Článek

Otázky a odpovědi pro inovátory: Orientace ve složitém regulačním světě ATMP/CGT

Louis Cicchini, Ph.D.
Michael Day, Ph.D.
Joerg Schneider, Ph.D.

Orientace v regulačních a definičních rozdílech mezi léčivými přípravky pro léčivé přípravky v EU a buněčnými a genovými terapiemi v USA

V posledních několika letech došlo k rychlému nárůstu počtu vyvíjených a uváděných buněčných a genových terapií na trh. Tyto inovace, známé jako léčivé přípravky pro moderní terapii (ATMP) v Evropě a buněčné a genové terapie (CGT) ve Spojených státech, jsou často vyvíjeny malými biotechnologickými společnostmi a akademickými lékařskými centry. Tyto organizace budou mít pravděpodobně velmi malé znalosti o regulačním prostředí, a proto se budou potýkat s nuancemi mezi hlavními regulačními orgány.

Abychom se vypořádali s některými problémy, kterým čelí inovátoři z malých biotechnologických a akademických center, klademe a odpovídáme na otázky týkající se regulačních rozdílů mezi hlavními trhy a toho, co znamenají pro vývoj ATMP nebo CGT. Otázky ilustrují klíčové principy pro tyto komplexní produkty. Každý produkt je však jedinečný, a proto vyžaduje posouzení na míru.

Jak se liší hlavní regulační orgány od toho, jak definují genové terapie?

Zatímco ATMP jsou do značné míry ekvivalentní CGT, existují některé významné rozdíly. Ačkoli se zdravotnické orgány více překrývají než liší, existují nuance, které by mohly sponzora potenciálně podrazit.

V EU se ATMP dělí na čtyři podtypy: léčivý přípravek pro genovou terapii (GTMP), léčivý přípravek pro somatickou buněčnou terapii (sCTMP), přípravek tkáňového inženýrství (TEP) a kombinovaný ATMP (cATMP). 1 Podle současných právních předpisů je EU ve vymezení GTMP mnohem přesnější než USA. Nová legislativa EU však přinese některé důležité změny.

V USA zastřešují buněčné a genové terapie a pod nimi jsou vnořeny lidské genové terapie a somatické buněčné terapie. Pro TEP neexistuje žádná samostatná kategorie.

Jaký dopad bude mít navrhovaná evropská farmaceutická legislativa na léčivé přípravky pro léčivé přípravky?

V dubnu 2023 přijala Evropská komise návrh nové směrnice a nařízení, kterým se reviduje stávající farmaceutická legislativa.²

Jednou ze změn navrhovaných v rámci nové farmaceutické legislativy EU je nové vymezení pojmu GTMP tak, aby zahrnoval techniky editace genomu a syntetické nukleové kyseliny, které byly kategorizovány jako chemické léčivé přípravky. Kategorizace založená na mechanismu účinku však nadále vytváří rozdíly, které mohou být pro sponzory matoucí.3 EU například vylučuje to, co by jinak bylo považováno za GTMP, pokud je určeno k použití při léčbě nebo profylaxi infekčních onemocnění. Je proto vhodné požádat o radu zdravotnické orgány, abyste určili, jak bude váš produkt klasifikován, než se pustíte do programu klinického vývoje.

V červnu 2025 se Rada EU dohodla na postoji k tzv. "farmaceutickému balíčku", jehož cílem je zlepšit přístup k léčivým přípravkům. Balíček zavádí článek 56a, který členským státům umožňuje požadovat, aby držitel rozhodnutí o registraci zpřístupnil přípravek v dostatečném množství, které pokryje potřeby pacientů v dané zemi. 4 To by mohlo být pro ATMP problematické z několika důvodů, ale zejména kvůli požadavkům na skladování a logistiku těchto produktů.

Další otázkou je, zda by držitel rozhodnutí o registraci mohl splnit požadavky na poskytnutí v krátké lhůtě. Pokud by například personalizovaná léčba vzácných onemocnění musela být vyrobena v blízkosti místa péče a podána během několika hodin po dokončení výroby, vyžadovalo by to výrobní závod ve všech členských státech, který vyžaduje přístup. Pozitivní je, že farmaceutický balíček stanoví delší období exkluzivity, zejména u léčivých přípravků pro vzácná onemocnění, která by získala 10 let exkluzivity na trhu s možností prodloužení na 12 let.

Co mám dělat, když si nejsem jistý klasifikací svého ATMP?

Včasná spolupráce s regulačními orgány vám může pomoci orientovat se v nejistotě ohledně klasifikace produktů. Počáteční cílené zapojení do schůzek s CBER FDA pro regulační poradenství (INTERACT) může nabídnout některé interakce ve velmi rané fázi a může být příležitostí k prezentaci vašeho konceptu. Schůzky před IND jsou však nejlepším prostředím pro vyřešení vaší klasifikace s FDA a sponzoři mohou podat formální žádost o označení u Úřadu pro kombinované produkty.⁵

V EU vydává doporučení pro klasifikaci Výbor pro moderní terapie (CAT) a v některých případech tak činí příslušné vnitrostátní orgány.6 Je však třeba poznamenat, že pokud je v EU výrobek kombinací buněčné a genové terapie, jako jsou buňky CAR-T, je vždy klasifikován jako genová terapie.

V USA mohou společnosti spolupracovat s Úřadem pro terapeutické produkty (OTP) v rámci CBER, který reguluje všechny CGT, včetně mnoha terapií, kde je hranice klasifikace nejasná, jako jsou geneticky modifikované buňky.⁷

Co potřebujete vědět, než začnete mluvit s regulačními orgány?

Zdravotnické úřady sice dychtivě podporují inovátory, ale očekávají, že sponzoři budou mít jasné zdůvodnění a porozumění svému léku a regulačním pokynům, než vyhledají radu. Je proto důležité nejprve provést náležitou péči. FDA očekává, že žadatelé budou mít konkrétní otázky, a agentura uvádí příklady, jako například: "Souhlasí FDA s testováním stability léčivé látky a léčivého přípravku?" 8 Agentura očekává, že zadavatel porozumí svému postupu, uvede jej a zdůvodní. Žadatelé ve Spojených státech podávají žádost o označení (RFD) prostřednictvím Úřadu pro kombinované produkty (OCP), který vydá doporučení do 60 dnů. 9 Je však důležité, aby žadatelé svou žádost odůvodnili.

V EU mohou zadavatelé podat žádost o klasifikaci ATMP přímo Výboru pro moderní terapie (CAT) prostřednictvím formuláře, na který CAT odpoví do 60 dnů.¹⁰

Jaká jsou očekávání FDA ohledně řízení cesty CMC?

V USA jsou požadavky pro fázi 1 takové, že zařízení je vhodné pro daný účel, což znamená, že nejste vázáni komerčními standardy. Ve fázi 1 je kladen důraz na bezpečnost pacienta a zajištění sterility. Ve fázi 2 se očekává konzistence procesu a měli byste začít zpřesňovat kritické parametry procesu a v tomto okamžiku musíte začít zpřísňovat specifikace a prokázat ověření odpovídající fázi. Kvalita materiálů se musí v těchto fázích zvyšovat, a když se dostanete do třetí fáze, musíte mít plně v souladu s GMP, ověřené procesy a prokázat, že jste připraveni na komerční dodávky.

CMC zůstává jednou z největších výzev, kterým čelí vývojáři CGT, přičemž FDA signalizuje svůj záměr přísně přezkoumat strategie a procesy CMC.

Jak se hlavní regulační orgány liší v otázce výchozích materiálů pro genové terapie?

Zatímco FDA má určité úlevy pro IND vedené výzkumníky, agentura očekává kvalitnější vstupní materiály, než by tomu bylo u malých molekul v rané fázi.¹¹ FDA nepovoluje pomocné látky nebo výchozí materiály pro výzkum. Obávají se, že vzhledem k povaze CGT by mohlo dojít k riziku pro pacienta, pokud by výchozí materiály nebyly plně kvalifikované. To klade větší břemeno na CMC v CGT než v tradičních malých molekulách, a to může být křivka učení pro malé společnosti a inovátory. Výzkumníci velmi často používají výchozí materiály, které mohou mít určitou úroveň certifikace, ale které nejsou dostatečné pro komerční IND.

Evropská agentura pro léčivé přípravky (EMA) požaduje, aby se pro první studie na lidech vyráběly hodnocené léčivé přípravky v kvalitě GMP. EMA aktualizovala své pokyny týkající se jakosti, neklinických a klinických požadavků na ATMP a zdůraznila, že stroje pro editaci genomu ex vivo musí být definovány jako výchozí materiály.¹² I když to zklamalo mnoho subjektů, které požadovaly analýzu založenou na rizicích a potenciální klasifikaci jako suroviny, která by umožnila výrobu mimo zásady GMP, celkově nové pokyny poskytují určitou harmonizaci vývoje léčivých přípravků pro klinické zkoušky v Evropě.

Co je třeba vzít v úvahu, pokud máte léčivý přípravek pro genovou terapii vyráběný v USA a chcete jej dovážet do Evropy?

Dovoz do Evropy vyžaduje, aby společnosti měly certifikaci EU GMP.¹³ Lokalita musí být zkontrolována nebo uznána na základě dohody o vzájemném uznávání. Takže i když web v USA může být v souladu s FDA, pokud nemáte certifikaci EU GMP a kvalifikované osoby (QP) v EU, nemůžete tuto šarži legálně uvolnit do Evropy.¹⁴

Velkým hlediskem pro americké společnosti je načasování. Ještě předtím, než začnete plánovat certifikaci EU, se musíte ujistit, že požadavkům rozumíte a dokážete je splnit, jinak by se váš dovoz mohl zpozdit o mnoho měsíců a možná budete muset podstoupit přísné inspekce zařízení.

Co budou právní předpisy EU týkající se SOHO znamenat pro mé klinické hodnocení a konečný produkt?

Právní předpisy EU týkající se látek lidského původu, které byly v roce 2024 revidovány s cílem sjednotit krevní výrobky, tkáně a buňky do jednoho nařízení, usilují o větší ochranu pacientů a dárců.¹⁵ Aktualizované právní předpisy rozšiřují zahrnuté činnosti tak, aby zahrnovaly registraci, odběr a testování dárců, jakož i skladování, distribuci, dovoz a vývoz. To má významný dopad na subjekty zabývající se kontrolou výroby látek lidského původu, neboť všechny strany, které se zabývají činnostmi v oblasti látek lidského původu, nyní známé jako subjekty zabývající se látkami lidského původu, musí nové nařízení o látkách lidského původu dodržovat.

Každý subjekt zabývající se látkami lidského původu musí na přechod na požadavky přejít do 7. srpna 2027. U subjektů, které vyvíjejí léčivé přípravky na trhu výroby, je třeba klást důraz na porozumění právním předpisům a jejich vlastní používání látek lidského původu.

Do jaké míry jsou regulátory přijímány alternativními nebo komplementárními metodami analytického a preklinického testování (např. ortogonální, digitální dvojče atd.)?

FDA prokázala otevřenost k přijímání alternativních metod, pokud je to proveditelné a ospravedlnitelné.¹⁶ EMA rovněž objasnila svůj postoj k alternativním metodám, čímž prokázala větší odhodlání používat metody, které mohou být pro hodnocení ATMP vhodnější. Patří mezi ně:

Ortogonální metody

FDA obecně podporuje používání ortogonálních testů (tj. metod využívajících různé vědecké principy k měření stejného atributu) k budování důvěry v kritické atributy kvality (CQA). Například testy identity, účinnosti a čistoty v programech genové terapie často vyžadují alespoň dvě doplňkové metody (např. qPCR a sekvenování nové generace (NGS) pro integritu genomu vektoru nebo test infekčnosti kromě hodnocení počtu kopií). Toto očekávání je v souladu jak s podáním IND fáze 1, tak s podáním v pozdější fázi a recenzenti FDA se často ptají, jak byly ortogonální metody využity při kvalifikaci/validaci testu.

Požadavky na test

FDA používá čočku "vhodnou pro fázi". U rané fáze (IND) musí být testy kvalifikované (ještě ne plně validované), ale musí být dostatečně spolehlivé, reprodukovatelné a citlivé, aby podporovaly bezpečnostní rozhodnutí. Ve fázi 3 a ve fázi předběžné registrace je vyžadována úplná validace podle ICH Q2(R2), včetně přesnosti, přesnosti, specifičnosti, linearity, rozsahu a robustnosti. Důležité je, že testy účinnosti jsou často vyčleňovány jako nejčastější nedostatek CMC v programech CGT – FDA očekává funkční, biologicky relevantní testy.

Pokyny agentury EMA

Pokyny EMA pro hodnocené ATMP (platné od července 2025) výslovně uvádějí, že pro analytické testování by měly být zváženy ortogonální metody, aby byla zajištěna robustnost a spolehlivost výsledků souvisejících s kvalitou produktu, zejména pokud chybí referenční standardy, validované metody nebo standardizované testy. Tento pokyn je v souladu s širším posunem směrem ke sbližování právních předpisů s FDA v analytických principech a principech srovnatelnosti.

U materiálů pro klinická hodnocení jsou validované analytické metody podporovány, ale nejsou striktně vyžadovány pro rané fáze; Ortogonální testování posiluje důvěru v data v případech, kdy úplná validace není proveditelná.

Integrace alternativ/NAM

Zákon o modernizaci FDA otevřel dveře metodologiím nového přístupu (NAM), jako je in silico nebo organ-on-chip, které doplňují nebo v některých případech nahrazují určité studie in vivo.¹⁷ FDA však jasně uvedla, že přijetí je případ od případu a sponzoři musí poskytnout silné vědecké zdůvodnění a korelaci s biologií člověka. Například modely založené na organoidech nebo čipech mohou být použity ke zkoumání biodistribuce nebo účinků mimo cíl, ale FDA může stále vyžadovat určitou úroveň hodnocení bezpečnosti in vivo, dokud nebudou NAM dále validovány. Od dubna 2025 uvádí pilotní projekt ISTAND pouze osm NAM přijatých do programu. Z nich pouze jeden postoupil do fáze kvalifikačního plánu (druhá fáze procesu). Dále je uvedena pouze jedna technologie tkáňových čipů, která se stále nachází v počáteční fázi dopisu o záměru. Tento pomalý pokrok zdůrazňuje obrovskou výzvu a naléhavou potřebu urychleného rozvoje a širšího provádění.¹⁸

EMA

Pro agenturu EMA je významným regulačními orgány uznávaným NAM mikronukleární zkouška in vitro (MNvit) pro hodnocení genotoxicity, která obdržela formální kvalifikační stanovisko od výboru CHMP agentury EMA pro konkrétní kontexty použití jako alternativa k určitým zkouškám genotoxicity in vivo.¹⁹ Oznamovatelé mohou odkazovat na tato kvalifikační stanoviska zveřejněná agenturou EMA jako vodítko pro použití zkoušky v regulačních podáních pro posouzení bezpečnosti léčivých přípravků, včetně léčivých přípravků.

Existují cesty k předběžnému přístupu, které by měli vývojáři ATMP/CGT zvážit, a jak se v nich mohou sponzoři orientovat?

Zdravotnické orgány nabízejí různé způsoby, jak pomoci vývojářům ATMP nebo CGT s urychlením vývoje produktů. Ve Spojených státech programy zahrnují označení^{Fast Track 20}, označení Breakthrough Therapy²¹ a označení Regenerative Medicine Advanced Therapy (RMAT) 22. V EU mohou inovátoři využít označení^{prioritních léčivých přípravků (PRIME) agentury EMA 23}, zatímco Agentura Spojeného království pro regulaci léčivých přípravků a zdravotnických výrobků (MHRA) má možnost udělování inovativních licencí a přístupu (ILAP).²⁴

V září 2025 vydala FDA návrh pokynů k inovativním návrhům pro klinická hodnocení CGT u malých populací, v nichž jsou uvedena doporučení týkající se plánování, návrhu, provádění a analýzy studií CGT na podporu hodnocení účinnosti produktu.²⁵

Závěr

Vzhledem ke složité a neustále se vyvíjející povaze CGT / ATMP musí inovátoři zůstat ostražití a proaktivně spolupracovat s regulačními orgány. Pochopení jemných rozdílů v regulačních rámcích napříč regiony je klíčem k orientaci ve složitosti těchto vzrušujících terapií.

Včasná interakce se zdravotnickými orgány pomáhá nejen při vyjasňování klasifikace výrobků, ale také při slaďování rozvojových strategií s regulačními očekáváními. Podporou otevřené komunikace a hledáním rad od regulačních orgánů a externích odborníků na danou problematiku se sponzoři mohou lépe postavit k překonávání výzev a usnadnit úspěšný vývoj a komercializaci svých inovativních terapií.

*Sources continued below

O autorech:

Louis Cicchini, Ph.D., je ředitelem pro vědecké záležitosti buněčné a genové terapie (CGT) ve společnosti Cencora. Specializuje se na strategické plánování pokročilých terapií se zaměřením na vývoj a implementaci mezifunkčních strategií komercializace, které zlepšují přístup k CGT.

Michael Day, Ph.D., je ředitelem pro regulační strategii a CMC ve společnosti Cencora. Mike přináší více než 25 let zkušeností v oblasti regulace, CMC a kvality, včetně přímých interakcí s FDA ohledně CRL a podání BLA v buněčných a genových terapiích.

Joerg Schneider, Ph.D., je ředitelem a hlavním konzultantem ve společnosti Cencora. Joerg je odborník na translační biofarmacii s více než 23 lety zkušeností. Jeho odborné znalosti pokrývají širokou škálu technologií a tříd produktů, včetně CGT, vakcinačních adjuvans, glykokonjugovaných vakcín, monoklonálních protilátek a léků bez protilátek.

Disclaimer:
The information provided in this article does not constitute legal advice. Cencora, Inc., strongly encourages readers to review available information related to the topics discussed and to rely on their own experience and expertise in making decisions related thereto.

Spojte se s naším týmem

Náš tým špičkových odborníků se zaměřuje na přetváření důkazů, poznatků z analýz politik a informací o trhu v účinné strategie přístupu na globální trh. Dovolte nám, abychom vám pomohli s jistotou se orientovat v dnešním složitém prostředí zdravotní péče. Ozvěte se nám a zjistěte, jak můžeme podpořit dosažení vašich cílů.

Kontaktujte nás

Zdroje

1. Diskusní dokument o klasifikaci léčivých přípravků pro moderní terapii, EMA, 2015. https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/reflection-paper-classification-advanced-therapy-medicinal-products_en.pdf-0
2. Reforma farmaceutické legislativy EU, Evropská komise. https://health.ec.europa.eu/medicinal-products/legal-framework-governing-medicinal-products-human-use-eu/reform-eu-pharmaceutical-legislation_en
3. Defining Gene Therapy Medicinal Products in the EU Scientific and Regulatory Perspectives (Definice léčivých přípravků pro genovou terapii ve vědeckých a regulačních perspektivách EU), Globální fórum DIA https://globalforum.diaglobal.org/issue/march-2024/defining-gene-therapy-medicinal-products-in-the-eu/
4. Rada EU přijala kompromisní postoj k reformám v oblasti farmacie, zaměření na regulaci, červen 2025. https://www.raps.org/news-and-articles/news-articles/2025/6/eu-council-adopts-compromise-position-on-pharma-re
5. Schůzky před IND OTP, FDA. https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/cellular-gene-therapy-products/otp-pre-ind-meetings
6. Klasifikace pokročilé terapie, EMA. https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory-overview/marketing-authorisation/advanced-therapies-marketing-authorisation/advanced-therapy-classification
7. Zřízení Úřadu pro terapeutické produkty, FDA. https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/cellular-gene-therapy-products/establishment-office-therapeutic-products
8. Schůzky před IND OTP, FDA. https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/cellular-gene-therapy-products/otp-pre-ind-meetings
9. Jak napsat žádost o označení (RFD), FDA. https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/how-write-request-designation-rfd
10. Procedurální poradenství při poskytování vědeckých doporučení ke klasifikaci moderní terapie
léčivé přípravky, EMA, 2021. https://www.ema.europa.eu/system/files/documents/regulatory-procedural-guideline/scientific_recommendation_on_classification_of_atmps_rev2_en.pdf
11. Úvahy o použití materiálů pocházejících z lidí a zvířat při výrobě buněčné a genové terapie a zdravotnických produktů tkáňového inženýrství, FDA, 2024. https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/considerations-use-human-and-animal-derived-materials-manufacture-cell-and-gene-therapy-and-tissue#:~:text=We%2C%20FDA%2C%20are%20providing%20you,3).
12. Pokyn o jakosti, neklinických a klinických požadavcích na hodnocené léčivé přípravky pro moderní terapii v klinických hodnoceních, EMA, 2025. https://www.ema.europa.eu/en/guideline-quality-non-clinical-clinical-requirements-investigational-advanced-therapy-medicinal-products-clinical-trials-scientific-guideline
13. Pokyny týkající se správné výrobní praxe a správné distribuční praxe: Otázky a odpovědi, EMA. https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory-overview/research-development/compliance-research-development/good-manufacturing-practice/guidance-good-manufacturing-practice-good-distribution-practice-questions-answers
14. Příloha Příručky pro správnou výrobní praxi léčivých přípravků:
Certifikace kvalifikovanou osobou a propouštění šarží, Evropská komise. https://health.ec.europa.eu/document/download/0d97da0d-ea5d-4920-a0d0-5dd1e99070ac_en?filename=gmpbr_200001_en.pdf
15. Nová pravidla EU o látkách lidského původu, Evropská komise. https://health.ec.europa.eu/blood-tissues-cells-and-organs/soho-regulation/new-eu-rules-substances-human-origin_en
16. Plán na snížení testování na zvířatech v preklinických studiích bezpečnosti, FDA. https://www.fda.gov/files/newsroom/published/roadmap_to_reducing_animal_testing_in_preclinical_safety_studies.pdf
17. FDA oznamuje plán na postupné zrušení požadavku na testování monoklonálních protilátek a dalších léků na zvířatech, FDA, duben 2025. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-announces-plan-phase-out-animal-testing-requirement-monoclonal-antibodies-and-other-drugs
18. Od plánu k realitě: Validace NAM pro plán FDA na postupné ukončení testování na zvířatech, Johns Hopkins Toxicology Policy Program. https://www.jhutoxicologypolicyresearch.org/tox-blog/blog45
19. Stanoviska a podpůrné dopisy ke kvalifikaci nových metodik pro vývoj léčiv, EMA. https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory-overview/research-development/scientific-advice-protocol-assistance/opinions-letters-support-qualification-novel-methodologies-medicine-development
20. Rychlého. https://www.fda.gov/patients/fast-track-breakthrough-therapy-accelerated-approval-priority-review/fast-track. Přístup od 12. února 2025
21. Průlomová terapie. https://www.fda.gov/patients/fast-track-breakthrough-therapy-accelerated-approval-priority-review/breakthrough-therapy. Přístup od 12. února 2025
22. Označení pokročilé terapie regenerativní medicíny. https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/cellular-gene-therapy-products/regenerative-medicine-advanced-therapy-designation. Přístup od 12. února 2025
23. PRIME: prioritní léčivé přípravky. https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory-overview/research-development/prime-priority-medicines. Přístup od 12. února 2025
24. Inovativní cesta udělování licencí a přístupu (ILAP). https://www.gov.uk/guidance/innovative-licensing-and-access-pathway. Přístup od 12. února 2025
25. Inovativní návrhy pro klinické studie produktů buněčné a genové terapie u malých populací, návrh pokynů pro průmysl, FDA, září 2025. https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/innovative-designs-clinical-trials-cellular-and-gene-therapy-products-small-populations

Související zdroje

Článek

Proč je silná přechodná servisní smlouva životně důležitá pro řízení životního cyklu produktu

Více informací

Článek

Hnací síly a přínosy novely nařízení o klinických hodnoceních ve Spojeném království

Více informací

Článek

Seminář objasňuje důležité statistické pokroky v biofarmaceutickém průmyslu

Více informací