Bereitschaft für EU HTA 2025: Wichtige methodische Aktualisierungen und praktische Tipps zu statistischen Leitlinien

F: Können Sie uns mehr über die jüngsten Entwicklungen erzählen und welche spezifischen Leitfäden jetzt verfügbar sind? 

Die Reise begann vor einigen Jahren mit der EUnetHTA-Initiative¹. Die wichtigsten Ergebnisse dieser Initiative haben den Grundstein für unseren aktuellen methodischen Schwerpunkt gelegt. Zu den kürzlich veröffentlichten Leitfäden gehören: 

• Methodischer Leitfaden für die quantitative Evidenzsynthese: Direkte und indirekte Vergleiche (verabschiedet am 8. März 2024)² 
• Praktischer Leitfaden für die quantitative Evidenzsynthese: Direkte und indirekte Vergleiche (verabschiedet am 8. März 2024)³ 
• Leitfaden zu den Ergebnissen gemeinsamer klinischer Bewertungen (verabschiedet am 10. Juni 2024)⁴
• Leitlinien zu den Berichtspflichten für Multiplizitätsfragen und Untergruppen-/Sensitivitäts-/Post-hoc-Analysen in JCAs (verabschiedet am 10. Juni 2024)⁵ 

 

F: Wie haben sich diese Leitlinien entwickelt? 

Diese Leitlinien wurden Anfang 2022 im Rahmen von Konsultationen mit EUnetHTA entwickelt und flossen in einmonatige öffentliche Konsultationen von Interessenträgern, darunter Patientenorganisationen, Pharmaunternehmen und akademische Einrichtungen, ein. Die endgültigen Fassungen der von der EU verabschiedeten Leitlinien weisen zwar eine Vielzahl von Ähnlichkeiten mit den ursprünglichen EUnetHTA-Versionen auf, enthalten jedoch einige Änderungen ohne weitere Erläuterungen.  

F: Was ist der Hauptinhalt der beiden Leitlinien zur quantitativen Evidenzsynthese? 

Das Thema der Evidenzsynthese bildet die Grundlage der HTA-Analyse. Die beiden Leitlinien zur quantitativen Evidenzsynthese sind unterteilt in Leitlinien, die sich auf direkte Vergleiche beziehen, und solche, die sich auf indirekte Vergleiche beziehen. 

Direkte Vergleiche treten auf, wenn eine Studie ein Medikament direkt mit anderen vergleicht, die für HTA-Körper von Interesse sind. Dieses Idealszenario ist jedoch nicht immer gegeben. Fehlen direkte Vergleichsstudien, werden indirekte Vergleiche notwendig. Diese Leitlinien decken sowohl methodische als auch praktische Ansätze zur Synthese von Evidenz aus verschiedenen Quellen ab. 

Im Mittelpunkt steht die Schaffung eines Evidenznetzes. Oft müssen mehrere Studien und verschiedene Beweise zu einem zusammenhängenden Netzwerk synthetisiert werden. Dabei werden verschiedene Studien zu einer umfassenden Analyse zusammengefügt, wie die Beispiele für potenzielle Evidenznetzwerke veranschaulichen (Abbildung 1). 

 

Abbildung 1. Beispiele für potenzielle Evidenznetzwerke⁶ 

In den Leitlinien werden zwei primäre statistische Ansätze diskutiert: der frequentistische und der Bayes'sche Ansatz. Aufgrund der Möglichkeit, Informationen aus bestehenden Datenquellen für die Modellierung von A-priori-Verteilungen einzubeziehen, sind Bayes'sche Methoden in Situationen mit spärlichen Daten nützlich.  

Es wird keine klare Präferenz für einen der beiden Ansätze angegeben; Stattdessen sollte die Wahl auf der Grundlage des spezifischen Umfangs und des Kontexts der Analyse begründet werden. 

Es werden verschiedene Methoden zur Durchführung indirekter Vergleiche beschrieben⁷: 

• Bucher Methodik: Angepasster indirekter Behandlungsvergleich (ITC) für einfache Netzwerke, wenn direkte Evidenz fehlt. 
• Netzwerk-Meta-Analyse: Vergleicht drei oder mehr Interventionen anhand direkter und indirekter Evidenz. 
• Simulierte Behandlungsvergleiche (STC): Passt die Populationsdaten an, wenn für eine Behandlung individuelle Patientendaten und für die andere aggregierte Daten (AgD) verfügbar sind.
• Passende adjustierte indirekte Vergleiche (MAIC): Vergleicht Studien durch Neugewichtung einzelner Patientendaten, um sie an die Ausgangsstatistiken anzupassen, wenn nur AgD verfügbar ist. 

Die Leitlinien befassen sich auch mit Szenarien, in denen randomisierte Studien nicht durchführbar sind, insbesondere bei seltenen Krankheiten. Sie betonen die Verwendung individueller Patientendaten und betonen die Bedeutung der Quantifizierung von Unsicherheiten und der Bewertung der Robustheit von Befunden durch Sensitivitätsanalysen. 

 

F: Welche methodischen Möglichkeiten gibt es, wenn es keine direkte Studie gibt, in der die interessierende Intervention mit der interessierenden Vergleichsperson verglichen wird? 

In vielen Fällen gibt es keine perfekte Studie, die die interessierende Intervention direkt mit dem gewünschten Komparator vergleicht. Daher sind ITK-Methoden unerlässlich. Sie können in zwei Hauptszenarien unterteilt werden: 

• AgD-Methoden: Die Netzwerk-Metaanalyse (NMA) und die Bucher-Methode nutzen AgD aus mehreren Studien für Vergleiche.
• Individuelle Patientendaten (IPD) Methoden: Methoden wie MAIC und STC erfordern individuelle Patientendaten aus mindestens einer Studie, was präzisere Analysen ermöglicht, indem sie Populationsunterschiede berücksichtigen. 

Die ITC-Analyse beruht auf dem Zugang zu IPD und kann in verankerte (unter Verwendung randomisierter Studien mit einem Kontrollarm) und nicht verankerte (oft aus einarmigen Studien) eingeteilt werden. Diese Techniken beinhalten fortgeschrittene Ansätze wie multiple Imputation, Marginalisierung und Meta-Regression. 

MAIC, eine besonders beliebte ITK-Methode: 

• Kombiniert IPD mit AgD
• Stellt die Vergleichbarkeit durch Neugewichtung auf der Grundlage von Propensity-Scores sicher 

Durch MAIC können Vergleiche auch ohne direkte Studien durchgeführt werden, wodurch die Vergleichbarkeit von Patientenpopulationen sichergestellt wird, um Rückschlüsse auf die Wirksamkeit der Behandlung zu ziehen. 

F: Werden diese Methoden akzeptiert? 

Die Akzeptanz hängt von der Erfüllung von Kriterien ab, wie z. B.: 

• Ausreichende Überlappung zwischen Patientenpopulationen in verschiedenen Studien: Je enger die Übereinstimmung zwischen den Patientenpopulationen ist, desto zuverlässiger ist der Vergleich.  
• Umfassende Kenntnisse und Anwendung von Effektmodifikatoren: Identifizieren und berücksichtigen Sie alle relevanten Baseline-Merkmale, die die Behandlungseffekte beeinflussen könnten. Nutzen Sie diese Merkmale bei der Neugewichtung, um die Akzeptanz und Validität des indirekten Vergleichs zu erhöhen.
• Transparenz durch Vorspezifikation: Klare Skizzierung und Vorspezifizierung von Modellen und Methoden im Voraus. Vermeiden Sie selektive Berichterstattung oder "Rosinenpickerei" von Daten und wahren Sie die wissenschaftliche Integrität. 

In nicht verankerten Situationen beruhen die entsprechenden Ansätze auf sehr starken Annahmen. Es ist von entscheidender Bedeutung, alle potenziellen Quellen von Verzerrungen, die durch diese Methoden verursacht werden, zu untersuchen und zu quantifizieren und die Auswirkungen dieser Verzerrung zu bewerten. 

Es ist auch wichtig, detaillierte Richtlinien zu befolgen, um sich in komplexen, nicht verankerten Szenarien zurechtzufinden, und zu erkennen, dass nicht alle Methoden universell akzeptiert werden können und dass man sich strikt an festgelegte Kriterien halten und bei der Beschreibung der Anwendung vollständig transparent sein sollte.  

 

F: Was sind die wichtigsten Erkenntnisse aus den Leitlinien zu den Meldepflichten für Multiplizitätsfragen und Untergruppen-, Sensitivitäts- und Post-hoc-Analysen? 

Methodische Flexibilität 

In den Leitlinien wird klar darauf hingewiesen, dass sie keinen bestimmten Ansatz befürworten, und es wird die Notwendigkeit betont, die Methoden auf jede einzelne Situation^{zuzuschneiden 8}. Eine sorgfältige Abwägung und Begründung der gewählten Methode ist von entscheidender Bedeutung und sollte sich auf die verfügbaren spezifischen Nachweise stützen. 

Bedeutung der Vorspezifikation 

Die Vorabspezifizierung von Analysen ist unerlässlich. Bevor Sie eine Analyse durchführen, ist es wichtig, zu bestimmen und zu dokumentieren, welche Methoden verwendet^{werden 9}. Dies verhindert eine selektive Berichterstattung und gewährleistet wissenschaftliche Strenge: 

 

• Multiplizität: Untersuchen Sie zahlreiche Endpunkte innerhalb des PICO-Rahmens (Population, Intervention, Comparator, Outcome). Während das Testen mehrerer Hypothesen die Wahrscheinlichkeit statistisch signifikanter Ergebnisse durch Zufall erhöht, trägt die Vorspezifikation dazu bei, dieses Risiko zu mindern. Es wird empfohlen, bei der Interpretation der Ergebnisse die Multiplizität zu berücksichtigen 
• Analyse der Teilgruppen: Im Gegensatz zu den umfangreichen Teilgruppenanforderungen des deutschen AMNOG-Systems erfordert dieser Leitfaden aussagekräftige Teilgruppenanalysen mit einer klaren Begründung und sind vorgegeben. 
• Sensitivitätsanalyse: Bewerten Sie die Robustheit von Analysen, indem Sie die Auswirkungen fehlender Daten durch geeignete Sensitivitätsanalysen untersuchen.
• Post-hoc-Analyse: Diese ungeplanten Analysen, die auf der Grundlage früherer Ergebnisse durchgeführt werden, müssen aufgrund ihres unterschiedlichen wissenschaftlichen Wertes im Vergleich zu vorgegebenen Analysen identifiziert werden. 

 

F: Was sind die wichtigsten Erkenntnisse aus den Leitlinien zu den Ergebnissen? 

Der Schwerpunkt liegt auf klinischer Relevanz und Interpretierbarkeit: 

• Langfristige oder endgültige Ergebnisse wie die Sterblichkeit haben Priorität. 
• Zwischen- oder Ersatzergebnisse können akzeptabel sein, müssen aber bestimmte Schwellenwerte erfüllen. Beispielsweise müssen Surrogatergebnisse eine Korrelation von mehr als 0,85 mit dem interessierenden Ergebnis aufweisen.
• Kurzfristige Endpunkte wie Symptome, gesundheitsbezogene Lebensqualität (HRQoL) und unerwünschte Ereignisse (AEs) können je nach Forschungsfrage relevant sein.  

Sicherheit steht an erster Stelle und muss umfassend berichtet werden. Alle in der Leitlinie aufgeführten Sicherheitsendpunkte müssen angegeben werden, unabhängig davon, ob der behandelnde Arzt einen Zusammenhang mit der Behandlung sieht oder nicht. Die folgenden deskriptiven Ergebnisse müssen zusätzlich im Haupttext der JCA für jede Behandlungsgruppe angegeben werden: UEs insgesamt, schwere UEs, schwere UEs mit Schweregrad nach vordefinierten Kriterien, Todesfälle im Zusammenhang mit UEs, Behandlungsabbruch aufgrund von UEs und Behandlungsunterbrechung aufgrund von UEs. Um die relative Sicherheit zu bewerten, sollten diese mit Punktschätzungen, 95%-Konfidenzintervallen und nominalen p-Werten angegeben werden.  

Darüber hinaus ist es von entscheidender Bedeutung, dass die Gültigkeit und Reliabilität neu eingeführter Ergebnismessungen unabhängig voneinander untersucht wird, wobei den COnsensus-basierten Standards für die Auswahl von Gesundheitsmessinstrumenten (COSMIN) für die Auswahl von Gesundheitsmessinstrumenten gefolgt wird. 

Zwar gibt es in diesen Leitlinien keine spezifischen Schwellenwerte wie die des Instituts  für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG), aber etablierte Methoden zur Beurteilung der Interpretierbarkeit sollten angewendet werden. Der Fokus liegt darauf, sicherzustellen, dass die Effekte klinisch relevant und nicht nur statistisch signifikant sind. 

Diese Leitlinien skizzieren klare Standards für die Analyse verschiedener Arten von Ergebnissen in JCAs und betonen gleichzeitig Transparenz und wissenschaftliche Strenge während des gesamten Prozesses. 

 

F: Was sind die Herausforderungen bei der Umsetzung der Leitfäden? 

Die praktische Umsetzung der aktuellen Leitfäden bringt mehrere Herausforderungen mit sich: 

• Unsicherheit in der Praxis: 
  Die Leitlinien bieten zwar einen Rahmen, aber es fehlen strenge Anforderungen, was ihre praktische Anwendung ungewiss macht. Die Balance zwischen strengen Auflagen und Flexibilität bleibt abzuwarten. 
• Vorspezifikation statistischer Auswertungen: 
  Die Vorabspezifizierung statistischer Analysen ist entscheidend, um den Vorwurf der selektiven Berichterstattung zu vermeiden. Je detaillierter die Vorspezifikation, desto besser. 
• Anpassung an aufkommende Trends: 
  Es ist noch unklar, wie die Leitlinien an neue Methoden und aufkommende Trends angepasst werden sollen. Es bleibt abzuwarten, ob neue Methoden ohne weiteres angewendet werden können oder ob Aktualisierungen der Leitlinien erforderlich sein werden. 
• Gemeinschaftliches Lernen: 
  Ein Geist der Zusammenarbeit zwischen Gutachtern und Entwicklern von Gesundheitstechnologien (HTDs) ist unerlässlich. Beide Parteien müssen gemeinsam lernen, um Best Practices für JCAs zu etablieren 

Die Leitfäden geben zwar einen grundlegenden Rahmen vor, aber ihre Wirksamkeit in der Praxis wird davon abhängen, ein Gleichgewicht zwischen klaren Anforderungen und der notwendigen Flexibilität zu finden, Analysen im Voraus genau zu spezifizieren, sich an neue Trends anzupassen und die Zusammenarbeit zwischen den Interessengruppen zu fördern. 

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass wir mit Blick auf die Zukunft erwarten, dass weitere Leitliniendokumente veröffentlicht werden, einschließlich eines, das sich auf die Validität klinischer Studien konzentriert. Eine kontinuierliche Zusammenarbeit zwischen Bewertern und HTDs wird für die Definition und Etablierung bewährter Verfahren von entscheidender Bedeutung sein. 

 

Cencora empfiehlt den Lesern, die hier enthaltenen Referenzen und alle verfügbaren Informationen zu den hier erwähnten Themen zu lesen und sich bei diesbezüglichen Entscheidungen auf ihre eigenen Erfahrungen und ihr Fachwissen zu verlassen, da der Artikel Marketingaussagen enthalten kann und keine Rechtsberatung darstellt. 

 

 

Referenzen

1 Eunethta. Gemeinsame HTA-Arbeit.  https://www.eunethta.eu/jointhtawork/  

^2,6,7 Methodische Leitlinie für die quantitative Evidenzsynthese: Direkte und indirekte Vergleiche - Europäische Kommission  
https://health.ec.europa.eu/latest-updates/methodological-guideline-quantitative-evidence-synthesis-direct-and-indirect-comparisons-2024-03-25_en  

3 Praktischer Leitfaden für die quantitative Evidenzsynthese: Direkte und indirekte Vergleiche - Europäische Kommission https://health.ec.europa.eu/latest-updates/practical-guideline-quantitative-evidence-synthesis-direct-and-indirect-comparisons-2024-03-25_en 

4 Leitlinien zu den Ergebnissen gemeinsamer klinischer Bewertungen – Europäische Kommission  
https://health.ec.europa.eu/publications/guidance-outcomes-joint-clinical-assessments_en  

^5,8,9 Leitlinien zu den Berichtspflichten für Multiplizitätsfragen und Subgruppen-, Sensitivitäts- und Post-hoc-Analysen bei gemeinsamen klinischen Bewertungen - Europäische Kommission https://health.ec.europa.eu/publications/guidance-reporting-requirements-multiplicity-issues-and-subgroup-sensitivity-and-post-hoc-analyses_en