Warum CMC ein wichtiger Knackpunkt für Zell- und Gentherapien ist und wie die Erwartungen der FDA erfüllt werden können

CMC ist eine besondere Hürde für CGTs, da die Prozesse und die Herstellung von Natur aus komplex sind. Dies stellt für Entwickler aus mehreren Gründen eine Herausforderung dar.  

Im Gegensatz zu herkömmlichen Arzneimitteln verwenden CGTs komplexe Biologika, die von Natur aus variabel und schwer zu kontrollieren sind. Bedenken Sie zum Beispiel, dass das Ausgangsmaterial für eine autologe Therapie für jede Charge anders ist, da jeder Patient genetisch einzigartig ist und die für die Therapie gesammelten Zellen unterschiedliche Behandlungen wie Chemotherapie, Strahlentherapie und Immuntherapie erfahren haben. Die Herstellung viraler Vektoren, die als Werkzeuge oder als Therapie selbst verwendet werden, beruht auf biologischen Systemen, die von Natur aus variabel sind, und nicht auf kontrollierten chemischen Reaktionen wie kleinen Molekülen. Bei CGTs verfügt jedes Medikament über einen einzigartigen Herstellungsprozess, der berührungsintensiv ist und als solcher Qualitäts- und Reproduzierbarkeitsherausforderungen unterliegt und für menschliche Fehler offen ist. CGTs verwenden auch Instrumente und Materialien, die möglicherweise noch nie Teil eines GMP-Workflows waren oder noch nie unter den CMC-Vorschriften geprüft wurden, sodass es nur wenige Präzedenzfälle oder Beispiele gibt, auf die man zurückgreifen kann.  

Zusätzliche Herausforderungen ergeben sich allein aus der Größe der CGT-Entwickler, bei denen es sich oft um kleine Biotech-Unternehmen handelt, denen möglicherweise das interne Fachwissen für das Management dieser komplexen Prozesse fehlt und die möglicherweise nicht wissen, wo sie diese Informationen finden können. Darüber hinaus kann Geld ein Hindernis darstellen und die Kosten für die Durchführung von Studien zur Einhaltung strenger Verfahren und Standards können hoch sein.  

Dennoch ist es wichtig, dass die Entwickler sicherstellen, dass ihre Wirksamkeit, Vergleichbarkeit, Stabilität und Herstellungsprozesse wasserdicht sind, da sich geringfügige Änderungen nachteilig auf die Produktleistung und -sicherheit auswirken können. Der Schlüssel zum Erfolg ist eine effektive Ressourcenzuweisung und proaktive Kommunikation.  

Nach unserer Erfahrung mit CGT-Entwicklern gibt es mehrere wiederkehrende CMC-Probleme, die auftreten.

Analytik und Analytik

Die Potenz ist ein Maß, das verwendet wird, um das Endprodukt mit der klinischen Wirkung oder dem therapeutischen Nutzen zu korrelieren. Das bedeutet, dass jede Charge einen Potenztest bestehen muss, bevor sie an den Patienten geht. Betrachten Sie den Fall eines autologen Produkts mit einer Charge und einer Dosis im Vergleich zu einer weit verbreiteten Kopfschmerztablette, die in Millionen von Dosen pro Charge hergestellt und weltweit bei Umgebungstemperaturen vertrieben wird. Ein Potenztest reicht für zig Millionen Dosen der Kopfschmerztablette aus, aber jede Dosis der autologen Zelltherapie muss einzeln auf Wirksamkeit getestet werden. Die Unterschiede in Bezug auf Komplexität und Kosten in diesem Beispiel sind erheblich. 
Eine Schlüsselfrage, die Entwickler beantworten müssen, ist, ob die Determinante der Potenz eindeutig mit dem Wirkmechanismus (MoA) zusammenhängt. Einige Probleme, die wir beobachtet haben, sind, dass der Biomarker, für den sich der Entwickler entschieden hat, nicht definitiv mit dem Ergebnis in Verbindung gebracht werden konnte. Wenn das MoA nicht gut definiert ist, ist es extrem schwierig, dies mit dem Ergebnis zu korrelieren.  
Eine weitere Frage, die auftreten kann, ist, wo die ausgewählten Potenzmarker und die entwickelten Assays mit einer früheren Iteration des Arzneimittels festgelegt wurden. Dies hängt von Potenz und Vergleichbarkeit ab. Wie wurde der Wirksamkeitstest konzipiert und stimmt das mit dem vorgeschlagenen Arzneimittel überein? Die Aufsichtsbehörden wollen auch, dass die Entwickler nachweisen, dass sie die Wirksamkeit an verschiedenen Produktionsstandorten konsistent testen können. Potenztests können berührungsintensiv und manuell sein und mit einem gewissen Maß an Subjektivität oder Dateninterpretation verbunden sein. Standortübergreifende Schulungen zur Konsistenz sind von entscheidender Bedeutung. 
In einigen Fällen kann der vorgeschlagene Wirksamkeitstest zeitaufwändig sein und sich mit dem Behandlungsplan überschneiden, was bedeutet, dass die Freigabetests und die Dokumentation nicht abgeschlossen sind, bevor der Patient das Produkt erhalten soll. Die FDA ist sich bewusst, dass bei CGTs Pragmatismus erforderlich ist, und es ist wichtig, das kommerzielle Programm aus einer ganzheitlichen Perspektive zu betrachten. 
Angesichts der Komplexität von CGTs ist es daher wichtig, dass Entwickler kritisch über Potenztests nachdenken und darüber, wie sie sich auf kommerzieller Ebene auswirken werden.  

Vergleichbarkeit nach Veränderung 

Änderungen, die im Laufe der klinischen Entwicklung oder in Herstellungsprozessen vorgenommen werden, können sich erheblich auf die Produkteigenschaften und -leistung auswirken. Die Aufsichtsbehörden erwarten von den Entwicklern, dass sie die Konsistenz der Qualitäts-, Wirksamkeits- und Sicherheitsprofile zwischen den Chargen^{nachweisen 5}. Sie erkennen jedoch auch, dass dies bei CGTs schwierig sein kann, und haben versucht, Entwicklern eine Anleitung zur Bewältigung dieser Herausforderungen^{zu geben 3}. 

Ähnlich wie bei der Frage der Reproduzierbarkeit von Potenztests möchten die Regulierungsbehörden wissen, dass Chargen über verschiedene Produktionsstandorte hinweg vergleichbar sind und dass die Entwickler nachweisen können, dass sie sicher und konsistent sind. Beim Umgang mit One-Batch-One-Dose-Produkten wie autologen Therapien, die, wie bereits erwähnt, High-Touch-Prozesse beinhalten, ist es wichtig, dass die Einrichtung, die Standardarbeitsanweisungen (SOPs) und die Schulung an jedem beteiligten Standort genau gleich sind, um sicherzustellen, dass die Tests reproduzierbar sind und nur sichere Arzneimittel freigegeben werden. Die frühzeitige Einbeziehung der FDA mit einem vorgeschlagenen Vergleichbarkeitsprotokoll kann Flexibilität für zukünftige Fertigungsänderungen bieten, ohne dass eine vollständige Revalidierung erforderlich ist. 

Unsere Empfehlung für effektive Chargen-Vergleichbarkeitstests besteht darin, Proben aus Phase-1-Studien aufzubewahren, um Parameter für spätere Phasen festzulegen und während der gesamten Entwicklung ein Vergleichbarkeitsnarrativ zu erstellen. Diese Rückstellmuster können auch Überbrückungsgespräche in späteren Phasen unterstützen, insbesondere wenn Änderungen in der Fertigung unvermeidlich sind. Der ideale Potenztest sollte quantitativ sein, direkt mit dem Wirkmechanismus verbunden sein und die Konsistenz von Charge zu Charge bestätigen. Da sich Herstellungsprozesse und Potenztests während der Entwicklung ändern können, ist ihre Überwachung und Kontrolle von entscheidender Bedeutung, um sicherzustellen, dass das Endprodukt den gesetzlichen Standards für die Sicherheit und Qualität von Arzneimittelsubstanzen entspricht. 

Anlagen- und Inspektionsbereitschaft 

Während der Entwicklung sammeln Unternehmen viele Daten, aber ob sie Datenintegrität haben, kann fraglich sein. Wir haben Situationen gesehen, in denen es fehlende oder unvollständige Chargenprotokolle oder eine inkonsistente Aufbewahrung von Rohdatendokumenten gab. Der Dokumentationsgrad für GMP von dem Zeitpunkt, an dem die Rohstoffe in den Prozess gelangen, bis zu dem Zeitpunkt, an dem ein Endprodukt fertig ist, ist oft viel umfassender als in der eigentlichen Akte. 

Die FDA betrachtet Datenintegrität als ein zentrales Problem der GMP-Compliance. Wenn sie Muster oder Fehler in der Datenintegrität eines Entwicklers sehen, können sie in Frage stellen, ob die Anlage unter GMP arbeitet und daher ein Risiko für das Arzneimittel des Entwicklers sowie für alle anderen in dieser Anlage hergestellten Produkte darstellen könnte.  

Jeder Standort, der CGTs herstellt, wird daher streng geprüft, um sicherzustellen, dass er frei von Kontaminationsrisiken ist, dass es sich um eine aseptische Anlage handelt und dass das Reinraumdesign strengen Standards entspricht. Die Inspektoren werden beurteilen, ob SOPs ausreichend sind und ob das Personal angemessen geschult wurde.  

Es ist erwähnenswert, dass viele CGT-Entwickler mit einem Fertigungspartner zusammenarbeiten und darauf angewiesen sind, dass dieser Partner über das richtige Fachwissen verfügt und inspektionsbereit ist. Hier wäre es wertvoll, einen externen Berater zu haben, der Auftragsentwicklungs- und Fertigungsorganisationen (CDMOs) im Namen eines Entwicklers bewerten kann: Kann dieses CDMO die Inspektionsbereitschaft gewährleisten? Verfügen sie über angemessene SOPs und Dokumentationsverfahren? Sind ihre Mitarbeiter richtig geschult?  

Stabilitäts- und Sterilitätsspezifikationen 

Die Analyse der von der FDA ausgestellten CRLs zeigt einige Überschneidungen zwischen Stabilitäts- und Sterilitätsproblemen. 

Die FDA hob einige Bedenken hinsichtlich Echtzeit-Stabilitätsdaten hervor und stellte in mehreren CRLs fest, dass die Daten spärlich waren und nicht an relevante kritische Qualitätsattribute (CQAs) gebunden waren. Die Gewährleistung der Temperaturstabilität ist von entscheidender Bedeutung, insbesondere bei CGTs, die sehr temperaturempfindlich sind. Zu den vorgeschlagenen Maßnahmen gehören das Sammeln von Echtzeitdaten von Anfang an, die Durchführung von Degradationskartierungen und die Festlegung einer vorläufigen Haltbarkeit zusammen mit einer vertretbaren Erweiterungsstrategie.  

Die FDA verlangt von den Herstellern, dass sie durch Versandvalidierungsstudien nachweisen, dass der Behälter die Sterilität unter verschiedenen Bedingungen bewahrt und dass ausreichende Temperaturkontrollen vorhanden sind. Obwohl sie über den Bereich der FDA-Zulassung hinausgehen, sollten Sponsoren auch prüfen, ob der Behandlungsort diese Produkte so verwalten kann, dass ihre Stabilität nicht beeinträchtigt wird. Es ist wichtig, die gesamte Produktreise bei der Entwicklung Ihrer Strategie aus einer ganzheitlichen Perspektive zu betrachten. 

Darüber hinaus erwartet die FDA, dass Sponsoren externe Logistikdienstleister mit Erfahrung im Kühlkettenmanagement und in der Just-in-Time-Lieferung auswählen, die in der Lage sind, jedes Segment des Versandprozesses zu validieren. Wie die jüngsten CRLs gezeigt haben, treten bei CGTs immer häufiger Fehler bei der Versandvalidierung auf, nicht nur wegen der Sterilität, sondern auch wegen der angemessenen Begründung des Behälterverschlusses und der unvollständigen Rückverfolgbarkeit der Kühlkette. FDA-CRLs seit 2023 und bis 2025 führen wiederholt Fehler beim Verschluss von Behältern und bei der Validierung der Kühlkette an und unterstreichen diese als aktive regulatorische Druckpunkte. 

Regelungsstrategie 

Zu oft verlassen sich CGT-Entwickler auf Endprodukttests und nicht auf die proaktive Kontrolle kritischer Prozessparameter (CPPs) im Zusammenhang mit CQAs. Die frühzeitige Identifizierung von CPPs und CQAs, auch während der Charakterisierung dieser Therapien, trägt wesentlich zur Definition der Kontrollstrategie bei.   

Eine bewährte Methode besteht darin, den gesamten Kontrollprozess vom Beginn der Produktion bis zum Ende zu betrachten und abzubilden, wo prozessbegleitende Tests und Freigabetests stattfinden müssen, um diese CQAs anzupassen. Es ist erwähnenswert, dass es hier nicht nur darum geht, die Erwartungen der FDA zu erfüllen; Ebenso ist es gute Wissenschaft, kritische Teile des Prozesses klar abzubilden und sagen zu können, warum sie kritisch sind.  

Eine weitere bewährte Methode ist die Durchführung von Scheininspektionen oder behördlichen Audits. Die FDA wird nicht nur das Dossier des Entwicklers bewerten, sondern auch In-Prozess-Kontrollen überprüfen und Datenprüfungen durchführen, wenn sie sich die Aufzeichnungen eines Unternehmens ansehen. Inspektoren sind zunehmend datengesteuert, und Lücken in der CPP/CQA-Kontrolle oder -Dokumentation verzögern nicht nur die Zulassung, sondern lassen auch rote Fahnen für die Produktintegrität schrillen. Die Positionierung von CPP/CQA-Kontrollen innerhalb eines risikobasierten Qualitätsrahmens, wie z. B. ICH Q9(R1)⁴, kann eine proaktive Compliance- und Inspektionsbereitschaft nachweisen. 

Es gibt eine Reihe von Strategien, die CGT-Entwickler anwenden können, um die strengen CMC-Anforderungen der FDA und anderer Gesundheitsbehörden zu erfüllen.  

Ziehen Sie externe Berater hinzu, die sich auf diesem Gebiet auskennen und Ratschläge zu Standards, Richtlinien und Erwartungen der Gesundheitsbehörden geben können. Es gibt viele Anleitungen, aber es erfordert Kenntnisse der Vorschriften und Erfahrung damit, wo man suchen muss. Einen Partner zu haben, der die richtigen Informationen für Entwickler finden kann, kann von unschätzbarem Wert sein.  

Die Einrichtung eines funktionsübergreifenden Governance-Teams, das die Untersuchungsergebnisse und Entscheidungen während des gesamten Entwicklungs- und Kommerzialisierungsprozesses überprüft, kann Probleme entschärfen, bevor sie auftreten. Ein solches Team sollte nicht nur CMC-Experten umfassen, sondern auch translationale Experten, Statistiker – in der Tat alle, die am Assay beteiligt sind, auch nur am Rande. Lassen Sie diese Experten in verschiedenen Phasen des Produkts bis hin zur Kommerzialisierung zusammenarbeiten. 

Diese Art der funktionsübergreifenden Zusammenarbeit wird angesichts von Initiativen wie Project Optimus⁷, das darauf abzielt, die Dosisoptimierung und Dosisauswahl mit der Entwicklung von Onkologiemedikamenten zu reformieren, immer wichtiger. Das bedeutet, dass der Wirksamkeitsassay besser definiert werden muss, um die optimale Wirksamkeit und Verträglichkeit in einem frühen Stadium der Entwicklung^{zu bestimmen 8}. Wir erwarten, dass die Aufsichtsbehörden ihre Prüfung von mechanismusgebundenen Potenztests angesichts der zunehmenden Betonung der Dosisoptimierung verschärfen werden. Daher wird es noch wichtiger, während der gesamten Entwicklung über funktionsübergreifendes Fachwissen zu verfügen.  

Die Nutzung frühzeitiger wissenschaftlicher Ratschläge der Regulierungsbehörden sollte eine weitere Priorität sein. Eines dieser Programme ist das Pilotprojekt "Support for clinical trials Advancing Rare disease Therapeutics" (START) der FDA, das von mehreren Teilnehmern positives Feedback erhalten hat. Während der Jahrestagung der American Society of Gene and Cell Therapy (ASGCT) im Mai 2025 wurde bekannt, dass die Teilnehmer des START-Pilotprogramms zahlreiche wirkungsvolle Treffen mit der FDA abhielten. Diese Kommunikation trug dazu bei, die Entwicklungszeiten erheblich zu verkürzen, sogar um mehrere Jahre, dank klarer Ratschläge zur CMC-Bereitschaft⁹. Dieses Feedback unterstreicht die Bedeutung der Kommunikation, der Eckpfeiler für die effektive Bewältigung regulatorischer Anforderungen. 

Typ-C-Meetings mit der FDA und sogar Typ-D-Meetings, die sich auf ein oder zwei Fragen konzentrieren sollen, bieten die Möglichkeit, sich frühzeitig mit den Aufsichtsbehörden abzustimmen. Gehen Sie mit spezifischen, gezielten Fragen in diese Besprechungen und weisen Sie Kenntnisse der relevanten Leitlinien nach. Leider wissen Entwickler oft nicht, was sie fragen sollen, und verfolgen einen Gießkannenansatz für das Engagement der FDA, was unweigerlich dazu führt, dass sie keine relevanten Ratschläge erhalten. Die Agentur konzentriert sich darauf, sicherzustellen, dass Entwickler die besten wissenschaftlichen Praktiken umsetzen, daher ist ein klarer Plan unerlässlich, und die Zusammenarbeit mit einem externen Experten, um relevante spezifische Fragen zu überprüfen und auszuwählen, hilft Entwicklern, den Rat zu erhalten, den sie benötigen.  

Sprechen Sie nicht nur mit Beratern, sondern auch mit wichtigen Meinungsführern, die verschiedene Perspektiven in einer bestimmten therapeutischen Kategorie anbieten können. 

Die Regulierungsbehörden sind bestrebt, Innovationen zu unterstützen. Sie wollen Entwicklern helfen, lebensverändernde und lebensrettende Therapien für Patienten bereitzustellen, und sie verstehen das enorme Potenzial von CGTs. Die richtige Planung, ein gründliches Verständnis der CMC-Anforderungen und der potenziellen Probleme, mit denen eine CGT konfrontiert sein könnte, sowie die proaktive Zusammenarbeit mit Experten und Aufsichtsbehörden helfen Entwicklern, häufig auftretende CMC-Probleme zu mindern, das Risiko einer CRL zu begrenzen und den Entwicklungsprozess zu rationalisieren.  

Wenn Sie mehr über die Verbesserung der Fertigungsqualität zur Verringerung des regulatorischen Risikos für CGTs erfahren möchten, melden Sie sich hier für die Teilnahme am bevorstehenden Webinar von Cencora an.

Louis Cicchini, Ph.D., ist Direktor für wissenschaftliche Angelegenheiten für Zell- und Gentherapie (CGT) bei Cencora. Er ist spezialisiert auf die strategische Planung für neue Therapien und konzentriert sich auf die Entwicklung und Umsetzung funktionsübergreifender Kommerzialisierungsstrategien, die den Zugang zu CGTs verbessern. 

Michael Day, Ph.D., ist Senior Director of Regulatory Strategy und CMC bei Cencora. Mike verfügt über mehr als 25 Jahre Erfahrung in den Bereichen Zulassung, CMC und Qualität, einschließlich direkter Interaktionen mit der FDA bei CRLs und BLA-Einreichungen in Zell- und Gentherapien.