties - Europese Commissie https://health.ec.europa.eu/publications/guidance-reporting-requirements-multiplicity-issues-and-subgroup-sensitivity-and-post-hoc-analyses_en