Proč je CMC klíčovým problematickým bodem pro buněčné a genové terapie a jak splnit očekávání FDA

CMC je pro CGT zvláštní překážkou, protože procesy a výroba jsou ze své podstaty složité. To představuje pro vývojáře výzvu z několika důvodů.  

Na rozdíl od tradičnějších léčiv používají CGT složité biologické přípravky, které jsou ze své podstaty variabilní a obtížně kontrolovatelné. Vezměme si například, že výchozí materiál pro autologní terapii je pro každou šarži jiný, protože každý pacient je geneticky jedinečný a buňky odebrané pro terapii prošly různou léčbou, jako je chemoterapie, radiační terapie a imunoterapie. Výroba virových vektorů, které se používají jako nástroje nebo jako samotná terapie, se opírá spíše o biologické systémy, které jsou ze své podstaty variabilní, než o řízené chemické reakce, jako jsou malé molekuly. U CGT má každý lék jedinečný výrobní proces, který je náročný na dotek a jako takový podléhá výzvám v oblasti kvality a reprodukovatelnosti a je náchylný k lidským chybám. CGT také používají nástroje a materiály, které možná nikdy předtím nebyly součástí pracovního postupu GMP nebo možná nikdy nebyly zkoumány podle předpisů CMC, takže existuje omezený precedens nebo příklady, ze kterých lze čerpat.  

Další výzvy představuje jednoduše velikost vývojářů CGT, což jsou často malé biotechnologické společnosti, které možná postrádají interní odborné znalosti pro řízení těchto složitých procesů a nemusí vědět, kde tyto informace najít. Kromě toho mohou být překážkou peníze a náklady na provádění studií za účelem splnění přísných postupů a standardů mohou být vysoké.  

Je však důležité, aby vývojáři zajistili, že jejich účinnost, srovnatelnost, stabilita a výrobní procesy budou vodotěsné, protože drobné změny by mohly mít škodlivý vliv na výkon a bezpečnost produktu. Klíčem k úspěchu je efektivní alokace zdrojů a proaktivní komunikace.  

Podle našich zkušeností s vývojáři CGT existuje několik opakujících se problémů s CMC.

Potency a analytika

Potence je měřítko, které se používá ke korelaci konečného léčivého přípravku s klinickým účinkem nebo terapeutickými přínosy. To znamená, že každá šarže musí projít testem účinnosti, než půjde k pacientovi. Vezměme si případ autologního přípravku s jednou šarží a jednou dávkou oproti široce používaným tabletám proti bolesti hlavy, které se vyrábějí v milionech dávek na šarži a distribuují se po celém světě při okolní teplotě. Jeden test potence je dostatečný pro desítky milionů dávek tablety proti bolesti hlavy, ale každá dávka autologní buněčné terapie musí být testována individuálně na účinnost. Rozdíly ve složitosti a nákladech v tomto příkladu jsou významné. 
Klíčovou otázkou, na kterou musí vývojáři odpovědět, je, zda je determinant účinnosti jasně spojen s mechanismem účinku (MoA). Některé problémy, které jsme pozorovali, spočívají v tom, že biomarker, který se vývojář rozhodl použít, nemohl být definitivně spojen s výsledkem. Pokud MZe není dobře definováno, je velmi obtížné to korelovat s výsledkem.  
Dalším problémem, který může nastat, je, kde byly zvolené markery účinnosti a vyvinuté testy stanoveny pomocí předchozí iterace léčivého přípravku. To závisí na účinnosti a srovnatelnosti. Jak byl test potence navržen a je v souladu s navrhovaným léčivým přípravkem? Regulátoři také chtějí, aby vývojáři prokázali, že mohou testovat účinnost konzistentně v různých výrobních závodech. Testy účinnosti mohou být vysoce dotykové, manuální a přicházejí s určitou úrovní subjektivity nebo interpretace dat. Školení na různých pracovištích pro konzistenci je zásadní. 
V některých případech může být navrhované testování potence časově náročné a může se překrývat s léčebným plánem, což znamená, že propouštěcí testy a dokumentace by nebyly dokončeny před tím, než má pacient obdržet přípravek. FDA chápe, že u CGT je nutný pragmatismus a je důležité zvážit komerční program z holistické perspektivy. 
Vzhledem ke složité povaze CGT je proto důležité, aby vývojáři kriticky přemýšleli o testování účinnosti a o tom, jak se bude odehrávat na komerční úrovni.  

Srovnatelnost po změně 

Změny provedené v průběhu klinického vývoje nebo ve výrobních procesech mohou významně ovlivnit vlastnosti a výkonnost produktu. Regulátoři očekávají, že vývojáři prokáží konzistenci profilů kvality, účinnosti a bezpečnosti mezi šaržemi⁵. Uvědomují si však také, že to může být u CGT obtížné, a snažili se vývojářům poskytnout návod, jak tyto výzvy^{zvládnout 3}. 

Podobně jako v otázce reprodukovatelnosti testování účinnosti chtějí regulační orgány vědět, že šarže v různých výrobních závodech jsou srovnatelné a že vývojáři mohou prokázat, že jsou bezpečné a konzistentní. Při práci s jednodávkovými přípravky, jako jsou autologní terapie, které, jak již bylo uvedeno, zahrnují vysoce dotykové procesy, je důležité, aby nastavení, standardní operační postupy (SOP) a školení byly přesně stejné na každém zúčastněném místě, aby bylo zajištěno, že testování je reprodukovatelné a že se uvolňuje pouze bezpečný léčivý přípravek. Včasné zapojení FDA s navrhovaným protokolem srovnatelnosti může poskytnout flexibilitu pro budoucí výrobní změny, aniž by bylo nutné provést úplnou revalidaci. 

Naším doporučením pro účinné testy srovnatelnosti šarží je uchovávat vzorky ze studií fáze 1, aby bylo možné stanovit parametry pro pozdější fáze a stanovit příběh srovnatelnosti v průběhu celého vývoje. Tyto uchovávané vzorky mohou také podpořit překlenovací diskuse v pozdějších fázích, zejména pokud jsou změny ve výrobě nevyhnutelné. Ideální test účinnosti by měl být kvantitativní, spojený přímo s mechanismem účinku a měl by potvrzovat konzistenci mezi šaržemi. Vzhledem k tomu, že výrobní procesy a testy účinnosti se mohou během vývoje měnit, je jejich sledování a kontrola zásadní pro zajištění toho, aby konečný produkt splňoval regulační normy pro bezpečnost a kvalitu léčivých látek. 

Připravenost zařízení a inspekce 

Během vývoje společnosti shromažďují velké množství dat, ale zda mají integritu dat, může být sporné. Setkali jsme se se situacemi, kdy došlo k chybějícím nebo neúplným záznamům šarží nebo nekonzistentnímu uchovávání dokumentů nezpracovaných dat. Úroveň dokumentace pro GMP od okamžiku, kdy suroviny vstoupí do procesu, až do okamžiku, kdy je hotový konečný produkt, je často mnohem komplexnější než ve skutečném souboru. 

FDA považuje integritu dat za klíčovou otázku dodržování předpisů GMP. Pokud uvidí nějaké vzorce nebo chyby v integritě dat vývojáře, mohou se ptát, zda zařízení funguje podle GMP, a proto by mohlo představovat riziko pro léčivý přípravek vývojáře, stejně jako pro jakékoli jiné produkty vyrobené v tomto zařízení.  

Každé pracoviště, kde se CGT vyrábí, je proto přísně kontrolováno, aby se zajistilo, že neobsahuje riziko kontaminace, že se jedná o aseptické zařízení a že návrhy čistých prostor splňují přísné normy. Inspektoři posoudí, zda jsou standardní postupy dostatečné a zda byl personál dostatečně vyškolen.  

Stojí za zmínku, že mnoho vývojářů CGT spolupracuje s výrobním partnerem a závisí na tom, že tento partner má správné odborné znalosti a je připraven na kontrolu. Zde by bylo cenné mít konzultanta třetí strany, který může jménem vývojáře posoudit smluvní vývojové a výrobní organizace (CDMO): Může toto CDMO zajistit připravenost na inspekci? Mají zavedeny odpovídající standardní postupy a postupy dokumentace? Jsou jejich zaměstnanci řádně vyškoleni?  

Specifikace stability a sterility 

Analýza CRL vydaných FDA ukazuje určité překrývání mezi otázkami stability a sterility. 

FDA zdůraznila určité obavy týkající se údajů o stabilitě v reálném čase a v několika CRL poznamenala, že data byla řídká a nebyla vázána na příslušné kritické atributy kvality (CQA). Zajištění teplotní stability je zásadní, zejména u CGT, které jsou vysoce citlivé na teplotu. Navrhovaná opatření zahrnují shromažďování dat v reálném čase od samého počátku, provádění mapování degradace a stanovení prozatímní doby použitelnosti spolu s ospravedlnitelnou strategií prodloužení.  

FDA vyžaduje, aby výrobci prokázali prostřednictvím přepravních validačních studií, že kontejner zachovává sterilitu za různých podmínek a že jsou zavedeny dostatečné kontroly teploty. I když je to mimo oblast schválení FDA, sponzoři by měli také zvážit, zda pracoviště péče může tyto produkty spravovat způsobem, který neovlivní jejich stabilitu. Při budování strategie je důležité zvážit celou cestu produktu z holistické perspektivy. 

Kromě toho FDA očekává, že si sponzoři vyberou poskytovatele logistiky třetích stran s odbornými znalostmi v oblasti řízení chladírenského řetězce a dodávek just-in-time, kteří budou schopni ověřit každý segment přepravního procesu. Jak ukázaly nedávné seznamy CRL, u CGT se častěji objevují selhání při ověřování přepravy, a to nejen kvůli sterilitě, ale také kvůli adekvátnímu zdůvodnění uzavření kontejneru a neúplné sledovatelnosti chladicího řetězce. Seznamy FDA CRL od roku 2023 do roku 2025 opakovaně uvádějí selhání uzavírání kontejnerů a validace chladicího řetězce, což zdůrazňuje jako aktivní regulační tlaková místa. 

Strategie kontroly 

Vývojáři CGT se příliš často spoléhají spíše na testování koncových produktů než na proaktivní kontrolu kritických procesních parametrů (CPP) spojených s CQA. Včasná identifikace CPP a CQA, a to i během charakterizace těchto terapií, vede dlouhou cestu k definování kontrolní strategie.   

Osvědčeným postupem je podívat se na celý proces řízení od začátku výroby až do konce a zmapovat, kde je třeba provést mezioperační testování a testování uvolnění, aby se tyto CQA vešly. Stojí za zmínku, že nejde jen o splnění očekávání FDA; Stejně tak je dobrou vědou jasně zmapovat kritické části procesu a umět říci, proč jsou kritické.  

Dalším osvědčeným postupem je provádění simulovaných kontrol nebo regulačních auditů. FDA nejen posoudí dokumentaci vývojáře, ale bude kontrolovat kontroly v průběhu procesu a provádět kontroly dat, když se podívají na záznamy společnosti. Inspektoři se stále více řídí daty a jakékoli mezery v kontrole nebo dokumentaci CPP/CQA nejen zpozdí schválení, ale také vyvolají varovné signály ohledně integrity produktu. Umístění kontrol CPP/CQA do rámce kvality založeného na rizicích, jako je ICH Q9(R1)⁴, může prokázat proaktivní dodržování předpisů a připravenost na kontrolu. 

Existuje řada strategií, které mohou vývojáři CGT přijmout, aby splnili přísné požadavky CMC stanovené FDA a dalšími zdravotnickými orgány.  

Pozvěte externí konzultanty, kteří rozumí oboru a mohou poskytnout rady ohledně standardů, pokynů a očekávání zdravotnických úřadů. K dispozici je mnoho pokynů, ale vyžaduje to znalost předpisů a zkušenosti s tím, kde hledat. Mít partnera, který dokáže určit správné informace pro vývojáře, může být neocenitelné.  

Vytvoření mezifunkčního týmu pro správu, který bude přezkoumávat testy a rozhodnutí v průběhu procesu vývoje a komercializace, může zmírnit problémy dříve, než nastanou. Takový tým by měl zahrnovat nejen odborníky na CMC, ale také odborníky na překlady, statistiky, vlastně každého, kdo se na testu podílí, a to i okrajově. Nechte tyto odborníky spolupracovat v různých fázích produktu prostřednictvím komercializace. 

Tyto typy mezioborové spolupráce nabývají na významu ve světle iniciativ, jako je projekt Optimus⁷, který se snaží reformovat optimalizaci dávek a výběr dávek s vývojem onkologických léčiv. To znamená, že test účinnosti bude muset být lépe definován, aby bylo možné určit optimální účinnost a snášenlivost v rané fázi vývoje⁸. Očekáváme, že regulátoři zpřísní kontrolu testů účinnosti spojených s mechanismem v souvislosti se zvýšeným důrazem na optimalizaci dávky. Mezioborové odborné znalosti v průběhu vývoje tak budou ještě důležitější.  

Další prioritou by mělo být využití včasných vědeckých doporučení regulačních orgánů. Jedním z takových programů je pilotní projekt FDA Support for Clinical Trials Advancing Rare disease Therapeutics (START), který získal pozitivní zpětnou vazbu od několika účastníků. Během výročního zasedání Americké společnosti pro genovou a buněčnou terapii (ASGCT) v květnu 2025 bylo odhaleno, že účastníci pilotního programu START uspořádali řadu významných setkání s FDA. Tato komunikace pomohla výrazně zkrátit časový harmonogram vývoje, a to i o několik let, a to díky jasným doporučením ohledně připravenosti^{CMC 9}. Tato zpětná vazba podtrhuje důležitost komunikace, která je základním kamenem efektivního zvládání regulačních požadavků. 

Schůzky typu C s FDA a dokonce i schůzky typu D, které jsou navrženy tak, aby se zaměřily na jednu nebo dvě otázky, nabízejí příležitost dosáhnout včasného sladění s regulačními orgány. Vstupte na tato setkání s konkrétními, cílenými otázkami a prokažte znalost příslušných pokynů. Bohužel, vývojáři často nevědí, na co se zeptat, a k zapojení FDA přistupují nesystematicky, což nevyhnutelně vede k tomu, že nedostanou relevantní rady. Agentura se zaměřuje na to, aby vývojáři zaváděli osvědčené vědecké postupy, takže je nezbytné mít jasný plán a spolupráce s odborníkem třetí strany, který přezkoumá a vybere relevantní konkrétní otázky, které je třeba položit, pomůže vývojářům získat rady, které potřebují.  

Kromě spolupráce s konzultanty si promluvte s klíčovými názorovými vůdci, kteří mohou nabídnout různé pohledy na konkrétní terapeutickou kategorii. 

Regulátoři horlivě podporují inovace. Chtějí pomáhat vývojářům přinášet pacientům život měnící a život zachraňující terapie a chápou obrovský potenciál CGT. Správné plánování, důkladné pochopení požadavků CMC a potenciálních problémů, kterým může CGT čelit, a proaktivní spolupráce s odborníky a regulačními orgány pomohou vývojářům zmírnit často se vyskytující problémy CMC, omezit riziko získání seznamu CRL a zefektivnit proces vývoje.  

Chcete-li se dozvědět více o zlepšování kvality výroby za účelem snížení regulatorních rizik CGT, zaregistrujte se zde a zúčastněte se nadcházejícího webináře společnosti Cencora.

Louis Cicchini, Ph.D., je ředitelem pro vědecké záležitosti buněčné a genové terapie (CGT) ve společnosti Cencora. Specializuje se na strategické plánování pokročilých terapií se zaměřením na vývoj a implementaci mezifunkčních strategií komercializace, které zlepšují přístup k CGT. 

Michael Day, Ph.D., je ředitelem pro regulační strategii a CMC ve společnosti Cencora. Mike přináší více než 25 let zkušeností v oblasti regulace, CMC a kvality, včetně přímých interakcí s FDA ohledně CRL a podání BLA v buněčných a genových terapiích.