Preparazione all'HTA 2025 dell'UE: Principali aggiornamenti metodologici e consigli pratici sulle linee guida statistiche

D. Può dirci di più sui recenti sviluppi e quali documenti di orientamento specifici sono ora disponibili? 

Il viaggio è iniziato diversi anni fa con l'iniziativa^{EUnetHTA 1}. I principali risultati di questa iniziativa hanno gettato le basi per il nostro attuale focus metodologico. I documenti di orientamento pubblicati di recente includono: 

• Linee guida metodologiche per la sintesi delle evidenze quantitative: Confronti diretti e indiretti (adottato l'8 marzo 2024)² 
• Linee guida pratiche per la sintesi delle evidenze quantitative: Confronti diretti e indiretti (adottato l'8 marzo 2024)³ 
• Linee guida sui risultati delle valutazioni cliniche congiunte (adottate il 10 giugno 2024)⁴
• Linee guida sugli obblighi di segnalazione per le questioni di molteplicità e le analisi post-hoc per sottogruppi/sensibilità/post hoc nelle società congiunturali (adottate il 10 giugno 2024)⁵ 

 

D. Qual è stata l'evoluzione di queste linee guida? 

Queste linee guida sono state sviluppate attraverso consultazioni con EUnetHTA all'inizio del 2022 e hanno coinvolto il contributo delle parti interessate, tra cui organizzazioni di pazienti, aziende farmaceutiche e istituzioni accademiche, durante consultazioni pubbliche della durata di un mese. Sebbene le versioni finali delle linee guida adottate dall'UE condividano un gran numero di somiglianze con le versioni originali di EUnetHTA, esse includono alcune modifiche senza ulteriori spiegazioni.  

D. Qual è il contenuto chiave delle due linee guida sulla sintesi delle evidenze quantitative? 

Il tema della sintesi delle evidenze costituisce la base dell'analisi HTA. Le due linee guida sulla sintesi delle evidenze quantitative sono suddivise in quelle che riguardano i confronti diretti e quelle che riguardano i confronti indiretti. 

I confronti diretti si verificano quando uno studio confronta direttamente un farmaco con altri di interesse per gli organismi HTA. Tuttavia, questo scenario ideale non è sempre disponibile. Quando mancano studi comparativi diretti, diventano necessari confronti indiretti. Queste linee guida coprono sia gli approcci metodologici che quelli pratici per sintetizzare le evidenze provenienti da varie fonti. 

L'obiettivo principale è la creazione di una rete di prove. Spesso, più studi e diverse evidenze devono essere sintetizzate in una rete coesa. Questo processo prevede l'integrazione di vari studi per formare un'analisi completa, come illustrato negli esempi forniti di potenziali reti di evidenza (Figura 1). 

 

Figura 1. Esempi di potenziali reti^{di evidenza 6} 

Le linee guida discutono due approcci statistici principali: frequentista e bayesiano. A causa della possibilità di incorporare informazioni provenienti da fonti di dati esistenti per la modellazione di distribuzioni precedenti, i metodi bayesiani sono utili in situazioni con dati sparsi.  

Non viene espressa una chiara preferenza per l'uno o l'altro approccio; Al contrario, la scelta dovrebbe essere giustificata in base all'ambito e al contesto specifici dell'analisi. 

Vengono descritti in dettaglio^{diversi metodi per condurre confronti indiretti 7}: 

• Metodologia Bucher: Confronto del trattamento indiretto (ITC) aggiustato per reti semplici in mancanza di prove dirette. 
• Meta-analisi della rete: Confronta tre o più interventi utilizzando evidenze dirette e indirette. 
• Confronti di trattamenti simulati (STC): Adegua i dati della popolazione quando sono disponibili i dati dei singoli pazienti per un trattamento e i dati aggregati (AgD) per l'altro.
• Confronto indiretto rettificato (MAIC): Confronta gli studi riponderando i dati dei singoli pazienti in modo che corrispondano alle statistiche di base quando è disponibile solo l'AgD. 

Le linee guida affrontano anche scenari in cui gli studi randomizzati non sono fattibili, in particolare nelle malattie rare. Sottolineano l'utilizzo dei dati dei singoli pazienti e sottolineano l'importanza di quantificare l'incertezza e valutare la robustezza dei risultati attraverso analisi di sensibilità. 

 

D. Quali opzioni metodologiche esistono quando non è disponibile uno studio diretto che confronti l'intervento di interesse con il comparatore di interesse? 

In molti casi, non esiste uno studio perfetto che confronti direttamente l'intervento di interesse con il comparatore desiderato. Pertanto, i metodi ITC sono essenziali. Possono essere classificati in due scenari principali: 

• Metodi AgD: La meta-analisi di rete (NMA) e il metodo di Bucher utilizzano AgD da più studi per i confronti.
• Dati individuali del paziente (IPD) Metodi: Metodi come MAIC e STC richiedono i dati dei singoli pazienti provenienti da almeno uno studio, consentendo analisi più precise grazie all'aggiustamento per le differenze di popolazione. 

L'analisi ITC si basa sull'accesso all'IPD e può essere classificata in ancorata (utilizzando studi randomizzati con un braccio di controllo) e non ancorata (spesso da studi a braccio singolo). Queste tecniche implicano approcci avanzati come l'imputazione multipla, l'emarginazione e la meta-regressione. 

MAIC, un metodo ITC particolarmente diffuso: 

• Combina l'IPD con l'AgD
• Garantisce la comparabilità riponderando in base ai punteggi di propensione 

Attraverso il MAIC è possibile effettuare confronti anche senza studi diretti, garantendo la comparabilità delle popolazioni di pazienti per trarre conclusioni sull'efficacia del trattamento. 

D. Queste metodologie saranno accettate? 

L'accettazione dipende dal soddisfacimento di criteri quali: 

• Sufficienza della sovrapposizione tra popolazioni di pazienti in diversi studi: Più stretta è la corrispondenza tra le popolazioni di pazienti, più affidabile è il confronto.  
• Conoscenza completa e uso dei modificatori di effetto: Identificare e tenere conto di tutte le caratteristiche di base rilevanti che potrebbero influenzare gli effetti del trattamento. Utilizzare queste caratteristiche nella riponderazione per migliorare l'accettazione e la validità del confronto indiretto.
• Trasparenza tramite pre-specifica: Delinea chiaramente e pre-specifica in anticipo modelli e metodi. Evitare la segnalazione selettiva o la "selezione selettiva" dei dati, mantenendo l'integrità scientifica. 

In situazioni non ancorate, gli approcci corrispondenti si basano su ipotesi molto solide. È fondamentale indagare e quantificare eventuali fonti di distorsione introdotte da questi metodi e valutare l'impatto di queste distorsioni. 

È inoltre essenziale seguire linee guida dettagliate per navigare in scenari complessi e non ancorati e riconoscere che non tutti i metodi possono essere universalmente accettati e che è necessario attenersi rigorosamente ai criteri stabiliti ed essere completamente trasparenti nella descrizione dell'applicazione.  

 

D. Quali sono i punti chiave degli orientamenti sugli obblighi di segnalazione per le questioni di molteplicità e per i sottogruppi, la sensibilità e le analisi post-hoc? 

Flessibilità metodologica 

Le linee guida affermano chiaramente che non approvano un approccio specifico, sottolineando la necessità di adattare i metodi a ciascuna situazione^{unica 8}. Un'attenta considerazione e giustificazione del metodo scelto sono fondamentali e dovrebbero basarsi sulle prove specifiche disponibili. 

Importanza della pre-specifica 

Le analisi pre-specifiche sono essenziali. Prima di condurre qualsiasi analisi, è importante determinare e documentare quali metodi verranno utilizzati⁹. In questo modo si evita una segnalazione selettiva e si garantisce il rigore scientifico: 

 

• Molteplicità: Indagare numerosi esiti all'interno del quadro PICO (Popolazione, Intervento, Comparatore, Risultato). Mentre testare più ipotesi aumenta la possibilità di risultati statisticamente significativi per caso, la pre-specificazione aiuta a mitigare questo rischio. Si raccomanda di tenere conto della molteplicità nell'interpretazione dei risultati 
• Analisi dei sottogruppi: A differenza degli ampi requisiti di sottogruppo del sistema AMNOG tedesco, questa linea guida richiede analisi di sottogruppi significative con una logica chiara e sono pre-specificate. 
• Analisi di sensibilità: Valutare la robustezza dell'analisi esplorando l'impatto dei dati mancanti attraverso opportune analisi di sensibilità.
• Analisi post hoc: Queste analisi non pianificate eseguite sulla base di risultati precedenti devono essere identificate a causa del loro diverso valore scientifico rispetto alle analisi pre-specificate. 

 

D. Quali sono i punti chiave delle linee guida sui risultati? 

L'accento è posto sulla rilevanza clinica e sull'interpretabilità: 

• Gli esiti a lungo termine o finali, come la mortalità, hanno la priorità. 
• Gli esiti intermedi o surrogati possono essere accettabili, ma devono soddisfare determinate soglie. Ad esempio, gli esiti surrogati devono avere una correlazione superiore a 0,85 con l'esito di interesse.
• Gli esiti a breve termine, come i sintomi, la qualità della vita correlata alla salute (HRQoL) e gli eventi avversi (AE), possono essere rilevanti, a seconda della domanda di ricerca.  

La sicurezza è fondamentale e deve essere segnalata in modo completo. Tutti gli endpoint di sicurezza elencati nelle linee guida devono essere segnalati, indipendentemente dal fatto che il medico curante rilevi o meno una relazione con il trattamento. I seguenti risultati descrittivi devono essere riportati anche nel testo principale della JCA per ciascun gruppo di trattamento: Eventi avversi in totale, eventi avversi gravi, eventi avversi gravi con gravità classificata in base a criteri predefiniti, decessi correlati agli eventi avversi, interruzione del trattamento a causa di eventi avversi e interruzione del trattamento a causa di eventi avversi. Per valutare la sicurezza relativa, questi devono essere riportati con stime puntuali, intervalli di confidenza al 95% e valori p nominali.  

Inoltre, è fondamentale che la validità e l'affidabilità delle misure di esito di nuova introduzione siano studiate in modo indipendente, seguendo gli standard basati su COnsensus per la selezione degli strumenti di misurazione della salute (COSMIN) per la selezione degli strumenti di misurazione della salute. 

Sebbene in queste linee guida non esista una soglia specifica come quella dell'Istituto tedesco per la qualità e l'efficienza nell'assistenza  sanitaria (Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen, IQWiG), dovrebbero essere applicati metodi consolidati per valutare l'interpretabilità. L'obiettivo è garantire che gli effetti siano clinicamente rilevanti piuttosto che semplicemente statisticamente significativi. 

Queste linee guida delineano standard chiari per l'analisi di vari tipi di risultati nelle JCA, sottolineando al contempo la trasparenza e il rigore scientifico durante tutto il processo. 

 

D. Quali sono le sfide per l'attuazione dei documenti orientativi? 

L'attuazione pratica degli attuali documenti di orientamento presenta diverse sfide: 

• Incertezza nell'applicazione pratica: 
  Sebbene le linee guida forniscano un quadro di riferimento, mancano di requisiti rigorosi, rendendo incerta la loro applicazione pratica. Resta da vedere l'equilibrio tra requisiti rigorosi e flessibilità. 
• Pre-specificazione delle analisi statistiche: 
  Pre-specificare le analisi statistiche è fondamentale per evitare accuse di rendicontazione selettiva. Più dettagliata è la pre-specifica, meglio è. 
• Adattarsi alle tendenze emergenti: 
  Non è ancora chiaro come le linee guida si adatteranno alle nuove metodologie e alle tendenze emergenti. Resta da vedere se i nuovi metodi potranno essere prontamente applicati o se saranno necessari aggiornamenti degli orientamenti. 
• Apprendimento collaborativo: 
  Uno spirito di collaborazione tra valutatori e sviluppatori di tecnologie sanitarie (HTD) è essenziale. Entrambe le parti devono imparare insieme a stabilire le migliori pratiche per le JCA 

Sebbene i documenti di orientamento stabiliscano un quadro di base, la loro efficacia nella pratica dipenderà dal raggiungimento di un equilibrio tra requisiti chiari e necessaria flessibilità, prespecificando rigorosamente le analisi, adattandosi alle nuove tendenze e promuovendo la collaborazione tra le parti interessate. 

In conclusione, guardando al futuro, ci aspettiamo la pubblicazione di ulteriori documenti di orientamento, tra cui uno incentrato sulla validità degli studi clinici. La collaborazione continua tra valutatori e HTD sarà essenziale per definire e stabilire le migliori pratiche. 

 

Cencora incoraggia i lettori a esaminare i riferimenti forniti nel presente documento e tutte le informazioni disponibili relative agli argomenti menzionati nel presente documento e a fare affidamento sulla propria esperienza e competenza nel prendere decisioni in merito, poiché l'articolo può contenere dichiarazioni di marketing e non costituisce una consulenza legale. 

 

 

Referenze

1 eunethta. Lavoro congiunto di HTA.  https://www.eunethta.eu/jointhtawork/  

^2,6,7 Linee guida metodologiche per la sintesi delle evidenze quantitative: Confronti diretti e indiretti - Commissione europea  
https://health.ec.europa.eu/latest-updates/methodological-guideline-quantitative-evidence-synthesis-direct-and-indirect-comparisons-2024-03-25_en  

3 Linee guida pratiche per la sintesi delle evidenze quantitative: Confronti diretti e indiretti - Commissione europea https://health.ec.europa.eu/latest-updates/practical-guideline-quantitative-evidence-synthesis-direct-and-indirect-comparisons-2024-03-25_en 

4 Orientamenti sui risultati delle valutazioni cliniche congiunte - Commissione europea  
https://health.ec.europa.eu/publications/guidance-outcomes-joint-clinical-assessments_en  

^5,8,9 Orientamenti sugli obblighi di comunicazione per le questioni relative alla molteplicità e ai sottogruppi, alla sensibilità e alle analisi post hoc nelle valutazioni cliniche congiunte - Commissione europea https://health.ec.europa.eu/publications/guidance-reporting-requirements-multiplicity-issues-and-subgroup-sensitivity-and-post-hoc-analyses_en