Makale
Tehlikeli projeksiyonlar: Olgunlaşmamış verilerle zayıf sağkalım modeli seçimleri, HTA kararlarını nasıl yanlış yönlendirebilir ve hastaları nasıl etkileyebilir?
-
Henri Leleu, MD, PhD
Veriler henüz olgunlaşmamışken hayatta kalma tahminlerine ne kadar güvenebiliriz? Sağlık teknolojisi değerlendirmelerinde (HTA'lar), model seçimi sağlam kanıtlar ile yanıltıcı sonuçlar arasındaki farkı yaratabilir.
STD'de sağkalım projeksiyonlarının önemi
Sağlık teknolojisi değerlendirmeleri (HTA'lar) bağlamında onkolojideki bir yeniliğin değerini değerlendirirken, değerlendirme genellikle maliyet etkinliği analizi (CEA) veya maliyet-fayda analizi (CUA) üzerine odaklanır. Bu çerçeveler, yeni tedavilerin hastalara sağladığı değeri, tipik olarak kazanılan yaşam yılları olarak ölçülen, genel sağkalımdan (OS) türetilen veya progresyonsuz sağkalımdan (PFS) türetilen, progresyonsuz sağkalımdan (PFS) türetilen yaşam yılları olarak değerlendirilen değeri değerlendirir. Yaşam boyu bir ufuk boyunca kazanılan yaşam yıllarını yansıtmak HTA için esastır, çünkü yeni bir tedavinin faydaları, özellikle daha erken hastalık evrelerinde kullanılan tedaviler veya tedavi potansiyeli olanlar için uzun süreler boyunca birikebilir.
Daha da önemlisi, yaşam yıllarındaki bu kazanımlar medyan OS veya PFS değerlerinden farklıdır. Melanomda immünoterapiler buna açık bir örnektir. CTLA-4 antikorları ve anti-PD-1 tedavileri arasındaki medyan PFS sadece birkaç ay farklılık gösterirken, hastaların hastalık ilerlemesi olmadan geçirdikleri ortalama süre, anti-PD-1 tedavisi alanlar için önemli ölçüde daha fazladır. Bunun nedeni, anti-PD-1 tedavilerinin bir PFS platosu ile ilişkili olmasıdır, hastaların% 25'inden fazlası 66 ayda progresyonsuz kalır ve CTLA-4 antikorları ile tedavi edilenlere kıyasla progresyon olmadan daha fazla yıl tahakkuk eder. Bu gibi durumlarda, medyan PFS, tedavi tarafından sağlanan hastalara ortalama faydayı doğru bir şekilde yakalayamaz ve medyan sağkalım süresinin çok ötesinde yaşam boyu projeksiyonlara ihtiyaç vardır.
Sonuç olarak, HTA süreçleri, yaşam boyu hayatta kalma faydalarının yansıtılmasına büyük önem vermektedir. Bu projeksiyonlar, randomize kontrollü çalışmalardan (RCT'ler) elde edilen verilere dayanmaktadır. Bununla birlikte, RCT'lerin piyasaya giriş sırasında genellikle sınırlı takip süreleri vardır ve bu da hayatta kalma verilerinde yüksek oranda sağ sansür uygulanmasına yol açar. Sonuç olarak, hayatta kalma projeksiyonları için mevcut veriler, ilk düzenleyici ve HTA kararlarının alınması gerektiğinde genellikle olgunlaşmamıştır (yani, önemli miktarda sağ sansür ile).
Sonuç olarak, HTA süreçleri, yaşam boyu hayatta kalma faydalarının yansıtılmasına büyük önem vermektedir. Bu projeksiyonlar, randomize kontrollü çalışmalardan (RCT'ler) elde edilen verilere dayanmaktadır. Bununla birlikte, RCT'lerin piyasaya giriş sırasında genellikle sınırlı takip süreleri vardır ve bu da hayatta kalma verilerinde yüksek oranda sağ sansür uygulanmasına yol açar. Sonuç olarak, hayatta kalma projeksiyonları için mevcut veriler, ilk düzenleyici ve HTA kararlarının alınması gerektiğinde genellikle olgunlaşmamıştır (yani, önemli miktarda sağ sansür ile).
Onkoloji HTA'sında olgunlaşmamış sağkalım verilerine artan güven
Uzun vadeli sağkalım sonuçlarını tahmin etmek için, gözlemlenen verilerden elde edilen tehlike fonksiyonları hakkındaki varsayımlara dayanan parametrik sağkalım fonksiyonları ve ekstrapolasyon teknikleri kullanılır. Birleşik Krallık Ulusal Sağlık ve Bakım Mükemmelliği Enstitüsü'nün (NICE) mevcut önerileri, üstel, Weibull, Gompertz, log-lojistik, log-normal ve genelleştirilmiş gama olmak üzere altı standart parametrik modelin sağkalım verilerine uydurulmasını savunmaktadır. Bu modeller, görsel inceleme ve Akaike Bilgi Kriteri (AIC) gibi metrikler yoluyla uyum iyilikleri değerlendirilerek ve ayrıca dış veriler, uzman görüşü ve biyolojik akıl yürütme kullanılarak tahmin edilen kuyrukların akla yatkınlığı göz önünde bulundurularak değerlendirilir. Standart parametrik modellerin hiçbiri gözlemlenen sağkalım verileri için uygun değilse, parametrik spline modelleri gibi daha esnek ve karmaşık modelleme yaklaşımları kullanılabilir. Bu daha esnek modellerin, özellikle immünoterapilerde olduğu gibi, veriler karmaşık tehlike paternleri sergilediğinde, gözlemlenen sağkalım verilerine daha iyi uyum sağlamak üzere tasarlandığını kabul etmek önemlidir. Bu modelleme süreci, hastanın tedavilere erişimini ve sağlık hizmeti kaynaklarının tahsisini etkileyen karar vermeyi nihai olarak destekleyen sağlam uzun vadeli sağkalım projeksiyonları oluşturmak için gereklidir.
Onkolojide bu süreç, olgunlaşmamış sağkalım verilerine olan güvenin artmasıyla engellenmiştir. Örneğin, 2015 ve 2017 yılları arasında, NICE tarafından yürütülen kanser tek teknoloji değerlendirmelerinin %41'i olgunlaşmamış sağkalım verilerine dayanıyordu. Bu oran 2018 ile 2022 yılları arasında yayınlanan değerlendirmeler için %56'ya yükseldi.
HTA gönderimlerinde daha az olgun verilerin kullanılmasına yönelik bu eğilim, optimal model seçimiyle ilgili önemli soruları gündeme getirmektedir. Standart parametrik modeller yaygın olarak kullanılmaya devam ederken, son HTA sunumlarında spline modelleri gibi esnek modellerin benimsenmesi artmıştır. Bu modeller genellikle gözlemlenen verilere daha iyi uyum sağlasa da, bu mutlaka daha güvenilir uzun vadeli projeksiyonlara dönüşmez.
Mevcut yönergeler, dış verileri kullanarak uzun vadeli doğruluğu karşılaştırmak ve uzman görüşü ve biyolojik akıl yürütmeyi kullanmak da dahil olmak üzere mevcut verilere en uygun modelin seçilmesini önermektedir. Bununla birlikte, özellikle tek kollu denemeler ve müdahale ve karşılaştırıcı kolların bağımsız olarak takılması bağlamında, uzun vadeli dış verilere erişim genellikle sınırlıdır, ancak uzman görüşüne ve biyolojik akıl yürütmeye güvenmek yeterli sağlamlıktan yoksun olabilir. Bu gibi durumlarda, gerçek dünya verileri, kuyruk olasılığının değerlendirilmesi ve uzun vadeli tahminlerin güçlendirilmesi için değerli ek kanıtlar sağlayabilir.
Glasgow'daki ISPOR Europe 2025'te, hayatta kalma tahminlerinin mevcut verilere uymaya mı yoksa hayatta kalma verileri sınırlı olduğunda gelecekteki belirsizliği azaltmaya mı öncelik vermesi gerektiğini inceledik. HTA gönderimlerinde en yaygın kullanılan standart parametrik modellere odaklandık.
Onkolojide bu süreç, olgunlaşmamış sağkalım verilerine olan güvenin artmasıyla engellenmiştir. Örneğin, 2015 ve 2017 yılları arasında, NICE tarafından yürütülen kanser tek teknoloji değerlendirmelerinin %41'i olgunlaşmamış sağkalım verilerine dayanıyordu. Bu oran 2018 ile 2022 yılları arasında yayınlanan değerlendirmeler için %56'ya yükseldi.
HTA gönderimlerinde daha az olgun verilerin kullanılmasına yönelik bu eğilim, optimal model seçimiyle ilgili önemli soruları gündeme getirmektedir. Standart parametrik modeller yaygın olarak kullanılmaya devam ederken, son HTA sunumlarında spline modelleri gibi esnek modellerin benimsenmesi artmıştır. Bu modeller genellikle gözlemlenen verilere daha iyi uyum sağlasa da, bu mutlaka daha güvenilir uzun vadeli projeksiyonlara dönüşmez.
Mevcut yönergeler, dış verileri kullanarak uzun vadeli doğruluğu karşılaştırmak ve uzman görüşü ve biyolojik akıl yürütmeyi kullanmak da dahil olmak üzere mevcut verilere en uygun modelin seçilmesini önermektedir. Bununla birlikte, özellikle tek kollu denemeler ve müdahale ve karşılaştırıcı kolların bağımsız olarak takılması bağlamında, uzun vadeli dış verilere erişim genellikle sınırlıdır, ancak uzman görüşüne ve biyolojik akıl yürütmeye güvenmek yeterli sağlamlıktan yoksun olabilir. Bu gibi durumlarda, gerçek dünya verileri, kuyruk olasılığının değerlendirilmesi ve uzun vadeli tahminlerin güçlendirilmesi için değerli ek kanıtlar sağlayabilir.
Glasgow'daki ISPOR Europe 2025'te, hayatta kalma tahminlerinin mevcut verilere uymaya mı yoksa hayatta kalma verileri sınırlı olduğunda gelecekteki belirsizliği azaltmaya mı öncelik vermesi gerektiğini inceledik. HTA gönderimlerinde en yaygın kullanılan standart parametrik modellere odaklandık.
Uyum yerine uzun vadeli doğruluğa öncelik verme
Yeterince olgun veri kümeleri içeren çeşitli yeni onkoloji çalışmalarından elde edilen OS ve PFS verilerini kullanan bir analiz sunduk. Gerekli veriler, yayınlanan Kaplan-Meier (KM) sağkalım eğrilerinin sayısallaştırılması ve NICE tarafından önerilen metodolojiye göre sansürleme de dahil olmak üzere sözde hasta düzeyinde veri kümeleri oluşturularak elde edildi. Bu çalışma için seçilen klinik çalışmalar arasında CLEAR, CM-649, COU-AA-301, KEYNOTE-A39, KEYNOTE-A39 (8/8/24), SUNLIGHT ve TROPICS-02 yer aldı. Bu denemelerin her biri için, verileri değişen olay eşiklerinde yapay olarak sağ sansürleyerek ek, daha olgunlaşmamış veri kümeleri oluşturduk: %60-%70, %50, %30 ve %20. Bu, belirtilen olay eşiğine ulaşıldıktan sonra kalan tüm hastaların sansürlenmesiyle ve böylece artan olgunlaşmamışlık seviyelerine sahip veri kümelerinin simüle edilmesiyle gerçekleştirildi.
Bunu takiben, standart HTA gönderim yönergelerine göre sağkalım ekstrapolasyonu gerçekleştirdik. Ekstrapolasyonlar, HTA sunumunda en yaygın olarak kullanılan beş standart parametrik model kullanılarak gerçekleştirildi: genelleştirilmiş gama, Weibull, üstel, log-normal ve log-lojistik. Bu modeller, uzun vadeli sağkalım sonuçlarını tahmin etmek için tüm veri kümelerine uygulandı. Her ekstrapolasyonun öngörücü doğruluğu, kısıtlı ortalama sağkalım süresi (RMST) kullanılarak değerlendirildi. RMST, bizim durumumuzda her bir KM eğrisi için gözlemlenen maksimum süreye karşılık gelen, belirli bir maksimum takip süresiyle sınırlı ortalama sağkalım süresini temsil eder. Hayatta kalma projeksiyonlarının doğruluğunu ölçmek için, gözlemlenen, yayınlanmış verilerdeki KM eğrilerinden türetilen RMST ile her bir parametrik model tarafından tahmin edilen RMST arasındaki mutlak ortalama farkı, göreceli farkı ve kare hatasını hesapladık.
Beklendiği gibi, Şekil 1'de gösterildiği gibi, tahmin edilen RMST'deki varyasyon, sınırlı takiple tahmin edilen modeller için yüksekti (örneğin, olayların %25'inden fazlası sansürlendi). Seçilen veriler ve araştırılan sansür seviyeleri ile projeksiyonlar, daha olgun KM verilerine kıyasla %60'a kadar indirimli olabilir. Bu şaşırtıcı değildir ve önceki benzer çalışmalarda görülmüştür. Ancak, potansiyel belirsizlik önemlidir. Bu, daha olgun veriler mevcut olduğunda CEA veya CUA sonuçlarının iki katına veya yarıya indirilmesine dönüşebilir, HTA sonucunu kökten değiştirebilir ve potansiyel olarak geri ödeme kararlarını ve hasta erişimini etkileyebilir. Çoğu işlev, olgun verilere uygulandığında benzer şekilde çalıştı ve özellikle en uygun işlev için, öngörülen ve KM RMST sonuçları arasında ortalama %2,5'ten daha az fark gösterdi. Bu, mevcut verilere uyan modelin, daha güvenilir uzun vadeli projeksiyon davranışına sahip bir fonksiyonun seçiminden daha az etkiye sahip olduğunu gösterir.
Şekil 1. Sansür düzeyleri ve ekstrapolasyon işlevleri arasındaki göreli RMST farkları
Bunu takiben, standart HTA gönderim yönergelerine göre sağkalım ekstrapolasyonu gerçekleştirdik. Ekstrapolasyonlar, HTA sunumunda en yaygın olarak kullanılan beş standart parametrik model kullanılarak gerçekleştirildi: genelleştirilmiş gama, Weibull, üstel, log-normal ve log-lojistik. Bu modeller, uzun vadeli sağkalım sonuçlarını tahmin etmek için tüm veri kümelerine uygulandı. Her ekstrapolasyonun öngörücü doğruluğu, kısıtlı ortalama sağkalım süresi (RMST) kullanılarak değerlendirildi. RMST, bizim durumumuzda her bir KM eğrisi için gözlemlenen maksimum süreye karşılık gelen, belirli bir maksimum takip süresiyle sınırlı ortalama sağkalım süresini temsil eder. Hayatta kalma projeksiyonlarının doğruluğunu ölçmek için, gözlemlenen, yayınlanmış verilerdeki KM eğrilerinden türetilen RMST ile her bir parametrik model tarafından tahmin edilen RMST arasındaki mutlak ortalama farkı, göreceli farkı ve kare hatasını hesapladık.
Beklendiği gibi, Şekil 1'de gösterildiği gibi, tahmin edilen RMST'deki varyasyon, sınırlı takiple tahmin edilen modeller için yüksekti (örneğin, olayların %25'inden fazlası sansürlendi). Seçilen veriler ve araştırılan sansür seviyeleri ile projeksiyonlar, daha olgun KM verilerine kıyasla %60'a kadar indirimli olabilir. Bu şaşırtıcı değildir ve önceki benzer çalışmalarda görülmüştür. Ancak, potansiyel belirsizlik önemlidir. Bu, daha olgun veriler mevcut olduğunda CEA veya CUA sonuçlarının iki katına veya yarıya indirilmesine dönüşebilir, HTA sonucunu kökten değiştirebilir ve potansiyel olarak geri ödeme kararlarını ve hasta erişimini etkileyebilir. Çoğu işlev, olgun verilere uygulandığında benzer şekilde çalıştı ve özellikle en uygun işlev için, öngörülen ve KM RMST sonuçları arasında ortalama %2,5'ten daha az fark gösterdi. Bu, mevcut verilere uyan modelin, daha güvenilir uzun vadeli projeksiyon davranışına sahip bir fonksiyonun seçiminden daha az etkiye sahip olduğunu gösterir.
Şekil 1. Sansür düzeyleri ve ekstrapolasyon işlevleri arasındaki göreli RMST farkları
Anahtar: RMST – kısıtlı ortalama hayatta kalma süresi.
İlginç bir şekilde, farklı işlevler farklı seviyelerde uzun vadeli doğruluk gösterdi (Şekil 2). Log-normal ve üstel fonksiyonların her biri yaklaşık %±6 genel belirsizliğe sahipken, genelleştirilmiş gama fonksiyonu sansür eşikleri arttıkça giderek daha kararsız hale geldi. Çoğu fonksiyon, uzun vadeli hayatta kalma projeksiyonlarını hafife alma eğilimindeydi, ancak üstel fonksiyon genellikle hayatta kalma kazanımlarını fazla tahmin etti. Hafife alınan modeller arasında, log-normal ve log-lojistik fonksiyonlar ortalama olarak en doğru uzun vadeli tahminleri üretti. Bu bulgular, uzun vadeli projeksiyonlar için hayatta kalma modellerini seçerken önemli bir soruyu gündeme getiriyor: olgunlaşmamış veri kümelerindeki belirsizlikleri potansiyel olarak göz ardı ederek mevcut KM verilerini uydurmaya öncelik vermeli miyiz yoksa daha iyi ortalama uzun vadeli projeksiyonlar veren modelleri mi seçmeliyiz? Mevcut yönergelere bir alternatif, yalnızca kısa vadeli uyum yerine daha uzun vadeli tahmin doğruluğu sağlayan işlevlerin seçilmesine odaklanmak olabilir.
Şekil 2. Sansür düzeyleri ve ekstrapolasyon işlevleri arasında KM'ye karşı ortalama RMST farkı (%0-%10, %10-%30, %30-%50, >%50)
Şekil 2. Sansür düzeyleri ve ekstrapolasyon işlevleri arasında KM'ye karşı ortalama RMST farkı (%0-%10, %10-%30, %30-%50, >%50)
Anahtar: KM – Kaplan-Meier; RMST – kısıtlı ortalama hayatta kalma süresi.
Bu sonuçlar, koşullar değiştikçe metodolojik kılavuzların yeniden değerlendirilmesi ihtiyacını vurgulamaktadır. Hayatta kalma verileri daha olgunlaşmamış hale geldikçe ve tehlike fonksiyonları daha karmaşık hale geldikçe, geleneksel yaklaşımların hala uygun olup olmadığını yeniden düşünmeye değer. Doğru HTA'nın sağlanması, hastaların optimal tedaviyi almasını ve sağlık hizmeti kaynaklarının etkin bir şekilde kullanılmasını sağlamak için sürekli iyileştirme gerektirir. Cencora'da inovasyon ve uzmanlığı ilerletmek bir öncelik olmaya devam etmektedir.
Bu sonuçlar, koşullar değiştikçe metodolojik kılavuzların yeniden değerlendirilmesi ihtiyacını vurgulamaktadır. Hayatta kalma verileri daha olgunlaşmamış hale geldikçe ve tehlike fonksiyonları daha karmaşık hale geldikçe, geleneksel yaklaşımların hala uygun olup olmadığını yeniden düşünmeye değer. Doğru HTA'nın sağlanması, hastaların optimal tedaviyi almasını ve sağlık hizmeti kaynaklarının etkin bir şekilde kullanılmasını sağlamak için sürekli iyileştirme gerektirir. Cencora'da inovasyon ve uzmanlığı ilerletmek bir öncelik olmaya devam etmektedir.
Kaynaklar aşağıda listelenmiştir.
Yasal Uyarı:
Bu makale, bu yazının yazıldığı tarihte kamuya açık olan bilgilere (listelenen kaynaklara bakın) ve yazarların bu alandaki uzmanlığına dayanarak Cencora'nın konuya ilişkin anlayışını özetlemektedir. Makalede verilen tavsiyeler her durum için geçerli olmayabilir ve yasal tavsiye niteliğinde değildir; Okuyucular, tartışılan konularla ilgili kararlar verirken makaleye güvenmemelidir.
Ekibimizle iletişime geçin
Önde gelen değer uzmanlarından oluşan ekibimiz, kanıtları, politika içgörülerini ve pazar istihbaratını etkili küresel pazar erişim stratejilerine dönüştürmeye kendini adamıştır. Gelin, günümüzün karmaşık sağlık ortamında güvenle yol almanıza biz yardımcı olalım. Hedeflerinizi nasıl destekleyebileceğimizi öğrenmek için bize ulaşın.
Kaynak
- Bakker LJ, Thielen FW, Redekop WK, Groot CU, Blommestein HM. Ampirik uzun süreli sağkalım verilerinin ekstrapolasyonu: güncellenmiş takip verilerinin ve parametrik ekstrapolasyon yöntemlerinin multipl miyelomda sağkalım tahminleri üzerindeki etkisi. BMC Med Res Methodol. 2023; 23(1):132. Doi: 10.1186/s12874-023-01952-2. PMID: 37248477; PMCID: PMC10226243.
- Bullement A, Meng Y, Cooper M, et al. Ulusal Sağlık ve Bakım Mükemmelliği Enstitüsü tarafından kanser immünoterapisinin sağlık teknolojisi değerlendirmelerinde genel sağkalım ekstrapolasyonunun gözden geçirilmesi ve doğrulanması: ilk en iyi tahmin, daha sonra kullanıma sunulan deneme verileriyle nasıl karşılaştırıldı? J Med Econ. 2019; 22(3):205-214. Doi: 10.1080/13696998.2018.1547303. Epub 2018 30 Kasım. PMID: 30422080.
- Everest L, Blommaert S, Chu RW, Chan KKW, Parmar A. Ekonomik analizlerde erken sağkalım verilerinin parametrik sağkalım ekstrapolasyonu: öngörülen ve gözlemlenen güncellenmiş sağkalımın karşılaştırılması. Sağlığa değer verin. 2022; 25(4):622-629. Doi: 10.1016/j.jval.2021.10.004. Epub 2021 24 Kasım. PMID: 35365306.
- Fizazi K, Scher HI, Molina A, et al. Metastatik kastrasyona dirençli prostat kanserinin tedavisi için abirateron asetat: COU-AA-301 randomize, çift kör, plasebo kontrollü faz 3 çalışmasının nihai genel sağkalım analizi. Neşter Oncol. 2012; 13(10):983-992. Doi: 10.1016/S1470-2045(12)70379-0. Epub 2012 18 Eylül. Yazım hatası: Neşter Oncol. 2012; 13(11):e464. Yazım hatası: Neşter Oncol. 2014; 15(9):E365. PMID: 22995653.
- Gibbons CL, Latimer NR. 2018 ve 2022 yılları arasında Ulusal Sağlık ve Bakım Mükemmelliği Enstitüsü'ne sunulan antikanser ilaçlar için olgunlaşmamış sağkalım verilerinin yaygınlığı. Sağlığa değer verin. 2025; 28(3):406-414. Doi: 10.1016/j.jval.2024.11.013. Epub 2024 24 Aralık. PMID: 39725010.
- Gray J, Sullivan T, Latimer NR ve diğerleri. Standart parametrik modeller ve esnek parametrik spline modelleri kullanılarak sağkalım eğrilerinin ekstrapolasyonu: ilerlemiş kanserli büyük kayıt kohortlarında karşılaştırmalar. Med Decis Yapımı. 2021; 41(2):179-193. Doi: 10.1177/0272989X20978958. Epub 2020 22 Aralık. PMID: 33349137.
- Janjigian YY, Shitara K, Moehler M, et al. İleri mide, gastroözofageal bileşke ve özofagus adenokarsinomu (CheckMate 649) için tek başına kemoterapiye karşı birinci basamak nivolumab artı kemoterapi: randomize, açık etiketli, faz 3 denemesi. Lancet. 2021; 398(10294):27-40. Doi: 10.1016/S0140-6736(21)00797-2. Epub 2021 Haziran 5. PMID: 34102137; PMCID: PMC8436782.
- Kang J, Cairns J, Latimer NR, Duffield S, Grieve R. Ulusal Sağlık ve Bakım Mükemmelliği Enstitüsü'nün tek teknoloji değerlendirmeleri için ekonomik modellerde kullanılan kanser sağkalım verilerinin olgunluğunun bir değerlendirmesi. Sağlığa değer verin. 2025; 28(11):1705-1713. Doi: 10.1016/j.jval.2025.07.010. Epub 2025 22 Temmuz. PMID: 40706705.
- Latimer N. NICE DSU Teknik Destek Belgesi 14: Klinik Çalışmaların Yanı Sıra Ekonomik Değerlendirmeler için Sağkalım Analizinin Yapılması - Hasta Düzeyinde Verilerle Ekstrapolasyon. Sheffield (Birleşik Krallık): Karar Destek Birimi, ScHARR, Sheffield Üniversitesi; 2011.
- Leleu H, Carette J, Berkovitch B. Uyum ve Doğruluğu Dengelemek: Sağlık Teknolojisi Değerlendirmelerinde Sağkalım Modeli Projeksiyonlarının Olgunlaşmamış Verilerle Değerlendirilmesi. ISPOR EU25. 9-12 Kasım 2025. Glasgow, Birleşik Krallık.
- Motzer R, Alekseev B, Rha SY ve diğerleri. İleri renal hücreli karsinom için Lenvatinib artı pembrolizumab veya everolimus. N Engl J Med. 2021; 384(14):1289-1300. Doi: 10.1056/NEJMoa2035716. Epub 2021 13 Şubat. PMID: 33616314.
- Powles T, Valderrama BP, Gupta S, et al. Tedavi edilmemiş ileri ürotelyal kanserde enfortumab vedotin ve pembrolizumab. N Engl J Med. 2024; 390(10):875-888. Doi: 10.1056/NEJMoa2312117. PMID: 38446675.
- Prager GW, Taieb J, Fakih M, et al. Refrakter metastatik kolorektal kanserde trifluridin-tipirasil ve bevacizumab. N Engl J Med. 2023; 388(18):1657-1667. Doi: 10.1056/NEJMoa2214963. PMID: 37133585.
- Rugo HS, Bardia A, Marmé F, et al. Hormon reseptörü pozitif ve insan epidermal büyüme faktörü reseptörü 2-negatif metastatik meme kanserinde (TROPiCS-02) sacituzumab govitecan ile genel sağkalım: randomize, açık etiketli, çok merkezli, faz 3 çalışması. Lancet. 2023; 402(10411):1423-1433. Doi: 10.1016/S0140-6736(23)01245-X. Epub 2023 23 Ağustos. PMID: 37633306.
- van Not OJ, van den Eertwegh AJM, Jalving H, et al. İleri melanomlu hastalarda uzun süreli sağkalım. JAMA Netw Açık. 2024; 7(8):e2426641. Doi: 10.1001/jamanetworkopen.2024.26641. PMID: 39141388; PMCID: PMC11325208.
- Zhu Y, Liu K, Zhu H, Li S, Yuan D. Daha önce tedavi edilmemiş lokal olarak ileri veya metastatik ürotelyal karsinom için enfortumab vedotin artı pembrolizumab: bir maliyet etkinliği analizi. Ther Adv Med Oncol. 2025;17:17588359241295544. Doi: 10.1177/17588359241295544. PMID: 39776535; PMCID: PMC11705323.
