Bewältigung der komplexen Lieferkette für Zell- und Gentherapien
Zum Beispiel müssen alle Produkte, die auf patienteneigenem Material basieren (personalisierte Medikamente), die Kontrollkette, die Identitätskette und die Kontrollen der Guten Herstellungspraxis (GMP) einhalten, wenn sie zum und vom Produktionsstandort transportiert werden. Dies dient dazu, die Kette vor der Apherese zu schützen, bis die Infusion zurück zum Patienten geschlossen ist. Andererseits können allogene und gentherapeutische Produkte vor der Auslieferung an den Patienten oder die Klinik in Depots gelagert werden.
Podiumsteilnehmer der zweiten Sitzung des ThinkLive Cell and Gene Therapy Summit 2024 von Cencora – "Über Grenzen hinweg: Barrieren überwinden, um den Patientenzugang in der Zell- und Gentherapie zu verbessern" – untersuchte dieses komplexe Thema eingehend. Während der Sitzung "Navigation durch das Labyrinth der Lieferkette": Die Moderatorin der Podiumsdiskussion Andrea Zobel, PhD, Senior Director, Personalized Supply Chain, Cencora World Courier, bat die Teilnehmer, ihr Fachwissen und ihre Erfahrungen mit dem Management der Logistik von CGTs in der gesamten Lieferkette zu teilen. Zu den Podiumsteilnehmern gehörten Mark Edwards, Senior Director, Supply Chain Management, Sangamo Therapeutics; Erik Agterhuis, Biotech Supply Chain Leader, Life Cell Science Supply Chain Management; und Hans-Peter Scherzer, Projektmanager, Customer Success, Cencora World Courier.
Von der Innovation zur Supply-Chain-Logistik
Die Gesundheitsbehörden verlangen eine strenge Kontrolle der temperaturgeführten Logistik für Arzneimittel, beginnend bei der klinischen Entwicklung. In den EU-Leitlinien heißt es beispielsweise: "Wenn das ATMP während des Transports und/oder der Lagerung vor der Verabreichung kontrollierte Temperaturbedingungen vorschreibt, sollte der Sponsor sicherstellen, dass ein Temperaturüberwachungs-/Protokolldaten und/oder eine Bestätigung vorhanden sind, dass die erforderlichen Bedingungen erfüllt wurden"i. Darüber hinaus gibt die Food and Drug Administration an, dass ein neues Prüfpräparat eine Beschreibung der Art und Weise enthalten sollte, wie das Produkt versandtwird ii.
Von Entwicklern von Zell- und Gentherapien wird erwartet, dass sie die Logistik der Lieferkette in Bezug auf Temperatur, Verpackung, Spurvalidierung und Haltbarkeit als integralen Bestandteil der CMC betrachten. Wie die Diskussionsteilnehmer mitteilten, ist dies jedoch nicht immer der Fall.
Mark merkte an, dass Wissenschaftler dazu neigen, sich darauf zu konzentrieren, einen Prozess zu finden, der ihnen die besten Ergebnisse liefert, aber diese sind nicht immer für den Patienten oder das Unternehmen machbar. "Es ist wichtig, dass wir uns frühzeitig bemühen, uns an diesen Diskussionen zu beteiligen, damit wir Input und Anleitung geben können, was realistisch ist", sagte er. Ein Beispiel war ein Vorschlag, Blutprodukte innerhalb weniger Stunden von Krankenhäusern in den USA an einen zentralen Ort zu bringen, was eine Anpassung der Kryokonservierungsprozesse erforderte, um die Anforderungen zu erfüllen.
Erik wies darauf hin, dass der Versand und die validierte Verpackung in der Regel ausgelagert werden, und wenn Fragen auftauchen – zu Temperaturanforderungen, Art der Verpackung, Spurvalidierung usw. – hat die Forschungs- und Entwicklungsabteilung nicht immer die Antworten. "Es ist immer noch ein Lernprozess, und wenn sie in die klinische Phase zwei oder sogar in die dritte Phase und in die kommerzielle Phase übergehen, müssen sie schnell lernen, so dass es früher in der Entwicklung eine stärkere Abstimmung geben sollte", sagte er.
Probleme mit der Logistik hängen von der Reife des Unternehmens ab, so Hans-Peter. Das zeige sich beispielsweise, wenn ein großes Pharmaunternehmen ein Start-up mit vielversprechenden Studien akquiriere, aber vielleicht die Anforderungen der Gesundheitsbehörden an Versand und Zollabfertigung nicht verstehe. Sobald das Produkt kommerzialisiert ist, kann das erwerbende Unternehmen gezwungen sein, die Möglichkeit der Durchführung neuer Stabilitätsstudien und Transportvalidierungen in Betracht zu ziehen.
"Im Jahr 2017 mit der ersten CAR-T-Therapie, Kymriah, war das Verfahren für die Behörden neu", bemerkte Hans-Peteriii. "Sie waren es nicht gewohnt, in einer kommerziellen Phase mit Flüssigstickstoffgeräten umzugehen. Zu diesem Zeitpunkt ging es eher um eine Diskussion und Abstimmung zwischen dem, was wir den Gesundheitsbehörden anbieten können, und dem, was sie von unserer Seite akzeptieren. Es war also einfacher, die Denkweise der Gesundheitsbehörden anzupassen als mit ausgereifteren Produkten."
Erik stimmte dem zu und sagte, dass die Richtlinien für Arzneimittel für neuartige Therapien (ATMP) in Europa im Jahr 2018 neu waren. Darüber hinaus gab es zu dieser Zeit einige logistische Herausforderungen mit dem Vulkanausbruch in Island, die eine sorgfältige Spurenkartierung und -sicherung, viel Hin- und Herkommunikation sowie einen Geschäftskontinuitätsplan zur Bewältigung logistischer Herausforderungen erforderten.
Sangamo passt seinerseits seine Bahnprozesse für CGT-Produkte an. "Wenn man sich die Zell- und Gentherapie im Vergleich zu normalen Arzneimitteln ansieht, gibt es ein paar Fläschchen, die sehr teuer sind, aber vor allem für den Patienten lebenswichtig sind, so dass es eine enorme moralische Belastung gibt, sicherzustellen, dass der Versand absolut sicher ist", sagte Mark.
Vor diesem Hintergrund führt das Unternehmen für jeden klinischen Standort einen Testversand durch, um zu überprüfen, ob die Spur robust ist und ob Adressen und Kontaktdaten korrekt sind, damit Probleme behoben werden können. "Wir stellen sicher, dass der Standort die Möglichkeit hat, kryogenisch gefrorenes Wasser aufzunehmen, und testen, wie sie es erhalten, aus dem Verlader herausholen oder auftauen, damit alles vor dem eigentlichen Transport geklärt ist. Und dann managen wir das sehr sorgfältig. Wir beobachten die Sendung in relativer Echtzeit und haben Benachrichtigungen eingerichtet. Und wir arbeiten sehr eng mit dem Standort zusammen, um das Risiko so weit wie möglich zu beseitigen."
Erik fügte hinzu, dass es wichtig ist, sich beim Zoll über den Import-/Exportprozess zu informieren, indem man mit Logistikpartnern eine simulierte Sendung über die gesamte Lieferkette testet. "Es ist eine große Lernkurve für alle in der Lieferkette, aber da sich der Zoll und die Fluggesellschaften immer mehr an diese Produkte gewöhnen und das Volumen wächst, ist es wichtig, die Prozesse durch Standardisierung und Automatisierung zu rationalisieren."
Von der Klinik bis zur Kommerzialisierung
Die Podiumsteilnehmer diskutierten auch, ob kommerzielle Teams von klinischen Teams lernen. Wie Erik anmerkte, hängt dies von der Größe des Unternehmens und den interfunktionalen Kommunikationswegen ab.
"Es ist erfolgreicher, wenn man beides eng miteinander verbindet, um alles in Bezug auf die Dosisgrößen, die der Patient benötigt, und die Art und Weise, wie das Produkt gehandhabt und am Standort empfangen wird, richtig zu machen", sagte Mark. "Aber das kann für kleinere Unternehmen, die intern kein kaufmännisches Team haben, eine größere Herausforderung sein."
Hans-Peter wies darauf hin, dass die kommerzielle Seite proaktiv sein muss, um die Bedürfnisse des klinischen Teams zu verstehen. "Sie sollten in die Phase der klinischen Studie einbezogen werden, um frühzeitig die richtigen Schritte zu definieren, damit die Stabilitätsstudien die notwendigen Temperaturdetails für den Transport enthalten. Oft haben kleinere Unternehmen Angst, Informationen mit externen Anbietern zu teilen, aber es ist wichtig zu bedenken, was es aus Risikosicht kosten wird, diese externen Anbieter nicht einzubeziehen, um sicherzustellen, dass die Schwachstellen oder Risiken, die bei der Kommerzialisierung auftreten können, frühzeitig abgedeckt werden."
"In der Vergangenheit war es nicht entscheidend, ein Produkt bei einer bestimmten Temperatur von A nach B zu transportieren", sagt Hans-Peter. "Aber bei einem zeitkritischen Produkt muss die gesamte Logistik – Transport, Vertrieb usw. – einen anderen Fokus haben. Jetzt stehen wir als Logistikdienstleister auch mehr im Zentrum des Fertigungsprozesses, weil wir ein kritischer Bestandteil der gesamten Kettesind."
"Hauptsächlich verwenden wir pharmazeutische Standardprozesse, -geräte, -standorte und -standorte für unsere Zell- und Gentherapien, aber mit etwas Mikromanagement aufgepeppt", sagte er. "Es gibt viel Potenzial, diesen Prozess robuster zu machen, sei es durch die Standardisierung von Gesetzen und Vorschriften, so dass das, was man in Europa hat, mit dem übereinstimmt, was in Asien und den Vereinigten Staaten passiert, oder durch verbesserte Prozesse an Flughäfen, damit lebendes Gewebe nicht potenziell schädlichen Röntgenstrahlen ausgesetzt wird. Es geht darum, Prozesse zu haben, um diese Produkte zu empfangen und zu handhaben. Das bedeutet wahrscheinlich, dass wir uns stärker auf Technologie verlassen müssen, um das beste Ergebnis zu erzielen."
Die Temperaturüberwachung in Echtzeit und das Wissen, wo sich ein Produkt befindet, falls schnell reagiert werden muss, ist der Schlüssel, sagte Hans-Peter und fügte hinzu, dass eines der spannendsten Werkzeuge für ihn der digitale Zwilling ist.
"Auf diese Weise können Sie ein Duplikat Ihrer realen Welt erstellen, in dem Sie verschiedene Szenarien simulieren und das Ergebnis sehen können, und dann auch prädiktive Echtzeitanalysen durchführen können", sagte er. So erhalten Unternehmen Einblicke in mögliche Krisen und wie sie kurzfristig reagieren können – zum Beispiel bei Flugverspätungen oder Flughafenschließungen.
Angesichts der Fragilität von Zell- und Gentherapien sollte der Schwerpunkt auf dem Ausnahmemanagement liegen, fügte Erik hinzu. "Wir wissen, dass 99,5 % der Sendungen gut verlaufen. Es sind die 0,5 Prozent, mit denen wir uns befassen müssen, und wir müssen die Pläne haben, um diese Ausnahmen abzumildern."
Während technologische Innovationen von unschätzbarem Wert sind, ist es ebenso wichtig, ein Expertenteam zu haben, um sicherzustellen, dass all diese Prozesse ausgeführt werden, betonte Hans Peter. "Sie müssen sicherstellen, dass sie in der Lage sind, selbstständig zu reagieren und Entscheidungen zu treffen, um Probleme schnell zu beheben."
Harmonisieren und digitalisieren
Es gibt jedoch mehrere Faktoren, die Hindernisse und Schwachstellen für die CGT-Lieferkette darstellen. Dazu gehöre das Fehlen einer klaren Harmonisierung und Angleichung der Anforderungen, so Mark.
"Während Zell- und Gentherapien wachsen, brauchen wir die Flughäfen, die Zollbehörden und andere Behörden, um die Nuancen dieser Produkte zu verstehen - was sie sind und wie sie gehandhabt werden müssen", sagte er. "Natürlich müssen wir konform sein und sicherstellen, dass alles sicher ist, aber wir glauben nicht, dass es effektiv funktionieren wird, wenn wir diese Materialien dem Standardprozess unterziehen müssen, den wir für andere Produkte verwenden. Sie bedürfen besonderer Überlegungen, um den Bedürfnissen der Patienten gerecht zu werden, wozu auch eine schnelle und sichere Entbindung gehört."
Die Standardisierung in der gesamten Lieferkette ist der Schlüssel, so Erik. "Das ist leicht gesagt, aber schwieriger zu erreichen. Wir sehen jedoch Initiativen, wie die JACE-Akkreditierung durch die EBMT (European Society for Blood and Marrow Transplantation)." Der Zweck der JACIE-Akkreditierung ist es, eine qualitativ hochwertige Patientenversorgung in Entnahme-, Verarbeitungs- und Transplantationszentren weltweitzu fördern. "Wenn wir uns nicht ändern, wenn wir nicht zusammenarbeiten – angefangen bei den regulatorischen Prozessen in jedem Land – werden wir zum Scheitern verurteilt sein und die Patienten werden darunter leiden, weil es zu lange dauern wird, bis die Produkte bei ihnen ankommen."
In den letzten Jahren habe sich die Diskussion auf die Digitalisierung des Logistiksektors im Allgemeinen konzentriert, stellte Hans-Peter fest und fügte hinzu, dass Europa in Bezug auf die Konnektivität zwischen verschiedenen Verkehrsträgern hinter dem zurückliege, was es sein sollte.
"Das Hauptproblem liegt darin, dass die verschiedenen Behörden die Themen nicht standardisieren, so dass kleinere oder mittlere Unternehmen Angst haben, Geld in die möglicherweise falsche Technologie zu investieren", sagte er. "Wir brauchen mehr Anleitung von den Regulierungsbehörden in Abstimmung mit den Logistikexperten der verschiedenen Sektoren."
Eine größere logistische Effizienz wird auch der Schlüssel sein, um Zell- und Gentherapien für Entwicklungsländer erschwinglicher zu machen, sagte Eric. "Wir müssen auf eine stärkere Standardisierung und Automatisierung von Prozessen drängen, um die Kosten des Produkts zu senken."
Letztendlich sollte es das Ziel sein, Patienten weltweit Zugang zu diesen lebensrettenden Produkten zu verschaffen. Um dieses Ziel zu erreichen, sind Vorschriften, die an die Art neuer Therapien angepasst sind, fortschrittliche Technologien für neuartige Therapien und ein höheres Maß an Digitalisierung und Standardisierung erforderlich, so Andrea abschließend.
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