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CMC-Realitätscheck: Risiken in der Spätphase, die sich auf die Zulassung auswirken
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Martin Mewies, PhD
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Thomas de Marchin, PhD
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Michael Day, PhD
Verständnis der wichtigsten Engpässe in der CMC-Entwicklung in der Spätphase und wie sie sich auf den Einreichungserfolg auswirken
Biopharmazeutische Unternehmen stehen vor mehreren häufigen CMC-Herausforderungen (Chemie, Herstellung und Kontrollen), die typischerweise in der späten Entwicklungsphase auftreten und den Erfolg der Einreichung stark belasten. Zu den wichtigsten gehören die Begründung von Spezifikationen, die Prozessvalidierung, die Vergleichbarkeit und die Fertigungsbereitschaft.
Im Mittelpunkt dieser Fragen steht die Gesamtkontrollstrategie: ob der Antragsteller ein angemessenes Verständnis von Rohstoffen, kritischen Prozessparametern, kritischen Qualitätsattributen, Analysemethoden und Herstellungsvariabilität nachweisen und zeigen kann, wie diese Elemente zusammen eine gleichbleibende Produktqualität gewährleisten.
Viele Entwickler unterschätzen, was erforderlich ist, um die Fertigungsreife zu erreichen. Wenn die Aufsichtsbehörden Zweifel an der Produktqualität, der Konsistenz des Herstellungsprozesses oder der Zuverlässigkeit der Daten klinischer Studien haben, kann dies eine Inspektion auslösen und zu Verzögerungen bei der Zulassung oder zur vollständigen Ablehnung des Antrags führen.
Im Mittelpunkt dieser Fragen steht die Gesamtkontrollstrategie: ob der Antragsteller ein angemessenes Verständnis von Rohstoffen, kritischen Prozessparametern, kritischen Qualitätsattributen, Analysemethoden und Herstellungsvariabilität nachweisen und zeigen kann, wie diese Elemente zusammen eine gleichbleibende Produktqualität gewährleisten.
Viele Entwickler unterschätzen, was erforderlich ist, um die Fertigungsreife zu erreichen. Wenn die Aufsichtsbehörden Zweifel an der Produktqualität, der Konsistenz des Herstellungsprozesses oder der Zuverlässigkeit der Daten klinischer Studien haben, kann dies eine Inspektion auslösen und zu Verzögerungen bei der Zulassung oder zur vollständigen Ablehnung des Antrags führen.
Um diese Engpässe zu umgehen, müssen Hersteller frühzeitige Entscheidungen sorgfältig abwägen und herausfinden, wie sie die CMC-Strategie mit den regulatorischen Erwartungen in Einklang bringen können, um Verzögerungen zu vermeiden und eine erfolgreiche Zulassung im ersten Zyklus zu unterstützen.
Wichtige Engpässe in der CMC-Entwicklung in der Spätphase
Ein Problem, das bei einer Lückenanalyse häufig aufgegriffen wird, sind nicht-kompendiale Spezifikationen, insbesondere in Bezug auf die mikrobiologische Kontrolle, die von den Arzneibuchmethoden abweicht. Ein Beispiel ist die Keimbelastungsprüfung für Biologika, die entweder aus Prozessgründen oder aus produktbezogenen Gründen divergiert.
Dies tritt häufig auf, wenn ein kleines oder mittleres Unternehmen unter finanziellem Druck steht, schnell voranzukommen, und Spezifikationen vorschlägt, die durch eine "Faustregel" festgelegt werden, anstatt auf Sicherheit, Wirksamkeit oder Prozessfähigkeit zu basieren. Daher fehlen ihnen die Daten, die zur Rechtfertigung der Spezifikation erforderlich sind. Dies macht es sehr schwierig, wenn der Hersteller – oder ein Unternehmen, das das Produkt erworben hat – in die kommerzielle Fertigung einsteigt.
Eine weitere Ursache ist, wenn ein Produkt für einen bestimmten Markt entwickelt wird und der Hersteller dann im Rahmen der globalen Expansion versucht, dieses Produkt in andere Länder zu bringen, woraufhin kleine Abweichungen von den Arzneibuchmethoden zu einem Problem werden.
Ein drittes Problem, das häufig beobachtet wird, sind Potenzspezifikationen für ältere Produkte, die nicht mehr mit den verschärften Erwartungen der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) oder der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) übereinstimmen. In solchen Situationen können die Hersteller versuchen, eine Spezifikation nachträglich mit den aktuellen Erwartungen in Einklang zu bringen. Dies kann eine besondere Herausforderung sein, da eine Änderung des Herstellungsprozesses in einem späten Stadium sowohl zeit- als auch aufwandsintensiv sein kann. Entwicklern fehlt möglicherweise auch das statistische Fachwissen, das erforderlich ist, um eine geeignete Spezifikation zu erstellen und robust zu rechtfertigen.
Dies tritt häufig auf, wenn ein kleines oder mittleres Unternehmen unter finanziellem Druck steht, schnell voranzukommen, und Spezifikationen vorschlägt, die durch eine "Faustregel" festgelegt werden, anstatt auf Sicherheit, Wirksamkeit oder Prozessfähigkeit zu basieren. Daher fehlen ihnen die Daten, die zur Rechtfertigung der Spezifikation erforderlich sind. Dies macht es sehr schwierig, wenn der Hersteller – oder ein Unternehmen, das das Produkt erworben hat – in die kommerzielle Fertigung einsteigt.
Eine weitere Ursache ist, wenn ein Produkt für einen bestimmten Markt entwickelt wird und der Hersteller dann im Rahmen der globalen Expansion versucht, dieses Produkt in andere Länder zu bringen, woraufhin kleine Abweichungen von den Arzneibuchmethoden zu einem Problem werden.
Ein drittes Problem, das häufig beobachtet wird, sind Potenzspezifikationen für ältere Produkte, die nicht mehr mit den verschärften Erwartungen der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) oder der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) übereinstimmen. In solchen Situationen können die Hersteller versuchen, eine Spezifikation nachträglich mit den aktuellen Erwartungen in Einklang zu bringen. Dies kann eine besondere Herausforderung sein, da eine Änderung des Herstellungsprozesses in einem späten Stadium sowohl zeit- als auch aufwandsintensiv sein kann. Entwicklern fehlt möglicherweise auch das statistische Fachwissen, das erforderlich ist, um eine geeignete Spezifikation zu erstellen und robust zu rechtfertigen.
Es ist wahrscheinlich, dass es irgendwann im Produktlebenszyklus zu einem Wechsel des Produktionsstandorts, zur Notwendigkeit einer Skalierung oder möglicherweise zu einem Eigentümerwechsel kommt. Jedes dieser Szenarien erfordert eine Vergleichbarkeitsübung, um nachzuweisen, dass die betreffenden Änderungen die Produktsicherheit oder -wirksamkeit nicht beeinträchtigen.
Leider erschweren Lücken in historischen Daten oft, eine glaubwürdige Brücke zwischen dem alten und dem neuen Standort zu schlagen, eine Aufgabe, die komplexer wird, wenn es im Laufe der Zeit zu Prozess- oder Analyseänderungen kommt. Diese Lücken werden oft offensichtlich, wenn ein großes Unternehmen die Vermögenswerte kleinerer Entwickler erwirbt und die Produktionslinien verlagern muss, nur um dann Schwierigkeiten zu haben, die Spezifikationen mit der Fertigungsrealität in Einklang zu bringen.
Eine solide Vergleichbarkeit erfordert auch klar definierte Akzeptanzkriterien. In der Praxis wird es nach einer Änderung immer einen gewissen Unterschied geben, sei es durch die Änderung selbst oder durch die natürliche Variabilität, die sowohl dem Verfahren als auch den Messgeräten innewohnt, insbesondere wenn die Daten begrenzt sind. Die Festlegung angemessener Äquivalenzmargen und die Auswahl eines soliden statistischen Ansatzes zum Nachweis der Vergleichbarkeit gehören daher zu den anspruchsvollsten Aspekten der Prüfung.
Für viele Unternehmen, insbesondere für kleinere Entwickler, die auf Auftragsfertigungsorganisationen (CMOs) angewiesen sind, können ein schlechtes Prozessmanagement und eine unvollständige Dokumentation äußerst problematisch sein. Wenn ungelöste, nicht spezifikationskonforme Ergebnisse oder Abweichungen nicht ordnungsgemäß erfasst oder die Ursache nicht identifiziert wird, kann dies später erhebliche Folgewirkungen haben und den Aufsichtsbehörden nur schwer erklärt werden können, was das Vertrauen verringert.
Leider erschweren Lücken in historischen Daten oft, eine glaubwürdige Brücke zwischen dem alten und dem neuen Standort zu schlagen, eine Aufgabe, die komplexer wird, wenn es im Laufe der Zeit zu Prozess- oder Analyseänderungen kommt. Diese Lücken werden oft offensichtlich, wenn ein großes Unternehmen die Vermögenswerte kleinerer Entwickler erwirbt und die Produktionslinien verlagern muss, nur um dann Schwierigkeiten zu haben, die Spezifikationen mit der Fertigungsrealität in Einklang zu bringen.
Eine solide Vergleichbarkeit erfordert auch klar definierte Akzeptanzkriterien. In der Praxis wird es nach einer Änderung immer einen gewissen Unterschied geben, sei es durch die Änderung selbst oder durch die natürliche Variabilität, die sowohl dem Verfahren als auch den Messgeräten innewohnt, insbesondere wenn die Daten begrenzt sind. Die Festlegung angemessener Äquivalenzmargen und die Auswahl eines soliden statistischen Ansatzes zum Nachweis der Vergleichbarkeit gehören daher zu den anspruchsvollsten Aspekten der Prüfung.
Für viele Unternehmen, insbesondere für kleinere Entwickler, die auf Auftragsfertigungsorganisationen (CMOs) angewiesen sind, können ein schlechtes Prozessmanagement und eine unvollständige Dokumentation äußerst problematisch sein. Wenn ungelöste, nicht spezifikationskonforme Ergebnisse oder Abweichungen nicht ordnungsgemäß erfasst oder die Ursache nicht identifiziert wird, kann dies später erhebliche Folgewirkungen haben und den Aufsichtsbehörden nur schwer erklärt werden können, was das Vertrauen verringert.
Eine weitere häufige Herausforderung in der Spätphase besteht darin, festzustellen, dass Analysemethoden, die während der Entwicklung angemessen waren, nicht robust genug für die kommerzielle Freigabe, Stabilitätstests oder den Methodentransfer sind. Methodenvalidierung, Qualifizierung, Transfer, Referenzstandardstrategie und Lifecycle-Management müssen daher vor der Einreichung gut berücksichtigt werden.
Hinzu kommt, dass die sich entwickelnden regulatorischen Erwartungen an Quality by Design (QbD) sowie die immer strengeren Vertrauensanforderungen die Messlatte für das experimentelle Design und die statistischen Rahmenbedingungen zur Analyse der Daten höher gelegt haben.
Stabilitätsprogramme können ähnliche Probleme verursachen. Unzureichende Zeitpunkte, Änderungen der Analysemethodik während der Entwicklung, unzureichende Vergleichbarkeit zwischen Entwicklungs- und kommerziellen Chargen oder eine unzureichende Anzahl repräsentativer Chargen im kommerziellen Maßstab können die Haltbarkeit einschränken, die die Aufsichtsbehörden bei der Zulassung zu akzeptieren bereit sind.
Diese Mängel sind besonders spät im Prozess zu beheben, da die fehlenden Daten oft nicht rekonstruiert oder extrapoliert werden können und möglicherweise zusätzliche Langzeitstabilitätsdaten generiert werden müssen. Dies kann zu kostspieligen und vermeidbaren Verzögerungen führen.
Hinzu kommt, dass die sich entwickelnden regulatorischen Erwartungen an Quality by Design (QbD) sowie die immer strengeren Vertrauensanforderungen die Messlatte für das experimentelle Design und die statistischen Rahmenbedingungen zur Analyse der Daten höher gelegt haben.
Stabilitätsprogramme können ähnliche Probleme verursachen. Unzureichende Zeitpunkte, Änderungen der Analysemethodik während der Entwicklung, unzureichende Vergleichbarkeit zwischen Entwicklungs- und kommerziellen Chargen oder eine unzureichende Anzahl repräsentativer Chargen im kommerziellen Maßstab können die Haltbarkeit einschränken, die die Aufsichtsbehörden bei der Zulassung zu akzeptieren bereit sind.
Diese Mängel sind besonders spät im Prozess zu beheben, da die fehlenden Daten oft nicht rekonstruiert oder extrapoliert werden können und möglicherweise zusätzliche Langzeitstabilitätsdaten generiert werden müssen. Dies kann zu kostspieligen und vermeidbaren Verzögerungen führen.
Ein Problem, das häufig auftritt, ist die Prozessvalidierung und die übermäßige Abhängigkeit von den traditionellen "drei Validierungschargen" als Standard. Moderne Lebenszyklusansätze zur Prozessvalidierung erwarten, dass der Umfang der Prozessleistungsqualifizierung (PPQ) wissenschaftlich fundiert und risikobasiert ist, unter Berücksichtigung von Prozesswissen, Variabilität, Fertigungserfahrung, Umfang und der Fähigkeit des PPQ-Programms, eine angemessene Sicherheit für die kontinuierliche Prozessleistung zu bieten.
Statistische Ansätze können eine wichtige Rolle beim Nachweis dieser Sicherheit spielen, anstatt sich einfach auf eine vorgegebene Anzahl von Chargen zu verlassen.
Unzureichende oder schlecht konzipierte Experimente beeinträchtigen das Wissen über das Produkt und die Robustheit des CMC-Prozesses, was später in der Entwicklung zu Validierungsproblemen führen wird.
Statistische Ansätze können eine wichtige Rolle beim Nachweis dieser Sicherheit spielen, anstatt sich einfach auf eine vorgegebene Anzahl von Chargen zu verlassen.
Unzureichende oder schlecht konzipierte Experimente beeinträchtigen das Wissen über das Produkt und die Robustheit des CMC-Prozesses, was später in der Entwicklung zu Validierungsproblemen führen wird.
Ein praktischer Ansatz zur Bewältigung von Engpässen
Viele der auftretenden Engpässe sind auf kurzfristiges Denken, schlechte Data Governance, mangelnde Aufsicht über CROs oder den Herstellungsprozess im Allgemeinen und eng fokussierte Due-Diligence-Prozesse zurückzuführen.
Hersteller können das Risiko von Problemen in der Spätphase durch frühzeitige Planung und einen risikobasierten Ansatz für den Herstellungsprozess verringern. Beispielsweise können Unterschiede in den Arzneibuchmethoden gemildert werden, indem die Ausrichtung über alle beabsichtigten Märkte hinweg von Anfang an bewertet wird und nicht erst im Nachhinein während der globalen Expansion.
Es ist unerlässlich, dass Hersteller von Anfang an Produktwissen aufbauen und die kritischen Qualitätsattribute verstehen und dokumentieren. Hersteller müssen in ausreichende Tests investieren, um die Prozessfähigkeit und potenzielle Risiken zu verstehen und aussagekräftige, vertretbare Spezifikationen festzulegen.
Gleichzeitig können Hersteller durch die Anwendung des QbD-Denkens von Anfang an ein größeres, robusteres Prozesswissen erreichen, oft mit weniger Experimenten. Die richtige Datenstruktur (z. B. Stichproben zu informativen Zeitpunkten in Stabilitätsstudien) kann 100 gut gestaltete Datenpunkte leistungsfähiger machen als 1.000 schlecht erfasste.
Hersteller können das Risiko von Problemen in der Spätphase durch frühzeitige Planung und einen risikobasierten Ansatz für den Herstellungsprozess verringern. Beispielsweise können Unterschiede in den Arzneibuchmethoden gemildert werden, indem die Ausrichtung über alle beabsichtigten Märkte hinweg von Anfang an bewertet wird und nicht erst im Nachhinein während der globalen Expansion.
Es ist unerlässlich, dass Hersteller von Anfang an Produktwissen aufbauen und die kritischen Qualitätsattribute verstehen und dokumentieren. Hersteller müssen in ausreichende Tests investieren, um die Prozessfähigkeit und potenzielle Risiken zu verstehen und aussagekräftige, vertretbare Spezifikationen festzulegen.
Gleichzeitig können Hersteller durch die Anwendung des QbD-Denkens von Anfang an ein größeres, robusteres Prozesswissen erreichen, oft mit weniger Experimenten. Die richtige Datenstruktur (z. B. Stichproben zu informativen Zeitpunkten in Stabilitätsstudien) kann 100 gut gestaltete Datenpunkte leistungsfähiger machen als 1.000 schlecht erfasste.
Aufsicht und Expertenengagement
Eine angemessene Aufsicht über Stakeholder und Daten ist unerlässlich. Bei der Zusammenarbeit mit CMOs müssen Hersteller klare vertragliche Anforderungen an vollständige Datenpakete, eine zeitnahe Dokumentation von Abweichungen und eine Ursachenanalyse von Anomalien festlegen. Das bedeutet, dass CMO-Data-Governance als CMC-Risiko und -Anforderung behandelt werden muss.
Hersteller können auch dazu beitragen, spätere Probleme zu mildern, indem sie Regulierungs- und CMC-Experten hinzuziehen, um eine frühzeitige Lückenanalyse durchzuführen und festzustellen, wo die Spezifikationen möglicherweise verschärft oder mit den Behörden gerechtfertigt werden müssen.
Hersteller können auch dazu beitragen, spätere Probleme zu mildern, indem sie Regulierungs- und CMC-Experten hinzuziehen, um eine frühzeitige Lückenanalyse durchzuführen und festzustellen, wo die Spezifikationen möglicherweise verschärft oder mit den Behörden gerechtfertigt werden müssen.
Um sicherzustellen, dass die gesammelten Daten von ausreichender Qualität sind, sollten Hersteller außerdem in Betracht ziehen, frühzeitig Statistiker hinzuzuziehen, um zu steuern, wie Daten gesammelt werden sollten, anstatt sie erst im Nachhinein hinzuzuziehen, um die Daten zu analysieren. Von Anfang an eine gute Datenqualität zu haben, erleichtert Folgendes:
- Vorschlagen und Verteidigen von Spezifikationen, die sowohl regulatorisch konform als auch herstellbar sind
- Entscheidungen wissenschaftlich und statistisch begründen
- Bauen Sie glaubwürdige Vergleichbarkeitsbrücken unter Verwendung historischer Daten auf, sodass Stapel an den Absenderstandorten nicht neu generiert werden müssen
- Machen Sie die Fertigungsfähigkeit während der Due Diligence oder ggf. der Akquisitionsprüfung klar
Fazit: Eine Philosophie der Datenintegrität
Was allen CMC-Aktivitäten zugrunde liegt und für eine solide Zulassungseinreichung von entscheidender Bedeutung sein wird, ist die Verfügbarkeit angemessener und geeigneter Daten, die bereits in den frühesten Entwicklungsstadien generiert wurden. Um CMC-Probleme zu vermeiden und zu überwinden, die später in der Entwicklung häufig auftreten, sollten Hersteller die Datenintegrität als Fertigungsphilosophie und nicht nur als Compliance-Kontrollkästchen behandeln.
Über die Autoren:
Martin Mewies, PhD, ist Director, Regulatory Affairs, CMC, bei Cencora. Er verfügt über mehr als 30 Jahre Erfahrung in der Proteinbiochemie, davon mehr als 20 Jahre in der CMC/Regulierung von Biologika.
Thomas de Marchin, PhD, ist Associate Director of Statistics and Data Science bei Cencora, wo er fortschrittliche statistische Methoden und Algorithmen des maschinellen Lernens anwendet, um die Effizienz der Arzneimittelforschung und -herstellung zu optimieren. Mit umfassender Expertise in der Einhaltung gesetzlicher Vorschriften – insbesondere FDA- und GMP-Standards – schließt er die Lücke zwischen komplexen analytischen Ansätzen und praktischen pharmazeutischen Anwendungen.
Michael Day, PhD, ist Senior Director of Regulatory Strategy und CMC bei Cencora. Er verfügt über mehr als 25 Jahre Erfahrung in den Bereichen Zulassung, CMC und Qualität, einschließlich direkter Interaktionen mit der FDA bei CRLs und BLA-Einreichungen in Zell- und Gentherapien.
Thomas de Marchin, PhD, ist Associate Director of Statistics and Data Science bei Cencora, wo er fortschrittliche statistische Methoden und Algorithmen des maschinellen Lernens anwendet, um die Effizienz der Arzneimittelforschung und -herstellung zu optimieren. Mit umfassender Expertise in der Einhaltung gesetzlicher Vorschriften – insbesondere FDA- und GMP-Standards – schließt er die Lücke zwischen komplexen analytischen Ansätzen und praktischen pharmazeutischen Anwendungen.
Michael Day, PhD, ist Senior Director of Regulatory Strategy und CMC bei Cencora. Er verfügt über mehr als 25 Jahre Erfahrung in den Bereichen Zulassung, CMC und Qualität, einschließlich direkter Interaktionen mit der FDA bei CRLs und BLA-Einreichungen in Zell- und Gentherapien.
Hinweis:
Die in diesem Artikel enthaltenen Informationen stellen keine Rechtsberatung dar. Cencora, Inc. empfiehlt den Lesern dringend, die verfügbaren Informationen zu den behandelten Themen zu lesen und sich bei diesbezüglichen Entscheidungen auf ihre eigene Erfahrung und ihr Fachwissen zu verlassen.
