CMC, hücre ve gen tedavileri için neden önemli bir dayanak noktasıdır ve FDA beklentileri nasıl karşılanır?

CMC, CGT'ler için özel bir engeldir çünkü süreçler ve üretim doğası gereği karmaşıktır. Bu, geliştiriciler için birkaç nedenden dolayı bir zorluk teşkil eder.  

Daha geleneksel farmasötiklerin aksine, CGT'ler doğası gereği değişken ve kontrol edilmesi zor olan karmaşık biyolojikler kullanır. Örneğin, otolog bir tedavi için başlangıç materyalinin her parti için farklı olduğunu düşünün, çünkü her hasta genetik olarak benzersizdir ve tedavi için toplanan hücreler kemoterapi, radyasyon tedavisi ve immünoterapi gibi farklı tedaviler görmüştür. Araç olarak veya tedavinin kendisi olarak kullanılan viral vektörlerin üretimi, küçük moleküller gibi kontrollü kimyasal reaksiyonlardan ziyade, doğası gereği değişken olan biyolojik sistemlere dayanır. CGT'ler ile her ilacın yüksek temaslı benzersiz bir üretim süreci vardır ve bu nedenle kalite ve tekrarlanabilirlik zorluklarına tabidir ve insan hatasına açıktır. CGT'ler ayrıca daha önce hiç GMP iş akışının bir parçası olmamış veya CMC düzenlemeleri kapsamında hiç incelenmemiş olabilecek araçlar ve malzemeler kullanır, bu nedenle yararlanılacak sınırlı emsal veya örnek vardır.  

Ek zorluklar, genellikle bu karmaşık süreçleri yönetmek için dahili uzmanlığa sahip olmayan ve bu bilgileri nerede bulacağını bilemeyen küçük biyoteknoloji şirketleri olan CGT geliştiricilerinin büyüklüğünden kaynaklanmaktadır. Ayrıca, para bir engel olabilir ve titiz prosedürleri ve standartları karşılamak için çalışmalar yürütmenin maliyeti yüksek olabilir.  

Bununla birlikte, küçük değişikliklerin ürün performansı ve güvenliği üzerinde zararlı bir etkisi olabileceğinden, geliştiricilerin güçlerinin, karşılaştırılabilirliklerinin, kararlılıklarının ve üretim süreçlerinin su geçirmez olmasını sağlamaları hayati önem taşır. Başarının anahtarı, etkili kaynak tahsisi ve proaktif iletişimdir.  

CGT geliştiricileriyle olan deneyimlerimize göre, ortaya çıkan birkaç yinelenen CMC sorunu vardır.

Zekave analitik

Potansiyel, nihai ilaç ürününü klinik etki veya terapötik faydalarla ilişkilendirmek için kullanılan bir ölçüdür. Bu, her partinin hastaya gitmeden önce bir potens testinden geçmesi gerektiği anlamına gelir. Parti başına milyonlarca dozda üretilen ve ortam sıcaklıklarında küresel olarak dağıtılan, yaygın olarak kullanılan bir baş ağrısı tabletine karşı tek parti-bir doz otolog ürün durumunu düşünün. Baş ağrısı tabletinin on milyonlarca dozu için bir potens testi yeterlidir, ancak her bir otolog hücre tedavisi dozu, potens için ayrı ayrı test edilmelidir. Bu örnekteki karmaşıklık ve maliyet farklılıkları önemlidir. 
Geliştiricilerin yanıtlaması gereken önemli bir soru, gücün belirleyicisinin açıkça etki mekanizması (MoA) ile bağlantılı olup olmadığıdır. Gözlemlediğimiz bazı sorunlar, geliştiricinin kullanmaya karar verdiği biyobelirteçin sonuçla kesin olarak ilişkilendirilememesidir. MoA iyi tanımlanmamışsa, bunu sonuçla ilişkilendirmek son derece zordur.  
Ortaya çıkabilecek bir diğer sorun, seçilen potens belirteçlerinin ve geliştirilen tahlillerin, ilaç ürününün önceki bir yinelemesi kullanılarak oluşturulduğu yerdir. Bu, güç ve karşılaştırılabilirliğe bağlıdır. Potens testi nasıl tasarlandı ve bu önerilen ilaç ürünüyle uyumlu mu? Düzenleyiciler ayrıca geliştiricilerin farklı üretim tesislerinde gücü tutarlı bir şekilde test edebileceklerini göstermelerini istiyor. Potens tahlilleri yüksek temaslı, manuel olabilir ve belirli bir düzeyde öznellik veya veri yorumu ile gelebilir. Tutarlılık için siteler arasında eğitim kritik öneme sahiptir. 
Bazı durumlarda, önerilen potens testi zaman alıcı olabilir ve tedavi programıyla çakışabilir, bu da hastanın ürünü almasından önce serbest bırakma testinin ve dokümantasyonunun tamamlanmayacağı anlamına gelir. FDA, CGT'lerde pragmatizme ihtiyaç duyulduğunu ve ticari programı bütünsel bir bakış açısıyla ele almanın önemli olduğunu anlamaktadır. 
CGT'lerin karmaşık doğası göz önüne alındığında, geliştiricilerin potens testi ve bunun ticari düzeyde nasıl sonuçlanacağı hakkında eleştirel düşünmeleri hayati önem taşımaktadır.  

Değişiklikten sonra karşılaştırılabilirlik 

Klinik geliştirme sürecinde veya üretim süreçlerinde yapılan değişiklikler, ürün özelliklerini ve performansını önemli ölçüde etkileyebilir. Düzenleyiciler, geliştiricilerin partiler arasında kalite, etkinlik ve güvenlik profillerinin tutarlılığını göstermesini^{bekler 5}. Bununla birlikte, CGT'lerde bunun zor olabileceğinin de farkındalar ve geliştiricilere bu zorlukların^{nasıl yönetileceği konusunda rehberlik sağlamaya çalıştılar 3}. 

Potens testinin tekrarlanabilirliği konusuna benzer şekilde, düzenleyiciler, farklı üretim tesislerindeki partilerin karşılaştırılabilir olduğunu ve geliştiricilerin güvenli ve tutarlı olduklarını gösterebileceklerini bilmek isterler. Daha önce belirtildiği gibi, yüksek temaslı süreçler içeren otolog tedaviler gibi tek parti-tek dozluk ürünlerle uğraşırken, testin tekrarlanabilir olmasını ve yalnızca güvenli ilaç ürününün piyasaya sürülmesini sağlamak için kurulumun, standart işletim prosedürlerinin (SOP'ler) ve eğitimin ilgili her tesiste tamamen aynı olması önemlidir. FDA'yı önerilen bir karşılaştırılabilirlik protokolüne erken dahil etmek, tam yeniden doğrulama gerektirmeden gelecekteki üretim değişiklikleri için esneklik sağlayabilir. 

Etkili parti karşılaştırılabilirlik testleri için önerimiz, daha sonraki aşamalar için parametreler oluşturmak ve geliştirme boyunca bir karşılaştırılabilirlik anlatısı oluşturmak için Faz 1 denemelerinden alınan numuneleri saklamaktır. Bu saklanan örnekler, özellikle üretim değişiklikleri kaçınılmaz olduğunda, sonraki aşamalarda köprü tartışmalarını da destekleyebilir. İdeal potens testi kantitatif olmalı, doğrudan etki mekanizmasına bağlı olmalı ve partiden partiye tutarlılığı doğrulamalıdır. Üretim süreçleri ve potens tahlilleri geliştirme sırasında değişebileceğinden, nihai ürünün ilaç maddesi güvenliği ve kalitesi için düzenleyici standartları karşılamasını sağlamak için bunların izlenmesi ve kontrol edilmesi çok önemlidir. 

Tesis ve denetime hazırlık 

Geliştirme sırasında şirketler çok fazla veri toplar, ancak veri bütünlüğüne sahip olup olmadıkları sorgulanabilir. Eksik veya eksik toplu iş kayıtlarının veya tutarsız ham veri belgesi saklamanın olduğu durumlar gördük. Hammaddelerin prosese girdiği andan nihai ürünün hazır olduğu ana kadar GMP için dokümantasyon düzeyi, genellikle gerçek dosyaya girenden çok daha kapsamlıdır. 

FDA, veri bütünlüğünü temel bir GMP uyum sorunu olarak görmektedir. Bir geliştiricinin veri bütünlüğüyle ilgili bazı kalıplar veya hatalar görürlerse, tesisin GMP kapsamında çalışıp çalışmadığını sorgulayabilirler ve bu nedenle geliştiricinin ilaç ürününün yanı sıra o tesiste üretilen diğer ürünler için de risk oluşturabilirler.  

Bu nedenle, CGT'leri üreten herhangi bir tesis, kontaminasyon risklerinden arınmış olduğundan, aseptik bir tesis olduğundan ve temiz oda tasarımlarının katı standartları karşıladığından emin olmak için yoğun bir şekilde incelenir. Müfettişler, SÇP'lerin yeterli olup olmadığını ve personelin yeterince eğitilip eğitilmediğini değerlendirecektir.  

Birçok CGT geliştiricisinin bir üretim ortağıyla çalıştığını ve bu ortağın doğru uzmanlığa sahip olmasına ve denetime hazır olmasına bağlı olduğunu belirtmekte fayda var. Bir geliştirici adına sözleşmeli geliştirme ve üretim organizasyonlarını (CDMO'lar) değerlendirebilecek üçüncü taraf bir danışmana sahip olmanın değerli olacağı yer burasıdır: Bu CDMO, denetime hazır olmayı garanti edebilir mi? Yeterli SÇP'leri ve dokümantasyon prosedürleri var mı? Personeli uygun şekilde eğitilmiş mi?  

Stabilite ve sterilite özellikleri 

FDA tarafından yayınlanan CRL'lerin analizi, stabilite ve sterilite sorunları arasında bazı örtüşmeler olduğunu göstermektedir. 

FDA, gerçek zamanlı stabilite verileriyle ilgili bazı endişeleri vurgulayarak, birkaç CRL'de verilerin seyrek olduğunu ve ilgili kritik kalite özelliklerine (CQA'lar) bağlı olmadığını belirtti. Sıcaklık kararlılığının sağlanması, özellikle sıcaklığa oldukça duyarlı olan CGT'ler için çok önemlidir. Önerilen eylemler, başlangıçtan itibaren gerçek zamanlı veri toplamayı, bozulma haritalaması yapmayı ve gerekçelendirilebilir bir genişletme stratejisiyle birlikte geçici bir raf ömrü oluşturmayı içerir.  

FDA, üreticilerin nakliye doğrulama çalışmaları yoluyla konteynerin farklı koşullarda steriliteyi koruduğunu ve yeterli sıcaklık kontrollerinin uygulandığını kanıtlamalarını şart koşmaktadır. FDA onayının ötesinde olsa da, sponsorlar, bakım yerinin bu ürünleri stabilitelerini etkilemeyecek şekilde yönetip yönetemeyeceğini de düşünmelidir. Stratejinizi oluştururken tüm ürün yolculuğunu bütünsel bir bakış açısıyla ele almak önemlidir. 

Ek olarak, FDA, sponsorların, nakliye sürecinin her bir bölümünü doğrulayabilen, soğuk zincir yönetimi ve tam zamanında teslimat konusunda uzmanlığa sahip üçüncü taraf lojistik sağlayıcıları seçmelerini beklemektedir. Son CRL'lerin gösterdiği gibi, nakliye doğrulama hataları, yalnızca sterilite için değil, aynı zamanda yeterli konteyner kapatma gerekçesi ve eksik soğuk zincir izlenebilirliği için de CGT'lerde daha sık ortaya çıkıyor. 2023'ten 2025'e kadar FDA CRL'leri, konteyner kapatma ve soğuk zincir doğrulama hatalarından defalarca bahsediyor ve bunların aktif düzenleyici baskı noktaları olduğunun altını çiziyor. 

Kontrol stratejisi 

CGT geliştiricileri, CQA'lara bağlı kritik proses parametrelerinin (CPP'ler) proaktif kontrolünden ziyade çoğu zaman son ürün testine güvenir. CPP'lerin ve CQA'ların erken tanımlanması, bu tedavilerin karakterizasyonu sırasında bile, kontrol stratejisinin tanımlanmasında uzun bir yol kat eder.   

En iyi uygulama, üretimin başından sonuna kadar tüm kontrol sürecine bakmak ve bu CQA'lara uyması için süreç içi test ve serbest bırakma testinin nerede yapılması gerektiğini haritalamaktır. Bunun sadece FDA beklentilerini karşılamakla ilgili olmadığını belirtmekte fayda var; Aynı şekilde, sürecin kritik kısımlarını net bir şekilde haritalamak ve neden kritik olduklarını söyleyebilmek iyi bir bilimdir.  

Diğer bir en iyi uygulama, sahte denetimler veya düzenleyici denetimler yapmaktır. FDA yalnızca geliştiricinin dosyasını değerlendirmekle kalmayacak, aynı zamanda bir şirketin kayıtlarına baktıklarında süreç içi kontrolleri kontrol edecek ve veri kontrolleri yapacaktır. Denetçiler giderek daha fazla veri odaklı hale geliyor ve CPP/CQA kontrolü veya dokümantasyonundaki herhangi bir boşluk yalnızca onayı geciktirmekle kalmayacak, aynı zamanda ürün bütünlüğü konusunda kırmızı bayraklara da yol açacaktır. CPP/CQA kontrollerinin ICH Q9(R1)⁴ gibi riske dayalı bir kalite çerçevesi içinde konumlandırılması, proaktif uyum ve denetime hazır olunduğunu gösterebilir. 

CGT geliştiricilerinin FDA ve diğer sağlık otoriteleri tarafından belirlenen titiz CMC gereksinimlerini karşılamak için benimseyebilecekleri bir dizi strateji vardır.  

Alanı anlayan ve standartlar, rehberlik ve sağlık otoritesi beklentileri hakkında tavsiyelerde bulunabilecek dış danışmanlar getirin. Çok fazla rehberlik mevcuttur, ancak düzenlemeler hakkında bilgi ve nereye bakılacağı konusunda deneyim gerektirir. Geliştiriciler için doğru bilgileri belirleyebilecek bir ortağa sahip olmak paha biçilmez olabilir.  

Geliştirme ve ticarileştirme süreci boyunca tahlilleri ve kararları gözden geçirmek için işlevler arası bir yönetişim ekibi oluşturmak, sorunları ortaya çıkmadan önce azaltabilir. Böyle bir ekip sadece CMC uzmanlarını değil, aynı zamanda çeviri uzmanlarını, istatistikçileri de içermelidir - aslında, teğetsel olarak bile olsa tahlilde yer alan herkes. Bu uzmanların, ticarileştirme yoluyla ürünün farklı aşamalarında işbirliği yapmasını sağlayın. 

Bu tür işlevler arası işbirlikleri, onkoloji ilaç geliştirme ile doz optimizasyonu ve doz seçiminde reform yapmayı amaçlayan Project Optimus⁷ gibi girişimler ışığında giderek daha önemli hale geliyor. Bunun anlamı, gelişimin^{erken aşamalarında optimal etkinliği ve tolere edilebilirliği belirlemek için potens testinin daha iyi tanımlanması gerekeceğidir 8}. Düzenleyicilerin, doz optimizasyonuna verilen önemin artması nedeniyle mekanizmaya bağlı potens testlerine ilişkin incelemelerini sıkılaştırmalarını bekliyoruz. Bu nedenle, geliştirme boyunca işlevler arası uzmanlığa sahip olmak daha da önemli hale gelecektir.  

Düzenleyicilerin erken bilimsel tavsiyelerinden yararlanmak başka bir öncelik olmalıdır. Böyle bir program, FDA'nın Nadir Hastalık Terapötiklerini İlerleten Klinik Araştırmalara Destek (START) pilotudur ve birkaç katılımcıdan olumlu geri bildirimler almıştır. Amerikan Gen ve Hücre Terapisi Derneği'nin (ASGCT) Mayıs 2025'teki yıllık toplantısında, START pilot programına katılanların FDA ile çok sayıda etkili toplantı yaptığı ortaya çıktı. Bu iletişimler, CMC'nin hazır olma durumuna ilişkin net tavsiyeler sayesinde, geliştirme zaman çizelgelerinin birkaç yıl bile kısaltılmasına^{yardımcı oldu 9}. Bu geri bildirim, düzenleyici gerekliliklerde etkili bir şekilde gezinmenin temel taşı olan iletişimin önemini vurgulamaktadır. 

FDA ile C Tipi toplantılar ve hatta bir veya iki soruya odaklanmak üzere tasarlanmış D Tipi toplantılar, düzenleyicilerle erkenden uyum sağlama fırsatı sunar. Bu toplantılara spesifik, sivri sorularla katılın ve ilgili rehberlik hakkındaki bilginizi gösterin. Ne yazık ki, geliştiriciler genellikle ne soracaklarını bilmiyorlar ve FDA katılımına dağınık bir yaklaşım benimsiyorlar, bu da kaçınılmaz olarak ilgili tavsiyelerin alınmamasına neden oluyor. Ajans, geliştiricilerin en iyi bilimsel uygulamaları uygulamalarını sağlamaya odaklanmıştır, bu nedenle net bir plana sahip olmak zorunludur ve sorulacak ilgili soruları gözden geçirmek ve seçmek için üçüncü taraf bir uzmanla çalışmak, geliştiricilerin ihtiyaç duydukları tavsiyeyi almalarına yardımcı olacaktır.  

Danışmanlarla ilişki kurmanın yanı sıra, belirli bir terapötik kategoride farklı bakış açıları sunabilecek kilit fikir liderleriyle konuşun. 

Düzenleyiciler yeniliği desteklemeye isteklidir. Geliştiricilerin hastalara hayat değiştiren ve hayat kurtaran tedaviler getirmelerine yardımcı olmak istiyorlar ve CGT'lerin büyük potansiyelini anlıyorlar. Doğru planlama, CMC gereksinimlerinin ve bir CGT'nin karşılaşabileceği olası sorunların kapsamlı bir şekilde anlaşılması ve uzmanlar ve düzenleyicilerle proaktif etkileşim, geliştiricilerin sıklıkla meydana gelen CMC sorunlarını azaltmasına, CRL alma riskini sınırlamasına ve geliştirme sürecini kolaylaştırmasına yardımcı olacaktır.  

CGT'ler için düzenleyici riski azaltmak amacıyla üretim kalitesini iyileştirme hakkında daha fazla bilgi edinmek için, Cencora'nın yaklaşan web seminerine katılmak üzere buradan kaydolun .

Louis Cicchini, Ph.D., Cencora'da Hücre ve Gen Tedavisi (CGT) Bilimsel İşler Direktörüdür. CGT'lere erişimi artıran işlevler arası ticarileştirme stratejilerinin geliştirilmesi ve uygulanmasına odaklanarak gelişmiş tedaviler için stratejik planlama konusunda uzmanlaşmıştır. 

Dr. Michael Day, Cencora'da Düzenleyici Strateji ve CMC Kıdemli Direktörüdür. Mike, hücre ve gen tedavilerinde CRL'ler ve BLA sunumları konusunda FDA ile doğrudan etkileşimler de dahil olmak üzere 25 yılı aşkın düzenleyici, CMC ve kalite deneyimi getiriyor.