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Frühzeitiges Netzwerk-Mapping als Leitfaden für HTA-Literaturrecherchen – wie können wir die richtige Evidenz effizient identifizieren?

  • Sarah Cadarette, MPH

Angesichts des bevorstehenden großen Umfangs für systematische Literaturrecherchen (SLRs), wenn Hersteller mit der Vorbereitung ihrer Einreichungen für die Bewertung von Gesundheitstechnologien (Health Technology Assessment, HTA) beginnen, kann eine frühzeitige Netzwerkzuordnung den Herstellern helfen, einen fokussierten Umfang mit der Notwendigkeit in Einklang zu bringen, indirekte Behandlungsvergleiche durchzuführen.
Die Durchführung einer systematischen Literaturrecherche (SLR) der klinischen Evidenzbasis ist eine Schlüsselkomponente bei der Vorbereitung eines Antrags auf Bewertung von Gesundheitstechnologien (Health Technology Assessment, HTA). Diese Überprüfungen bilden die Grundlage für die eher technischen Komponenten einer Einreichung, wie z. B. indirekte Behandlungsvergleiche (ITCs). Während es in Bezug auf das Suchdesign, die verwendeten Datenbanken und die Screening-Methodik viele valide Ansätze zur Durchführung einer SLR gibt, haben HTA-Gremien im Allgemeinen umfassendere und strengere Anforderungen an die Methodik, die für SLRs verwendet wird, als für die Veröffentlichung in Fachzeitschriften mit Peer-Review erforderlich sind, wobei das National Institute for Health and Care Excellence (NICE) im Vereinigten Königreich (UK) einige der strengsten Kriterien hat. Die neue Ära der Gemeinsamen Klinischen Bewertung (Joint Clinical Assessment, JCA) in der Europäischen Union (EU) erhöht die Komplexität, da mehrere PICOs (Population, Intervention, Comparator, Outcomes) die Versorgungsstandards mehrerer Länder abdecken können.
Das rasante Wachstum von Veröffentlichungen hat den Zeit- und Kostenaufwand für die Durchführung von Spiegelreflexkameras für alle Zwecke erhöht, aber dies ist besonders bei der Durchführung einer klinischen Spiegelreflexkamera zur Unterstützung einer HTA-Einreichung zu spüren. Ansätze, mit denen der Suchertrag in anderen Situationen begrenzt werden kann (Datumsbeschränkungen, Ergebnisfilter, Anzahl der durchsuchten Datenbanken), werden von den Bewertern oft nicht positiv bewertet.

Der beste Ansatz, um die Menge an Literatur zu begrenzen, die für eine HTA-konforme Überprüfung durchsucht werden soll, besteht darin, Suchbegriffe für die interessierenden Komparatoren aufzunehmen. Letztendlich werden die interessierenden Vergleichspersonen von der HTA-Stelle, die die Bewertung durchführt, bestimmt und im Bewertungsumfang definiert. Während das endgültige Oszilloskop fokussiertere Komparatoren zulassen kann, müssen SLRs lange vor der Bestimmung des endgültigen Oszilloskops beginnen, so dass die Hersteller die Komparatoren antizipieren können.

Es gibt zwar mehrere Aktivitäten, die bei der Antizipation des Geltungsbereichs helfen, aber sobald dies abgeschlossen ist, ist es verlockend, eine SLR durchzuführen, die nur die interessierenden Vergleichsobjekte umfasst. Es besteht jedoch die Gefahr, dass Vergleichsgrenzwerte zu einem getrennten Netzwerk führen können, wenn im Rahmen der Einreichung eine Netzwerk-Metaanalyse (NMA) durchgeführt werden soll.
Abbildung 2. Getrenntes Netzwerk, wenn nur Studien mit Ublituximab, Ofatumumab und Ocrelizumab eingeschlossen werden
Abbildung 2. Getrenntes Netzwerk, wenn nur Studien mit Ublituximab, Ofatumumab und Ocrelizumab eingeschlossen werden
Ein kürzlich eingereichter NICE-Antrag für Ublituximab für RRMS enthielt nur zwei Komparatoren (Ocrelizumab und Ofatumumab) in den endgültigen Scope. Wäre die SLR jedoch nur auf diese Komparatoren beschränkt gewesen, hätte die Einreichung keine NMA durchführen können, da das Netzwerk getrennt war (Abbildung 2).

Anmerkung: Hervorgehobene Linien zeigen Studien zwischen Ublituximab und Ofatumumab. Eine Verbindung zu Ocrelizumab ist nicht möglich.
Adaptiert von NICE. Ausschuss-Papiere. Ublituximab zur Behandlung von schubförmiger Multipler Sklerose [ID6350]. 18. Dezember 2024b.
Abbildung 2. Getrenntes Netzwerk, wenn nur Studien mit Ublituximab, Ofatumumab und Ocrelizumab eingeschlossen werden
Abbildung 3. Vollständiges Netzwerk für den Vergleich von Ublituximab, Ofatumumab und Ocrelizumab
Abbildung 3. Vollständiges Netzwerk für den Vergleich von Ublituximab, Ofatumumab und Ocrelizumab
Um die scoped Komparatoren und Ublituximab in einem Netzwerk für die Analyse zu verbinden, mussten zusätzliche krankheitsmodifizierende Therapien (DMTs) in die Suche einbezogen werden. Der Hersteller hat zusätzliche Komparatoren in die SLR aufgenommen (Alemtuzumab, Natalizumab, Interferon beta-1a und Teriflunomid). Mit Studien, die diese Komparatoren in das Netzwerk aufnehmen, sind Vergleiche sowohl für Ocrelizumab als auch für Ofatumumab möglich (Abbildung 3).

Anmerkung: Hervorgehobene Linien zeigen die direkteste Verbindung von Ocrelizumab zu Ublituximab und Ofatumumab.
Adaptiert von Ublituximab zur Behandlung von schubförmiger Multipler Sklerose [ID6350].
Abbildung 3. Vollständiges Netzwerk für den Vergleich von Ublituximab, Ofatumumab und Ocrelizumab

Mit einer frühzeitigen Netzwerkzuordnung können Hersteller feststellen, ob die Suche Komparatoren außerhalb des erwarteten PICO einbeziehen muss. 
Bei der frühzeitigen Netzwerkkartierung werden Register für klinische Studien und Kennzeichnungen bereits zugelassener Behandlungen verwendet, um die verfügbaren Studien in einem bestimmten therapeutischen Bereich zu identifizieren und das Netzwerk zu erstellen, das für eine NMA verwendet werden würde. Aus dieser Übung können wir Folgendes bestimmen:

  1. Wenn die Versuche, die die zu erwartenden Komparatoren aus dem HTA-Bereich bewerten, in einem Netzwerk verbunden werden.
  2. Wenn ein verbundenes Netzwerk nur mit den erwarteten Komparatoren nicht möglich ist, welche anderen Behandlungen sollten dem SLR hinzugefügt werden, um ein Netzwerk zu erstellen?
  3. Wenn ein verbundenes Netzwerk mit zusätzlichen Behandlungen immer noch nicht möglich ist, sind die anderen Methoden der ITC, wie z. B. der matching-adjustierte indirekte Vergleich (MAIC), möglich.

In dem hier diskutierten Beispiel hätte eine frühe Netzwerkkartierung gezeigt, dass Komparatoren jenseits von Ocrelizumab und Ofatumumab in die SLR einbezogen werden mussten; es hätte auch gezeigt, dass Alemtuzumab und Natalizumab nicht benötigt wurden, was die Anzahl der zu screenenden Abstracts weiter reduziert hätte (Abbildung 4).

Abbildung 4. Anzahl der zu prüfenden Abstracts basierend auf den in die Suche einbezogenen Komparatoren

Angesichts der steigenden Anforderungen an die Dokumentation, die für HTA-Einreichungen erforderlich ist, kann eine Rationalisierung, wo immer dies möglich ist, dazu beitragen, den Aufwand für den Hersteller zu verringern. Eine frühzeitige Netzwerkzuordnung erfordert im Vorfeld einen geringen Arbeitsaufwand, um den Aufwand für eine Spiegelreflexkamera zu verringern und gleichzeitig sicherzustellen, dass alle erforderlichen Beweise identifiziert werden.

Abbildung 1. Prozentualer Anteil der Suchtreffer für RCTs in RRMS nach Jahresgruppierung
Abbildung 1. Prozentualer Anteil der Suchtreffer für RCTs in RRMS nach Jahresgruppierung

Die Menge an Literatur, die in Datenbanken mit Peer-Review-Artikeln indiziert ist, hat exponentiell zugenommen. So werden beispielsweise über 28.000 Zitationen für Artikel, die über randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) bei schubförmig remittierender Multipler Sklerose (RRMS) berichten, über den Zeitraum von der Gründung der Datenbank (1974) bis Januar 2025 in Embase indiziert. Davon wurden 54%, ca. 16.000 Studien, in den letzten 10 Jahren und 31%, also fast 9.000 Studien, in den letzten 5 Jahren veröffentlicht (Abbildung 1).

Anmerkung: Eine Spiegelreflexkamera, die vor 10 Jahren durchgeführt wurde, hatte nur halb so viele Treffer wie eine heute durchgeführte.
Abbildung 1. Prozentualer Anteil der Suchtreffer für RCTs in RRMS nach Jahresgruppierung

 

Quellen

  • NETT. Endgültiger Geltungsbereich. Ublituximab zur Behandlung von schubförmiger Multipler Sklerose. 24. Juni 2024a. Abgerufen am 13. Januar 2025. https://www.nice.org.uk/guidance/ta1025/documents/final-scope
  • NETT. Ausschuss-Papiere. Ublituximab zur Behandlung von schubförmiger Multipler Sklerose [ID6350]. 18. Dezember 2024b. Abgerufen am 13. Januar 2025. https://www.nice.org.uk/guidance/ta1025/evidence/committee-papers-pdf-13616646877


Dieser Artikel fasst das Verständnis von Cencora zu diesem Thema auf der Grundlage öffentlich zugänglicher Informationen zum Zeitpunkt der Erstellung dieses Artikels (siehe aufgeführte Quellen) und der Expertise der Autoren in diesem Bereich zusammen. Die in diesem Artikel enthaltenen Empfehlungen sind möglicherweise nicht auf alle Situationen anwendbar und stellen keine Rechtsberatung dar. Die Leser sollten sich nicht auf den Artikel verlassen, wenn sie Entscheidungen in Bezug auf die besprochenen Themen treffen.

 

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