Makale
Değişken bir dünyada üretim sahası transferleri: Sorunlu noktalar, düzenleyici zorluklar ve stratejik zorunluluklar
İlaç endüstrisi jeopolitik istikrarsızlıkla başa çıkmaya çalışırken, üretim tesislerinin yerini değiştirme baskısı da yoğunlaştı. ABD tarifeleri, Ukrayna savaşından ve daha yakın zamanda İran ihtilafından kaynaklanan arz güvensizliği ve COVID-19'un yol açtığı pandemi hazırlığı, üreticileri tedarik zinciri ve saha transferlerini düşünmeye yöneltti. Büyük portföyleri olan şirketler için, bu saha transferlerini üretim ağlarına entegre etmek son derece karmaşıktır ve sonuçta ilaç kıtlığına ve kritik tedavilere hasta erişiminin gecikmesine yol açabilecek verimlilik riskleri ekler.
Site transferleri ile aciliyet ve gerçeği dengelemek
Üretim tesislerinin bir bölgeden diğerine taşınması hem zaman alıcı hem de maliyetlidir. Küçük, daha az karmaşık aktarımlar bile ürün gereksinimlerine, kaç ülke ve tesisin etkilendiğine ve hangi bölgelerin dahil olduğuna bağlı olarak iki ila beş yıl sürebilir. 1 İlaç maddesinin bir bölgede üretildiği ve son salımın başka bir bölgede üretildiği enjekte edilebilir gibi daha karmaşık ürünler, zaman çizelgesini daha da uzatır.
Saha transferinin bir parçası olarak, şirketler, pazarlama iznine ilişkin ilgili varyasyon başvurusunda yeterli stabilite verisi sağladıklarından emin olmalıdır. 2
Bu süreç, bölgeye ve ilgili verilere bağlı olarak yıllar alabilir. Deneyimlerimize göre, bazı Orta Amerika ve Karayipler (CAMCAR) ülkeleri gibi bazı bölgeler, ürünün onaylanmış raf ömrünü kapsayan gerçek zamanlı stabilite verileri talep edebilir.
Saha transferinin bir parçası olarak, şirketler, pazarlama iznine ilişkin ilgili varyasyon başvurusunda yeterli stabilite verisi sağladıklarından emin olmalıdır. 2
Bu süreç, bölgeye ve ilgili verilere bağlı olarak yıllar alabilir. Deneyimlerimize göre, bazı Orta Amerika ve Karayipler (CAMCAR) ülkeleri gibi bazı bölgeler, ürünün onaylanmış raf ömrünü kapsayan gerçek zamanlı stabilite verileri talep edebilir.
Ürünün beş yıllık kararlılık verileri varsa, site aktarımı için gereken süre beş yıl artı belgelerin oluşturulması ve gönderimin hazırlanması için gereken süre olabilir. Bir şirket bir tesisi kapatmayı ve başka bir yerde yeni bir tesis kurmayı planlıyorsa, yalnızca yeni siteyi inşa etmekle kalmayıp, aynı zamanda iyi üretim uygulamaları (GMP) gerekliliklerine başvurmak ve bunlara uygunluğu göstermek için gereken süre de uzun olabilir.3
Bazı yetkililerin denetim sonrası düzenleme zaman çizelgeleri kısa olsa da - örneğin, AB kılavuzu, GMP sertifikalarının uygunluğun onaylandığıdenetimden 90 gün sonra verilmesini gerektirir 4 - planlamadan geçerli bir sertifikaya kadar geçen toplam teslim süresi, denetim planlamasına, yetki kapasitesine, denetim sonucuna ve gerekli düzeltici eylemlere bağlı olarak önemli ölçüde daha uzun olabilir. Brezilya'nın sağlık otoritesi ANVISA'nın kamuya açık verileri bu değişkenliği göstermektedir: ilaç ürünü GMP denetimlerinin 2019'da başvurudan ortalama beş ay sonra gerçekleştiği bildirilirken, tıbbi cihazlar için geçmiş ANVISA sertifikasyon verileri, iki yılı aşan denetim bekleme listeleri gösterdi.5
Bazı yetkililerin denetim sonrası düzenleme zaman çizelgeleri kısa olsa da - örneğin, AB kılavuzu, GMP sertifikalarının uygunluğun onaylandığıdenetimden 90 gün sonra verilmesini gerektirir 4 - planlamadan geçerli bir sertifikaya kadar geçen toplam teslim süresi, denetim planlamasına, yetki kapasitesine, denetim sonucuna ve gerekli düzeltici eylemlere bağlı olarak önemli ölçüde daha uzun olabilir. Brezilya'nın sağlık otoritesi ANVISA'nın kamuya açık verileri bu değişkenliği göstermektedir: ilaç ürünü GMP denetimlerinin 2019'da başvurudan ortalama beş ay sonra gerçekleştiği bildirilirken, tıbbi cihazlar için geçmiş ANVISA sertifikasyon verileri, iki yılı aşan denetim bekleme listeleri gösterdi.5
Saha transferlerinin mevzuat karmaşıklıklarını yönetme
Düzenleyici beklentiler ülkeler arasında önemli ölçüde farklılık gösterebilir; bazı yetkililer standart varyasyon paketinin ötesinde ek veri, yerel test, GMP sertifikası veya özel destekleyici belgeler gerektirir.
Tipik olarak, şirketler önce ABD ve Avrupa Birliği gibi referans bölgelerde başvuruda bulunur ve ardından en büyük pazarlarda onay aldıktan sonra diğer ülkelere başvurur. Örneğin, Birleşik Krallık 2024 yılında Uluslararası Referans Prosedürünü uygulamaya koyarak İlaç ve Sağlık Ürünleri Düzenleme Kurumu'nun (MHRA)6 Avrupa İlaç Ajansı (EMA)gibi güvenilir düzenleyici ortaklar tarafından alınan kararları dikkate almasına olanak tanımıştır. Şirketler ayrıca kılavuz güncellemelerine ve bunların bir site transferini nasıl etkilediğine aşina olduklarından emin olmalıdır. Avrupa'da, herhangi bir yeni varyasyon, gerekli belgeler, prosedürler ve değerlendirmeler konusunda daha fazla netlik sağlayan revize edilmiş varyasyonlar çerçevesine7 uymalıdır.
ABD'de, Gıda ve İlaç Dairesi (FDA), değişikliğin ürün kalitesini ve işlemin niteliğini olumsuz etkileme potansiyeline göre bir üretim tesisi transferi için raporlama kategorisini atar. 8 Riske bağlı olarak, transfer, büyük bir değişiklik için dağıtımdan önce FDA onayının gerekli olduğu yıllık bir raporda, değişikliklerden etkilenen bir ek veya bir Ön Onay Eki olarak rapor edilebilir. Başvuru, raporlama kategorisini gerekçelendirmeli ve uygun CMC kanıtını sağlamalıdır; transferin ürünün kimliğini, gücünü, kalitesini, saflığını veya gücünü olumsuz etkilemediğini göstermek için yeni tesisin cGMP durumu ve uygun olduğu şekilde proses doğrulaması, karşılaştırmalı parti analizleri ve stabilite verileri dahil olmak üzere bunlar güvenlik veya etkinlikle ilgilidir.
Karşılaştırılabilirlik değerlendirmesi, saha transferleri için de oldukça önemlidir, çünkü düzenleyiciler, üretimin yeni bir sahaya taşınmasının ürünün kalitesini, güvenliğini veya etkinliğini etkileyip etkilemeyeceğini bilmek ister. Saha transferinin bir parçası olarak ürün karşılaştırılabilirliğinin gösterilmesi, üretim konumundaki değişikliğin ürünün yerleşik kalite profilini etkilemediğinin doğrulanmasına yardımcı olur.
Gelişen varyasyon gerekliliklerine paralel olarak şirketler, Modül 2.3 ve Modül 3'ün yeni yapısını tanımlayan ve kalite bilgilerinin nasıl sunulduğunu yeniden yapılandıran ICH M4(R2) ve eCTD 4.0 dahil olmak üzere yaklaşan dosya ve sunum çerçevesi değişikliklerine de hazırlanmalıdır. Bu girişimler, bir üretim tesisi transferini desteklemek için gereken bilimsel kanıtları değiştirmese de, ürün yaşam döngüsü boyunca kalite verilerinin nasıl yapılandırıldığını, sunulduğunu ve korunduğunu yeniden şekillendirmesi beklenmektedir. Bu nedenle, çok yıllı site aktarımı projeleri planlayan kuruluşlar, bu değişikliklerin yazma, yayımlama, dosya bakımı ve yaşam döngüsü yönetimi süreçleri üzerindeki gelecekteki etkilerini göz önünde bulundurmalıdır.
Düzenleyici süreçler takip edildiğinde bile, ekipman, ölçek ve yerel uzmanlıktaki farklılıklar nedeniyle üretim süreçleri tesisler arasında nadiren aynıdır. Sonuç olarak, süreçler genellikle basitçe kopyalanmak yerine uyarlanmalıdır. Ürün kalitesinin değişmeden kalmasını sağlamak, kapsamlı karşılaştırılabilirlik çalışmaları, proses doğrulama faaliyetleri ve stabilite testleri gerektirir. Bu çabalar önemli ölçüde zaman ve kaynak gerektirir ve doğası gereği beklenmedik değişkenlik riski taşır. Başarılı bir aktarım, aktarımın ardından ürün kalitesinin, güvenliğinin ve etkinliğinin etkilenmediğini göstermek için uygun doğrulama, analitik ve stabilite verileriyle desteklenen sağlam bir karşılaştırılabilirlik stratejisi gerektirir.
Tipik olarak, şirketler önce ABD ve Avrupa Birliği gibi referans bölgelerde başvuruda bulunur ve ardından en büyük pazarlarda onay aldıktan sonra diğer ülkelere başvurur. Örneğin, Birleşik Krallık 2024 yılında Uluslararası Referans Prosedürünü uygulamaya koyarak İlaç ve Sağlık Ürünleri Düzenleme Kurumu'nun (MHRA)6 Avrupa İlaç Ajansı (EMA)gibi güvenilir düzenleyici ortaklar tarafından alınan kararları dikkate almasına olanak tanımıştır. Şirketler ayrıca kılavuz güncellemelerine ve bunların bir site transferini nasıl etkilediğine aşina olduklarından emin olmalıdır. Avrupa'da, herhangi bir yeni varyasyon, gerekli belgeler, prosedürler ve değerlendirmeler konusunda daha fazla netlik sağlayan revize edilmiş varyasyonlar çerçevesine7 uymalıdır.
ABD'de, Gıda ve İlaç Dairesi (FDA), değişikliğin ürün kalitesini ve işlemin niteliğini olumsuz etkileme potansiyeline göre bir üretim tesisi transferi için raporlama kategorisini atar. 8 Riske bağlı olarak, transfer, büyük bir değişiklik için dağıtımdan önce FDA onayının gerekli olduğu yıllık bir raporda, değişikliklerden etkilenen bir ek veya bir Ön Onay Eki olarak rapor edilebilir. Başvuru, raporlama kategorisini gerekçelendirmeli ve uygun CMC kanıtını sağlamalıdır; transferin ürünün kimliğini, gücünü, kalitesini, saflığını veya gücünü olumsuz etkilemediğini göstermek için yeni tesisin cGMP durumu ve uygun olduğu şekilde proses doğrulaması, karşılaştırmalı parti analizleri ve stabilite verileri dahil olmak üzere bunlar güvenlik veya etkinlikle ilgilidir.
Karşılaştırılabilirlik değerlendirmesi, saha transferleri için de oldukça önemlidir, çünkü düzenleyiciler, üretimin yeni bir sahaya taşınmasının ürünün kalitesini, güvenliğini veya etkinliğini etkileyip etkilemeyeceğini bilmek ister. Saha transferinin bir parçası olarak ürün karşılaştırılabilirliğinin gösterilmesi, üretim konumundaki değişikliğin ürünün yerleşik kalite profilini etkilemediğinin doğrulanmasına yardımcı olur.
Gelişen varyasyon gerekliliklerine paralel olarak şirketler, Modül 2.3 ve Modül 3'ün yeni yapısını tanımlayan ve kalite bilgilerinin nasıl sunulduğunu yeniden yapılandıran ICH M4(R2) ve eCTD 4.0 dahil olmak üzere yaklaşan dosya ve sunum çerçevesi değişikliklerine de hazırlanmalıdır. Bu girişimler, bir üretim tesisi transferini desteklemek için gereken bilimsel kanıtları değiştirmese de, ürün yaşam döngüsü boyunca kalite verilerinin nasıl yapılandırıldığını, sunulduğunu ve korunduğunu yeniden şekillendirmesi beklenmektedir. Bu nedenle, çok yıllı site aktarımı projeleri planlayan kuruluşlar, bu değişikliklerin yazma, yayımlama, dosya bakımı ve yaşam döngüsü yönetimi süreçleri üzerindeki gelecekteki etkilerini göz önünde bulundurmalıdır.
Düzenleyici süreçler takip edildiğinde bile, ekipman, ölçek ve yerel uzmanlıktaki farklılıklar nedeniyle üretim süreçleri tesisler arasında nadiren aynıdır. Sonuç olarak, süreçler genellikle basitçe kopyalanmak yerine uyarlanmalıdır. Ürün kalitesinin değişmeden kalmasını sağlamak, kapsamlı karşılaştırılabilirlik çalışmaları, proses doğrulama faaliyetleri ve stabilite testleri gerektirir. Bu çabalar önemli ölçüde zaman ve kaynak gerektirir ve doğası gereği beklenmedik değişkenlik riski taşır. Başarılı bir aktarım, aktarımın ardından ürün kalitesinin, güvenliğinin ve etkinliğinin etkilenmediğini göstermek için uygun doğrulama, analitik ve stabilite verileriyle desteklenen sağlam bir karşılaştırılabilirlik stratejisi gerektirir.
Üretim sahası transferlerinden çıkarılan dersler
Deneyimlerimize göre, üretim tesislerini transfer etmek isteyen şirketler zaman, para ve küresel gönderim karmaşıklığını göz ardı etme eğilimindedir. Üretim sahası transferleri nadiren bağımsız değişikliklerdir. Daha ziyade, genellikle dünyanın dört bir yanındaki sağlık otoriteleri tarafından farklı şekilde gözden geçirilen, değişen karmaşıklıkta çok sayıda düzenleyici varyasyon içerirler.
Bazen şirketler, yeni tesisin süreçlerinin güvenlik veya etkinlik riski olmaksızın önceki tesisle karşılaştırılabilir olduğunu göstermek için yeterli veya net karşılaştırılabilirlik verisine sahip değildir.9,10
Teknik açıdan bakıldığında, teknik transfer ile düzenleyici dosya arasında uyumsuzluk olabilir ve bu genellikle farklı işlevler arasındaki işbirliği eksikliğinin bir sonucudur.
Bazen şirketler, yeni tesisin süreçlerinin güvenlik veya etkinlik riski olmaksızın önceki tesisle karşılaştırılabilir olduğunu göstermek için yeterli veya net karşılaştırılabilirlik verisine sahip değildir.9,10
Teknik açıdan bakıldığında, teknik transfer ile düzenleyici dosya arasında uyumsuzluk olabilir ve bu genellikle farklı işlevler arasındaki işbirliği eksikliğinin bir sonucudur.
Tavsiyemiz, varyasyon dosyasının karşılaştırılabilirlik verileri, süreç doğrulama ve bölgesel düzenleyici gereklilikler gibi kritik yönlerini analiz etmek, erken bir boşluk analizi ve düzenleyici strateji (bölgesel istihbarat, sunum stratejisi, CMC konumlandırması, zaman çizelgeleri ve gereksinimleri içeren) yürütmek ve verimli uygulama işbirliği ve mevzuata uygunluk sağlamak için deneyimli bir proje yöneticisi tarafından yönetilen güçlü işlevler arası ekip süreçlerini teşvik etmektir. Başarılı üretim transferleri, süreç boyunca şeffaf iletişime, kapsamlı bilgi paylaşımına ve eksiksiz dokümantasyona dayanır. Ek olarak, teknik ve operasyonel riskler, yapılandırılmış teknoloji transferi ve erken GMP hazırlığı yoluyla ele alınabilir.
Bir diğer önemli düzenleyici risk, GMP uyumluluğu ve denetime hazır olma durumu ile ilgilidir. Yeni üretim tesisleri, genellikle onay öncesi denetimler yoluyla tam GMP uyumluluğu göstermelidir. Bununla birlikte, jeopolitik engeller, seyahat kısıtlamaları veya kaynak kısıtlamaları denetimleri geciktirebilir veya engelleyebilir. Bu gibi durumlarda, sunulan verilerin kalitesinden bağımsız olarak düzenleyici onaylar önemli ölçüde gecikebilir. Bu, genellikle şirketin doğrudan kontrolünün ötesinde olan kritik bir darboğaz yaratır.
Dahili olarak, kalite güvencesi ve kalite kontrol operasyonlarını uyumlu hale getirmek ve bölgesel gereksinimlere göre gönderim yolunu tanımlamak için entegre bir planlama stratejisine sahip olmak önemlidir. Karmaşık durumlar için şirketler, önerilen strateji yaklaşımlarının ve destekleyici veri paketinin yeterli olup olmadığını belirlemek ve düzenleyici belirsizliği ve gecikme veya reddedilme riskini azaltmak için sürecin başlarında sağlık yetkilileriyle iletişime geçmelidir.
Değişen küresel dinamikler, dikkatli bir saha transfer planlaması gerektiriyor
Günümüzün değişken ve parçalı küresel ortamında, üretim tesisi transferleri yüksek riskli stratejik girişimlere dönüşmüştür.
Şirketler, ister jeopolitik ve yerel erişim nedenleriyle ister kendi ticari hedefleri için olsun, üretim tesislerini devretme baskısı altında gezinirken, hastaların ilaçlara erişimini korumak için küresel ürün tedarik güvenliğini dikkatlice değerlendirmeleri gerekecektir. Jeopolitik belirsizlik, tedarik zinciri kırılganlığı ve düzenleyici karmaşıklığın etkileşimi, hem risklerin hem de beklentilerin yükseldiği zorlu bir ortam yaratır.
Düzenleyici işler ve CMC (kimya, üretim ve kontroller) perspektifinden bakıldığında, temel zorluk, yüksek kaliteli ürünlerin kesintisiz tedarikini sağlarken hız, uyumluluk ve esnekliği dengelemektir. Bir saha transferine hazırlanmak ve bazı olası sorunları erkenden tanımlamak, işlevler arası bir ekibe, güçlü proje yönetimine ve proaktif düzenleyici katılıma sahip olmak ve uyarlanabilir üretim ağları oluşturmak, gönderim gecikmelerini veya üretim sahası transferlerinin reddedilmesini önleyebilir. Site transferlerinin sadece teknik değişiklikler olarak değil, aynı zamanda giderek daha öngörülemez hale gelen bir dünyada gezinmek için esnek bir stratejinin kritik bileşenleri olarak anlaşılması gerekir.
Şirketler, ister jeopolitik ve yerel erişim nedenleriyle ister kendi ticari hedefleri için olsun, üretim tesislerini devretme baskısı altında gezinirken, hastaların ilaçlara erişimini korumak için küresel ürün tedarik güvenliğini dikkatlice değerlendirmeleri gerekecektir. Jeopolitik belirsizlik, tedarik zinciri kırılganlığı ve düzenleyici karmaşıklığın etkileşimi, hem risklerin hem de beklentilerin yükseldiği zorlu bir ortam yaratır.
Düzenleyici işler ve CMC (kimya, üretim ve kontroller) perspektifinden bakıldığında, temel zorluk, yüksek kaliteli ürünlerin kesintisiz tedarikini sağlarken hız, uyumluluk ve esnekliği dengelemektir. Bir saha transferine hazırlanmak ve bazı olası sorunları erkenden tanımlamak, işlevler arası bir ekibe, güçlü proje yönetimine ve proaktif düzenleyici katılıma sahip olmak ve uyarlanabilir üretim ağları oluşturmak, gönderim gecikmelerini veya üretim sahası transferlerinin reddedilmesini önleyebilir. Site transferlerinin sadece teknik değişiklikler olarak değil, aynı zamanda giderek daha öngörülemez hale gelen bir dünyada gezinmek için esnek bir stratejinin kritik bileşenleri olarak anlaşılması gerekir.
*Kaynaklar aşağıda listelenmiştir
Yazar hakkında:
Dr. Nelli Ziegler, Cencora'da CMC Mevzuat İşleri Direktörüdür ve burada küresel CMC ruhsatlandırma işlerinde 15 yılı aşkın deneyiminden yararlanarak ilaç şirketlerine mevzuat stratejisi, yaşam döngüsü yönetimi, üretim tesisi transferleri ve dosya yazma konularında destek vermektedir. Çalışmaları, müşterilerin karmaşık küresel düzenleyici CMC projelerini koordine etmelerine yardımcı olan pragmatik düzenleyici çözümler geliştirmeye odaklanmaktadır.
Yasal Uyarı:
Bu makalede verilen bilgiler yasal tavsiye niteliğinde değildir. Cencora, Inc., okuyucuları tartışılan konularla ilgili mevcut bilgileri gözden geçirmeye ve bunlarla ilgili kararlar alırken kendi deneyim ve uzmanlıklarına güvenmeye şiddetle teşvik eder.
Kaynaklar:
1. Harris R., Vanhooren M., Follmann K., et al. Onay Sonrası CMC Değişiklik Zaman Çizelgelerinin Değerlendirilmesi, Pharmaceutical Engineering, ISPE, Eylül/Ekim 2023. https://ispe.org/pharmaceutical-engineering/september-october-2023/evaluation-postapproval-cmc-change-timelines
2. EMA'yı seçin. Pazarlama iznine yönelik varyasyon başvuruları için stabilite testi kılavuzu, Aralık 2025. Erişim tarihi: 9 Temmuz 2026. https://www.ema.europa.eu/en/stability-testing-applications-variations-marketing-authorisation-scientific-guideline
3. Howan, Lowell, Cadwalader. Trump'ın EO'yu yeniden desteklemesi, yerli bir ilaç üretim tesisi inşa etme veya genişletme planlarını nasıl etkiler?, Mayıs 2025. Erişim tarihi: 9 Temmuz 2026. https://www.hlc.com/en/publications/how-trumps-reshoring-eo-affects-plans-to-build-or-expand-a-domestic-drug-manufacturing-facility
4. EMA/Avrupa Komisyonu. GMP sertifikalarının verilmesi ve güncellenmesi, Mayıs 2023. Erişim tarihi: 9 Temmuz 2026. https://www.ema.europa.eu/en/documents/regulatory-procedural-guideline/issue-update-good-manufacturing-practice-gmp-certificates_en.pdf
5. ANVISA. İlaç ürünleri için GMP Sertifikası: Firmalar daha erken denetim tarihleri, Haziran 2019 talep edebilirler. Erişim tarihi: 9 Temmuz 2026.
6. MHRA. Uluslararası Tanınma Prosedürü, 21 Ocak 2026'da güncellendi. Erişim tarihi: 9 Temmuz 2026. https://www.gov.uk/government/publications/international-recognition-procedure/international-recognition-procedure
7. EMA'yı seçin. Gözden geçirilmiş varyasyonlar çerçevesinin uygulanmasına ilişkin rehberlik. Erişim tarihi: 9 Temmuz 2026. https://www.ema.europa.eu/en/guidance-application-revised-variations-framework
8. FDA. Üretim Yeri Değişiklik Ekleri: İçerik ve Gönderim, 2018. Erişim tarihi: 11 Temmuz 2026. https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/manufacturing-site-change-supplements-content-and-submission
9. DSÖ. Ek 7, İlaç Üretiminde Teknoloji Transferine İlişkin DSÖ Kılavuzları. Erişim tarihi: 9 Temmuz 2026. https://www.who.int/docs/default-source/medicines/norms-and-standards/guidelines/production/trs961-annex7-transfer-technology-pharmaceutical-manufacturing.pdf
10. FDA. Onaylanmış NDA veya ANDA'daki değişiklikler, 2004. Erişim tarihi: 9 Temmuz 2026. https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/changes-approved-nda-or-anda
