Makale

Radyoligand tedavisinin karmaşık alanında gezinmek: Üç temel çıkarım

  • Alexia Blesius, PharmD, MSc

  • Elisabeth Rouits, PharmD, PhD

Kanser tedavisine dikkat, karşılanmamış ihtiyaçları ele almak ve hastanın sağkalımını ve yaşam kalitesini iyileştirmek amacıyla hedefe yönelik tedavilere giderek daha fazla yönelmektedir. Hızla büyüyen alanlardan biri, radyoligand tedavisi (RLT) olarak da bilinen radyofarmasötik tedavidir (RPT).
Hem tanısal hem de tedavi edici olan RPT'ler, sitotoksik radyasyon yayan radyoaktif bir element ile birleştirilmiş spesifik bir kanser hücresi reseptörünü hedef alan bir molekülden oluşur. Bununla birlikte, geleneksel fokal radyasyon tedavisinden farklı olarak, tedavi sistemik olarak uygulanır ve bu nedenle daha yaygın hastalığı hedefleyebilir. Görüntüleme, tedavinin hedefe verildiğini doğrular ve radyasyon dozunun ölçülmesine izin verir. Başka bir deyişle, radyoligandlar ayrıca klinisyenlerin tümörü görselleştirmelerine ve böylece gördüklerini tedavi etmelerine izin verir.ı

Şimdiye kadar, hem ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) hem de Avrupa İlaç Ajansı (EMA) tarafından iki radyoligand tedavisi onaylandı. Bunlar, gastroenteropankreatik nöroendokrin tümörleri ii tedavi etmek için Lu-DOTA-TATE (Lutathera®) ve ileri metastatik prostat kanseri için Lu-PSMA-617'dir (Pluvicto).® iii Her ikisi de tamamlayıcı tanısal görüntüleme ajanları ile onaylanmıştır.ıv

Gelişmekte olan bu alan onkologlar ve kanser hastaları için büyük umut vaat etse de, üstesinden gelinmesi gereken zorluklar var. Bu makale, radyoligand tedavisini başarılı bir şekilde geliştirmek için en önemli üç hususu araştırmaktadır.

Radyasyona maruz kalma

RPT kullanırken, toksisiteyi [v]en aza indirirken tedavinin etkili olup olmadığını belirlemek için hastanın radyasyona maruz kalmasını izlemek önemlidir. Dozimetri değerlendirmeleri, tedavi sonuçlarını optimize etmek için bireyin dokuları ve organları tarafından emilen radyasyon dozunu hesaplamak için çok önemlidir.

Radyoteranostik alanındaki bazı araştırmacılar, kanıta dayalı karar verme için bireysel dozimetri değerlendirmelerini kullanan bir çerçeve olarak Farmakolojik'e benzer şekilde Teranostik Denetim İzi (ThAT) ifadesini kullandılar:
  1. ThAT için bir giriş noktası olarak hasta seçimi, e. hangi hastanın önerilen hedefe yönelik tedavi için uygun olduğu
  2. Tedavinin etkili olup olmadığını belirlemek ve terapötik indeksini optimize etmek için hasta izleme ve örneğin her ikinci döngünün sonunda, daha fazla tedavinin devamı veya kısıtlanması konusunda karar vermeyi sağlamak için gözden geçirme.
Dozimetri, hedeflenen RLT ile tedavi optimizasyonunda ayrılmaz bir rol oynar.

Düzenleyici beklentiler

Lutathera ve Pluvicto® oldukça hızlı bir® şekilde piyasaya çıkarken, FDA o zamandan beri biyodağıtım ve dozimetri ile ilgili tüm önerileri içeren klinik olmayan bir kılavuz yayınladı. vi Düzenleyiciler artık başvuru dosyalarının sadece radyoligand için değil, aynı zamanda taşıyıcı molekül için de kullanılan dozlar için sağlam gerekçeler içermesini talep ediyor.

FDA'nın 2019 kılavuzu, onkolojide RLT gelişimi için klinik olmayan program, yani liganddan kaynaklanan toksisitelerin değerlendirilmesi ve radyasyon toksisitelerinin değerlendirilmesi hakkında endüstri için kapsamlı öneriler sunmaktadır. İlk insan denemelerinden doz seçimine rehberlik etmek için klinik olmayan dağıtım ve dozimetri çalışmalarının yürütülmesine açıklık getirir ve üreme toksisitesi, kanserojenlik, laktasyon vb. ile ilgili ürün etiketlemesi için rehberlik sağlar.

2024 yılında, Avrupa İlaç Ajansı (EMA), RLT'lerin geliştirilmesine özgü sorunları belirlemek için bir kavram belgesi yayınladı.vii Ortaya çıkardığı konular arasında aşağıdakilere duyulan ihtiyaç yer almaktadır:

  • İlgili terminolojinin standardizasyonu, örneğin, "uygulanan aktivite" ve "emilen doz" ile ilgili olarak "doz"; anti-tümör etkisi ve RLT miktarı ile ilgili "aktivite"
  • Maksimum tolere edilen aktiviteyi belirlemek, doz sınırlayıcı toksisiteleri belirlemek, uygulanan aktivite ile emilen (radyasyon) doz arasındaki ilişkiyi anlamak ve geç radyasyona bağlı toksisite için doz-yanıt ilişkisi hakkında veri toplamaya başlamak için gelişimin erken dönemlerinde çok çeşitli uygulanan aktivitenin sistematik olarak araştırılması
  • Klinik geliştirmede dozimetrinin sistematik olarak değerlendirilmesi ve bireysel pozoloji önerilerini destekleyen veri gereksinimlerinin belirlenmesi
  • RLT'nin akut toksisitesinin yönetimi ve doğrudan dozimetri analizlerinin gerçekleştirilmesinde zorlukların ne zaman tespit edildiği konusunda rehberlik
  • Hasta tedavisini optimize etmek için RLT'lere özgü çalışma tasarımları da dahil olmak üzere geliştirme stratejileri hakkında tartışma
  • Bireysel olarak optimize edilmiş tedavinin hedefleri ve bunların tedavi ortamına göre nasıl değişebileceği üzerine tartışma.

Bu karmaşık ve niş alanda uzman bulmak

Klinik farmakoloji, kullanılan dozların ve uygulama programlarının hem güvenli hem de etkili olduğunu göstermek için RLT'lerin geliştirilmesinde çok önemlidir. Ürünün etkinlik ve güvenlik profilinin karakterizasyonu, ürünün biyolojik dağılımının iyi anlaşılması ve dozimetri verilerinin analizi ile başlar.

Bu analiz, kantitatif modellerin geliştirilmesinde uzmanlığa sahip farmakologların, sadece radyonüklidin değil, aynı zamanda ligandın da kinetiğini yorumlamasını ve tahmin etmesini gerektirir, çünkü radyonüklidin tümör hedeflerinde ve sağlıklı organlarda mevcudiyeti, ligandın dağılımına, metabolizmasına ve eliminasyonuna bağlıdır.

Bu karşılıklı bağımlılığı göstermek için, klinik farmakologların ve farmakometristlerin klinik öncesinden klinik aşamaya kadar ilgili tüm verileri entegre etmelerini ve yorumlamalarını tavsiye ediyoruz. Düzenleyici gereklilikleri karşılayacak dozlama önerisini destekleyen geliştirme sırasında gelecek tüm verilerin stratejik, yinelemeli bir analizini benimsemelidirler.

Bu alanı karmaşık ve son derece niş yapan şey, etkinlik ve güvenlik açısından maruziyet-yanıt ilişkisini tam olarak anlamak için verilerin nicel ve klinik yorumunu yapmak için kimyasal ve biyolojik moleküllerin biyolojik dağılımı ile birlikte radyoaktivite uzmanlarına ihtiyaç duymasıdır.

Son: RLT'nin geleceği

RLT, kanser tedavisinde umut verici bir ilerlemeyi temsil eder ve hasta sonuçlarını iyileştirmek için hedefe yönelik yaklaşımlar sunar. Bununla birlikte, geliştirme süreci, dozimetri değerlendirmeleri gerektiren radyasyona maruz kalma gibi konuların dikkatli bir şekilde değerlendirilmesini gerektirir. Sıkılaştırılmış düzenleyici yönergeler, geliştiriciler için de yeni zorluklar yaratıyor.

Yenilikçiler, özellikle klinik farmakolojide uzmanlaşmış uzmanlıktan yararlanarak, RLT'nin tüm potansiyelinden yararlanabilir ve sonuçta kanser hastaları için yeni tedavi seçeneklerinin önünü açabilir.
*Sources continued below

Yazarlar hakkında:

Alexia Blesius, PharmD, MSc, Geliştirme Danışmanlığı ve Bilimsel İşler Direktörüdür. Ar-Ge ilaç şirketinde 20 yıllık deneyime sahiptir ve önce klinik farmakolog ve daha sonra klinik öncesi aşamadan küresel düzeyde tescile kadar çeşitli ilaç geliştirme programlarının varlık lideri olarak görev yapmaktadır.

Elisabeth Rouits, PharmD, PhD Kıdemli Direktör, Klinik Farmakoloji ve Translasyonel Tıp Başkanıdır. Klinik ve kantitatif farmakoloji ve translasyonel bilimde 20 yılı aşkın endüstriyel ve akademi (hastane) deneyimini role getiriyor. Güvenlik riskini sınırlarken etkinliği en üst düzeye çıkararak çeşitli kişiselleştirilmiş terapötik yaklaşımlar geliştirerek antikanser ajanlarının başarı şansını optimize etmeye kendini adamıştır.


Disclaimer:
The information provided in this article does not constitute legal advice. Cencora, Inc., strongly encourages readers to review available information related to the topics discussed and to rely on their own experience and expertise in making decisions related thereto.
 


Ekibimizle iletişime geçin

Önde gelen değer uzmanlarından oluşan ekibimiz, kanıtları, politika içgörülerini ve pazar istihbaratını etkili küresel pazar erişim stratejilerine dönüştürmeye kendini adamıştır. Gelin, günümüzün karmaşık sağlık ortamında güvenle yol almanıza biz yardımcı olalım. Hedeflerinizi nasıl destekleyebileceğimizi öğrenmek için bize ulaşın.


Kaynak:


ı. Onkolojide radyotermanostikler: mevcut zorluklar ve ortaya çıkan fırsatlar, Nature, Ağustos 2022.
ıı. Lutathera®: Peptit Reseptör Radyonüklid Tedavisi için FDA ve EMA Onaylı İlk Radyofarmasötik, İlaçlar, Temmuz 2019
ııı. FDA, Pluvicto'nun metastatik kastrasyona dirençli prostat kanseri endikasyonunu genişletiyor, FDA, Mart 2025. FDA, Pluvicto'nun metastatik kastrasyona dirençli prostat kanseri endikasyonunu genişletiyor | FDA
ıv. Radyofarmasötikler ve tıptaki uygulamaları, Sinyal İletimi ve Hedefe Yönelik Tedavi, Ocak 2025.
v. Onkolojide radyoteranostikler: Hassas tıbbı mümkün kılmak, Klinisyenler için Bir Kanser Dergisi, 2023.
Vı. Onkoloji Terapötik Radyofarmasötikler: Endüstri için Klinik Olmayan Çalışmalar ve Etiketleme Önerileri Kılavuzu, FDA, Ağustos 2019. https://www.fda.gov/media/129547/download
Vıı. Onkolojide terapötik radyofarmasötiklerin klinik değerlendirmesine ilişkin konsept belgesi, EMA, Ekim 2024. https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/concept-paper-clinical-evaluation-therapeutic-radiopharmaceuticals-oncology_en.pdf


İlgili kaynaklar

Web semineri

Farmakovijilans sinyal yönetiminde devrim yaratmak için yapay zekadan yararlanma
Daha fazla bilgi edinin

Makale

Yerel pazarlarda farmakovijilans zorluklarını yönetme
Daha fazla bilgi edinin

Makale

PV sinyal yönetiminde devrim yaratmak için yapay zeka ve gelişmiş analitikten yararlanma
Daha fazla bilgi edinin