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Fragen und Antworten für Innovatoren: Navigieren in der komplexen regulatorischen Welt der ATMPs/CGTs

Louis Cicchini, Ph.D.
Michael Day, Ph.D.
Joerg Schneider, Ph.D.

Umgang mit regulatorischen und Definitionsunterschieden zwischen ATMPs in der EU und Zell- und Gentherapien in den USA

In den letzten Jahren hat die Zahl der Zell- und Gentherapien, die entwickelt und auf den Markt gebracht werden, rapide zugenommen. Diese Innovationen, die in Europa als Arzneimittel für neuartige Therapien (ATMPs) und in den Vereinigten Staaten als Zell- und Gentherapien (CGTs) bekannt sind, werden oft von kleinen Biotech-Unternehmen und akademischen medizinischen Zentren entwickelt. Diese Organisationen werden wahrscheinlich nur sehr wenig Wissen über das regulatorische Umfeld haben und daher mit den Nuancen zwischen den großen Regulierungsbehörden zu kämpfen haben.

Um einige der Probleme anzugehen, mit denen Innovatoren aus kleinen Biotech- und akademischen Zentren konfrontiert sind, stellen und beantworten wir Fragen zu regulatorischen Unterschieden zwischen den großen Märkten und was diese für die Entwicklung von ATMPs oder CGTs bedeuten. Die Fragen veranschaulichen die wichtigsten Prinzipien für diese komplexen Produkte. Jedes Produkt ist jedoch einzigartig und erfordert daher eine maßgeschneiderte Bewertung.

Wie unterscheiden sich die großen Zulassungsbehörden von der Definition von Gentherapien?

Während ATMPs weitgehend mit CGTs gleichwertig sind, gibt es einige bemerkenswerte Unterschiede. Obwohl es mehr Überschneidungen als Unterschiede zwischen den Gesundheitsbehörden gibt, gibt es Nuancen, die einen Sponsor möglicherweise zum Stolpern bringen könnten.

In der EU lassen sich ATMPs in vier Untertypen einteilen: Gentherapeutikum (GTMP), somatisches Zelltherapeutikum (sCTMP), Gewebezüchtungsprodukt (TEP) und kombiniertes ATMP (cATMP). 1 Nach geltendem Recht ist die EU bei der Abgrenzung von GTMPs viel präziser als die USA. Die neuen EU-Rechtsvorschriften werden jedoch einige wichtige Änderungen mit sich bringen.

In den USA sind Zell- und Gentherapien das Dach und darunter sind menschliche Gentherapien und somatische Zelltherapien verschachtelt. Es gibt keine separate Kategorie für TEPs.

Welche Auswirkungen wird die vorgeschlagene europäische Arzneimittelgesetzgebung auf ATMPs haben?

Im April 2023 hat die Europäische Kommission einen Vorschlag für eine neue Richtlinie und Verordnung angenommen, mit der die bestehenden Arzneimittelvorschriften überarbeitet werden.²

Eine der Änderungen, die im Rahmen der neuen EU-Arzneimittelgesetzgebung vorgeschlagen werden, besteht darin, den Begriff GTMP neu zu definieren, um Genom-Editing-Techniken und synthetische Nukleinsäuren einzuschließen, die als chemische Arzneimittel eingestuft wurden. Dennoch führt die Kategorisierung nach dem Wirkmechanismus weiterhin zu Unterschieden, die für Sponsoren verwirrend sein können.3 So schließt die EU beispielsweise aus, was ansonsten als GTMP gelten würde, wenn es zur Behandlung oder Prophylaxe von Infektionskrankheiten verwendet werden soll. Es ist daher ratsam, sich von den Gesundheitsbehörden beraten zu lassen, um zu bestimmen, wie Ihr Produkt eingestuft wird, bevor Sie mit einem klinischen Entwicklungsprogramm beginnen.

Im Juni 2025 hat sich der Rat der EU auf seine Position zum sogenannten "Pharma-Paket" geeinigt, das den Zugang zu Arzneimitteln verbessern soll. Mit dem Paket wird Artikel 56a eingeführt, der es den Mitgliedstaaten ermöglicht, von einem Zulassungsinhaber zu verlangen, dass er ein Produkt in ausreichenden Mengen zur Verfügung stellt, um den Bedarf der Patienten in diesem Land zu decken. 4 Dies könnte für ATMPs aus mehreren Gründen problematisch sein, insbesondere jedoch aufgrund der Lager- und Logistikanforderungen für diese Produkte.

Eine andere Frage ist, ob ein MAH die Bereitstellungsanforderungen kurzfristig erfüllen könnte. Wenn beispielsweise eine personalisierte Therapie für seltene Krankheiten in der Nähe des Behandlungsortes hergestellt und innerhalb von Stunden nach Abschluss der Herstellung verabreicht werden muss, würde dies eine Produktionsstätte in allen Mitgliedstaaten erfordern, die Zugang benötigt. Positiv zu vermerken ist, dass das Pharmapaket längere Exklusivitätsfristen vorsieht, insbesondere für Orphan Drugs, die 10 Jahre Marktexklusivität erhalten würden, mit der Möglichkeit, diese auf 12 Jahre zu verlängern.

Was mache ich, wenn ich mir über die Klassifizierung meines ATMP nicht sicher bin?

Die frühzeitige Zusammenarbeit mit den Aufsichtsbehörden kann Ihnen helfen, die Unsicherheit über die Produktklassifizierung zu bewältigen. Ein erstes gezieltes Engagement für regulatorische Beratungsgespräche (INTERACT) mit dem CBER der FDA kann einige sehr frühe Interaktionen bieten und eine Gelegenheit sein, Ihr Konzept zu präsentieren. Pre-IND-Meetings sind jedoch der beste Rahmen, um Ihre Klassifizierung mit der FDA zu klären, und Sponsoren können einen formellen Antrag auf Benennung beim Office of Combination Products einreichen.⁵

In der EU gibt der Ausschuss für neuartige Therapien (CAT) Empfehlungen für die Einstufung ab, und in einigen Fällen tun dies die zuständigen nationalen Behörden.6 Es ist jedoch erwähnenswert, dass in der EU ein Produkt, das eine Kombination aus einer Zell- und Gentherapie ist, wie z. B. CAR-T-Zellen, immer als Gentherapie eingestuft wird.

In den USA können sich Unternehmen an das Office of Therapeutic Products (OTP) unter CBER wenden, das alle CGTs reguliert, einschließlich vieler Therapien, bei denen die Klassifizierungsgrenze verschwommen ist, wie z. B. genetisch veränderte Zellen.⁷

Was müssen Sie wissen, bevor Sie mit den Aufsichtsbehörden sprechen?

Während die Gesundheitsbehörden bestrebt sind, Innovatoren zu unterstützen, erwarten sie von den Sponsoren, dass sie eine klare Begründung und ein klares Verständnis für ihr Medikament und die behördlichen Leitlinien haben, bevor sie Rat einholen. Es ist daher wichtig, dass Sie zuerst Ihre Due Diligence durchführen. Die FDA erwartet, dass die Antragsteller spezifische Fragen haben, und die Behörde listet Beispiele auf, wie z. B. "Ist die FDA mit der Stabilitätsprüfung des Arzneimittels und des Arzneimittels einverstanden?" 8 Die Agentur erwartet vom Sponsor, dass er sein Verfahren versteht und darlegt und seine Begründung liefert. Antragsteller in den Vereinigten Staaten reichen einen Antrag auf Benennung (RFD) über das Office of Combination Products (OCP) ein, das innerhalb von 60 Tagen eine Empfehlung ausspricht. 9 Es ist jedoch wichtig, dass die Antragsteller eine Begründung für ihren Antrag haben.

In der EU können Sponsoren einen Antrag auf eine ATMP-Klassifizierung direkt beim Ausschuss für neuartige Therapien (CAT) über ein Formular einreichen, auf das der CAT innerhalb von 60 Tagen antwortet.¹⁰

Welche Erwartungen hat die FDA an die Bewältigung der CMC-Reise?

In den USA sind die Anforderungen für Phase 1, dass eine Einrichtung zweckmäßig ist, was bedeutet, dass Sie nicht an kommerzielle Standards gebunden sind. Der Schwerpunkt in Phase 1 liegt auf der Patientensicherheit und der Sterilitätssicherung. In Phase 2 wird Prozesskonsistenz erwartet, und Sie sollten mit der Verfeinerung Ihrer kritischen Prozessparameter beginnen, und an diesem Punkt müssen Sie damit beginnen, Ihre Spezifikationen zu verschärfen und eine phasengerechte Validierung zu zeigen. Die Qualität der Materialien muss sich in diesen Phasen verbessern, und wenn Sie dann in Phase drei ankommen, müssen Sie über vollständig GMP-konforme, validierte Prozesse verfügen und nachweisen, dass Sie für die kommerzielle Lieferung bereit sind.

CMC bleibt eine der größten Herausforderungen für Entwickler von CGTs, wobei die FDA ihre Absicht signalisiert hat, CMC-Strategien und -Prozesse rigoros zu überprüfen.

Wie unterscheiden sich die großen Zulassungsbehörden bei Ausgangsmaterialien für Gentherapien?

Während die FDA einige Genehmigungen für von Prüfärzten geleitete INDs hat, erwartet die Behörde qualitativ hochwertigere Eingangsmaterialien als für kleine Moleküle in der Frühphase.¹¹ Die FDA erlaubt keine Hilfsstoffe oder Ausgangsstoffe in Forschungsqualität. Ihre Sorge ist, dass aufgrund der Beschaffenheit von CGTs ein Risiko für den Patienten bestehen könnte, wenn die Ausgangsmaterialien nicht vollständig qualifiziert sind. Dies stellt eine größere Belastung für CMC in CGTs dar als in herkömmlichen kleinen Molekülen, und dies kann für kleine Unternehmen und Innovatoren eine Lernkurve sein. Sehr oft haben Forscher bei von Prüfärzten initiierten INDs Ausgangsmaterialien verwendet, die zwar ein gewisses Maß an Zertifizierung aufweisen, aber für eine kommerzielle IND nicht ausreichen.

Die EMA ihrerseits verlangt die Herstellung von Prüfpräparaten in GMP-Qualität für First-in-Human-Studien. Die EMA hat ihre Leitlinien zu den Qualitäts-, nicht-klinischen und klinischen Anforderungen an ATMPs aktualisiert und betont, dass Ex-vivo-Genom-Editing-Maschinen als Ausgangsstoffe definiert werden müssen.¹² Während dies viele Entwickler enttäuscht hat, die eine risikobasierte Analyse und eine mögliche Klassifizierung als Rohstoff gefordert hatten, die eine Herstellung außerhalb der GMP-Grundsätze ermöglichen würde, bietet die neue Richtlinie insgesamt eine gewisse Harmonisierung der Entwicklung von ATMPs für klinische Studien in Europa.

Was ist zu beachten, wenn Sie ein Gentherapeutikum in den USA herstellen lassen und dieses nach Europa importieren möchten?

Für den Import nach Europa müssen Unternehmen über eine EU-GMP-Zertifizierung verfügen.¹³ Der Standort muss im Rahmen eines Abkommens über die gegenseitige Anerkennung inspiziert oder anerkannt werden. Der US-Standort mag zwar FDA-konform sein, aber wenn Sie nicht über eine EU-GMP-Zertifizierung und qualifizierte Personen (QP) innerhalb der EU verfügen, können Sie diese Charge nicht legal nach Europa freigeben.¹⁴

Ein wichtiger Aspekt für US-Unternehmen ist das Timing. Noch bevor Sie mit der Planung der EU-Zertifizierung beginnen, müssen Sie sicherstellen, dass Sie die Anforderungen verstehen und erfüllen können, da sich Ihr Import sonst um viele Monate verzögern könnte und Sie sich möglicherweise strengen Anlageninspektionen unterziehen müssen.

Was bedeutet die EU-SOHO-Gesetzgebung für meine klinische Prüfung und mein Endprodukt?

Die EU-Rechtsvorschriften für Stoffe menschlichen Ursprungs (SoHOs), die 2024 überarbeitet wurden, um Blutprodukte, Gewebe und Zellen in einer Verordnung zusammenzufassen, sollen Patienten und Spendern einen besseren Schutz bieten.¹⁵ Die aktualisierte Gesetzgebung erweitert die abgedeckten Aktivitäten auf die Registrierung, Sammlung und Prüfung von Spendern sowie auf Lagerung, Vertrieb, Import und Export. Dies hat erhebliche Auswirkungen auf die ATMP-Entwickler, da alle Parteien, die eine der SoHO-Aktivitäten abwickeln, jetzt als SoHO-Unternehmen bekannt, die neue SoHO-Verordnung einhalten müssen.

Jedes SoHO-Unternehmen hat bis zum 7. August 2027 Zeit, um auf die Anforderungen umzustellen. Für ATMP-Entwickler muss der Schwerpunkt auf dem Verständnis der Gesetzgebung und ihrer eigenen Nutzung von SoHOs liegen.

Wie akzeptabel sind die Regulierungsbehörden für alternative oder komplementäre analytische und präklinische Testmethoden (z. B. orthogonal, digitaler Zwilling usw.)?

Die FDA hat sich offen für die Akzeptanz alternativer Methoden gezeigt, wo dies machbar und vertretbar ist.¹⁶ Die EMA hat auch ihren Standpunkt zu alternativen Methoden klargestellt und damit ein verstärktes Engagement für Methoden gezeigt, die für die ATMP-Bewertung besser geeignet sein könnten. Dazu gehören:

Orthogonale Methoden

Die FDA fördert im Allgemeinen die Verwendung orthogonaler Assays (d. h. Methoden, die unterschiedliche wissenschaftliche Prinzipien verwenden, um dasselbe Attribut zu messen), um Vertrauen in kritische Qualitätsattribute (CQAs) aufzubauen. Beispielsweise erfordern Identitäts-, Potenz- und Reinheitsassays in Gentherapieprogrammen oft mindestens zwei komplementäre Methoden (z. B. qPCR und Next Generation Sequencing (NGS) für die Integrität des Vektorgenoms oder Infektiositätsassay zusätzlich zur Kopienzahlbewertung). Diese Erwartung steht im Einklang mit Phase-1-IND- und späteren Phase-Einreichungen, und FDA-Gutachter fragen oft, wie orthogonale Methoden bei der Assay-Qualifizierung/-Validierung eingesetzt wurden.

Assay-Anforderungen

Die FDA wendet eine "phasengerechte" Linse an. Für die Frühphase (IND) müssen die Assays qualifiziert (noch nicht vollständig validiert), aber zuverlässig, reproduzierbar und empfindlich genug sein, um Sicherheitsentscheidungen zu unterstützen. In Phase 3 und in der Vorregistrierungsphase ist eine vollständige Validierung gemäß ICH Q2(R2) erforderlich, einschließlich Genauigkeit, Präzision, Spezifität, Linearität, Bereich und Robustheit. Wichtig ist, dass Potenztests oft als der häufigste CMC-Mangel in CGT-Programmen herausgegriffen werden – die FDA erwartet funktionelle, biologisch relevante Assays.

Leitlinien der EMA

Die EMA-Richtlinien für ATMPs (in Kraft seit Juli 2025) besagen ausdrücklich, dass orthogonale Methoden für analytische Tests in Betracht gezogen werden sollten, um die Robustheit und Zuverlässigkeit der Ergebnisse in Bezug auf die Produktqualität sicherzustellen, insbesondere wenn Referenzstandards, validierte Methoden oder standardisierte Assays fehlen. Diese Richtlinie steht im Einklang mit der breiteren Entwicklung hin zu einer regulatorischen Konvergenz mit der FDA in Bezug auf Analyse- und Vergleichbarkeitsprinzipien.

Für klinische Studienmaterialien werden validierte Analysemethoden empfohlen, sind aber für frühe Phasen nicht unbedingt erforderlich. Orthogonale Tests stärken das Vertrauen in die Daten, wenn eine vollständige Validierung nicht möglich ist.

Integration von Alternativen/NAMs

Der FDA Modernization Act öffnete die Tür für New Approach Methodologies (NAMs), wie z. B. in silico oder Organ-on-Chip, um bestimmte In-vivo-Studien zu ergänzen oder in einigen Fällen zu ersetzen.¹⁷ Die FDA hat jedoch deutlich gemacht, dass die Akzeptanz von Fall zu Fall erfolgt und die Sponsoren eine starke wissenschaftliche Begründung und Korrelation zur menschlichen Biologie vorlegen müssen. Beispielsweise können organoid- oder chipbasierte Modelle verwendet werden, um die Biodistribution oder Off-Target-Effekte zu untersuchen, aber die FDA kann immer noch ein gewisses Maß an In-vivo-Sicherheitsbewertung verlangen, bis NAMs weiter validiert sind. Im April 2025 listet das ISTAND-Pilotprojekt nur acht NAMs auf, die in das Programm aufgenommen wurden. Von diesen ist nur eine in die Phase des Qualifizierungsplans (die zweite Phase des Prozesses) aufgestiegen. Darüber hinaus ist nur eine Gewebechip-Technologie aufgeführt, die sich noch in der ersten Phase der Absichtserklärung befindet. Dieser langsame Fortschritt unterstreicht die immense Herausforderung und den dringenden Bedarf an einer beschleunigten Entwicklung und umfassenderen Umsetzung.¹⁸

EMA

Für die EMA ist der In-vitro-Mikronukleustest (MNvit) zur Bewertung der Genotoxizität ein prominenter, behördlich anerkannter NAM, der vom CHMP der EMA eine formelle Qualifikationsgutachten für bestimmte Verwendungskontexte als Alternative zu bestimmten In-vivo-Genotoxizitätstests erhalten hat.¹⁹ Entwickler können sich auf diese von der EMA veröffentlichten Qualifikationsgutachten beziehen, um ihre Verwendung des Tests in Zulassungsanträgen für die Sicherheitsbewertung von Arzneimitteln, einschließlich ATMPs, zu leiten.

Gibt es Wege zum Early Access für ATMP/CGT-Entwickler, die sie in Betracht ziehen sollten, und wie können Sponsoren diese navigieren?

Die Gesundheitsbehörden bieten eine Vielzahl von Wegen an, um Entwickler von ATMPs oder CGTs bei der Beschleunigung der Produktentwicklung zu unterstützen. In den Vereinigten Staaten umfassen die Programme die Fast-Track-Bezeichnung²⁰, die Breakthrough Therapy-Bezeichnung²¹ und die Regenerative Medicine Advanced Therapy (RMAT)-Bezeichnung²². In der EU können Innovatoren die EMA-Bezeichnung^{"Priority Medicines" (PRIME) 23} nutzen, während die britische Regulierungsbehörde für Arzneimittel und Gesundheitsprodukte (MHRA) über den Innovative Licensing and Access Pathway (ILAP) verfügt.²⁴

Im September 2025 veröffentlichte die FDA einen Leitlinienentwurf für innovative Designs für klinische Studien mit CGTs in kleinen Populationen, der Empfehlungen zur Planung, zum Design, zur Durchführung und Analyse von CGT-Studien enthält, um die Bewertung der Wirksamkeit des Produkts zu unterstützen.²⁵

Schlussfolgerung

Angesichts der Komplexität und sich ständig weiterentwickelnden CGTs/ATMPs müssen Innovatoren wachsam bleiben und proaktiv mit den Regulierungsbehörden zusammenarbeiten. Das Verständnis der nuancierten Unterschiede in den regulatorischen Rahmenbedingungen zwischen den Regionen ist der Schlüssel, um die Komplexität dieser aufregenden Therapien zu bewältigen.

Die frühzeitige Interaktion mit den Gesundheitsbehörden hilft nicht nur bei der Klärung von Produktklassifizierungen, sondern auch bei der Abstimmung von Entwicklungsstrategien mit den regulatorischen Erwartungen. Durch die Förderung einer offenen Kommunikation und die Beratung durch Aufsichtsbehörden und externe Fachexperten können sich Sponsoren besser positionieren, um Herausforderungen zu meistern und die erfolgreiche Entwicklung und Vermarktung ihrer innovativen Therapien zu erleichtern.

*Sources continued below

Über die Autoren:

Louis Cicchini, Ph.D., ist Direktor für wissenschaftliche Angelegenheiten für Zell- und Gentherapie (CGT) bei Cencora. Er ist spezialisiert auf die strategische Planung für neue Therapien und konzentriert sich auf die Entwicklung und Umsetzung funktionsübergreifender Kommerzialisierungsstrategien, die den Zugang zu CGTs verbessern.

Michael Day, Ph.D., ist Senior Director of Regulatory Strategy und CMC bei Cencora. Mike verfügt über mehr als 25 Jahre Erfahrung in den Bereichen Zulassung, CMC und Qualität, einschließlich direkter Interaktionen mit der FDA bei CRLs und BLA-Einreichungen in Zell- und Gentherapien.

Jörg Schneider, Ph.D., ist Director und Principal Consultant bei Cencora. Jörg ist ein translationaler biopharmazeutischer Experte mit mehr als 23 Jahren Erfahrung. Seine Expertise deckt ein breites Spektrum von Technologien und Produktklassen ab, darunter CGTs, Impfstoff-Adjuvantien, Glykokonjugat-Impfstoffe, monoklonale Antikörper und Nicht-Antikörper-Gerüstmedikamente.

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Quellen

1. Reflexionspapier zur Klassifizierung von Arzneimitteln für neuartige Therapien, EMA, 2015. https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/reflection-paper-classification-advanced-therapy-medicinal-products_en.pdf-0
2. Reform der EU-Arzneimittelgesetzgebung, Europäische Kommission. https://health.ec.europa.eu/medicinal-products/legal-framework-governing-medicinal-products-human-use-eu/reform-eu-pharmaceutical-legislation_en
3. Definition von Gentherapeutika in der EU Wissenschaftliche und regulatorische Perspektiven, DIA Global Forum, https://globalforum.diaglobal.org/issue/march-2024/defining-gene-therapy-medicinal-products-in-the-eu/
4. EU-Rat verabschiedet Kompromissposition zu Pharmareformen, Regulatory Focus, Juni 2025. https://www.raps.org/news-and-articles/news-articles/2025/6/eu-council-adopts-compromise-position-on-pharma-re
5. OTP-Pre-IND-Meetings, FDA. https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/cellular-gene-therapy-products/otp-pre-ind-meetings
6. Klassifikation für neuartige Therapien, EMA. https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory-overview/marketing-authorisation/advanced-therapies-marketing-authorisation/advanced-therapy-classification
7. Einrichtung des Büros für Heilmittel, FDA. https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/cellular-gene-therapy-products/establishment-office-therapeutic-products
8. OTP-Pre-IND-Meetings, FDA. https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/cellular-gene-therapy-products/otp-pre-ind-meetings
9. So schreiben Sie einen Antrag auf Benennung (RFD), FDA. https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/how-write-request-designation-rfd
10. Verfahrensberatung bei der Abgabe wissenschaftlicher Empfehlungen zur Klassifizierung der neuartigen Therapie
Arzneimittel, EMA, 2021. https://www.ema.europa.eu/system/files/documents/regulatory-procedural-guideline/scientific_recommendation_on_classification_of_atmps_rev2_en.pdf
11. Überlegungen zur Verwendung von Materialien menschlichen und tierischen Ursprungs bei der Herstellung von Zell- und Gentherapien und gewebegezüchteten Medizinprodukten, FDA, 2024. https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/considerations-use-human-and-animal-derived-materials-manufacture-cell-and-gene-therapy-and-tissue#:~:text=We%2C%20FDA%2C%20are%20providing%20you,3).
12. Leitlinie zu Qualitäts-, nicht-klinischen und klinischen Anforderungen an Prüfpräparate für neuartige Therapien in klinischen Prüfungen, EMA, 2025. https://www.ema.europa.eu/en/guideline-quality-non-clinical-clinical-requirements-investigational-advanced-therapy-medicinal-products-clinical-trials-scientific-guideline
13. Leitlinien zur guten Herstellungspraxis und zur guten Vertriebspraxis: Fragen und Antworten, EMA. https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory-overview/research-development/compliance-research-development/good-manufacturing-practice/guidance-good-manufacturing-practice-good-distribution-practice-questions-answers
14. Anhang zum Leitfaden zur Guten Herstellungspraxis für Arzneimittel:
Zertifizierung durch eine qualifizierte Person und Chargenfreigabe, Europäische Kommission. https://health.ec.europa.eu/document/download/0d97da0d-ea5d-4920-a0d0-5dd1e99070ac_en?filename=gmpbr_200001_en.pdf
15. Neue EU-Vorschriften für Stoffe menschlichen Ursprungs, Europäische Kommission. https://health.ec.europa.eu/blood-tissues-cells-and-organs/soho-regulation/new-eu-rules-substances-human-origin_en
16. Roadmap zur Reduzierung von Tierversuchen in präklinischen Sicherheitsstudien, FDA. https://www.fda.gov/files/newsroom/published/roadmap_to_reducing_animal_testing_in_preclinical_safety_studies.pdf
17. FDA kündigt Plan zur schrittweisen Abschaffung der Tierversuchspflicht für monoklonale Antikörper und andere Medikamente an, FDA, April 2025. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-announces-plan-phase-out-animal-testing-requirement-monoclonal-antibodies-and-other-drugs
18. Von der Roadmap zur Realität: Validierung von NAMs für den Plan der FDA, Tierversuche auslaufen zu lassen, das Johns Hopkins Toxicology Policy Program. https://www.jhutoxicologypolicyresearch.org/tox-blog/blog45
19. Stellungnahmen und Unterstützungsschreiben zur Qualifizierung neuartiger Methoden für die Arzneimittelentwicklung, EMA. https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory-overview/research-development/scientific-advice-protocol-assistance/opinions-letters-support-qualification-novel-methodologies-medicine-development
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25. Innovative Designs für klinische Studien mit Zell- und Gentherapieprodukten in kleinen Populationen, Leitlinienentwurf für die Industrie, FDA, September 2025. https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/innovative-designs-clinical-trials-cellular-and-gene-therapy-products-small-populations