Articol

Navigarea în domeniul complex al terapiei cu radioligand: Trei concluzii-cheie

  • Alexia Blesius, PharmD, MSc

  • Elisabeth Rouits, PharmD, PhD

Atenția în tratamentul cancerului s-a îndreptat din ce în ce mai mult către terapiile țintite, cu scopul de a răspunde nevoilor nesatisfăcute și de a îmbunătăți supraviețuirea și calitatea vieții pacienților. Un domeniu care crește rapid este terapia radiofarmaceutică (RPT), cunoscută și sub numele de terapia cu radioligand (RLT).
Atât un diagnostic cât și o terapie, RPT-urile constau dintr-o moleculă care vizează un receptor specific al celulelor canceroase, combinat cu un element radioactiv care emite radiații citotoxice. Cu toate acestea, spre deosebire de radioterapia focală tradițională, tratamentul este administrat sistemic și, prin urmare, poate viza boli mai răspândite. Imagistica confirmă că tratamentul este livrat țintei și permite cuantificarea dozei de radiații. Cu alte cuvinte, radioliganzii permit clinicienilor să vizualizeze tumora și, prin urmare, să trateze ceea ce văd. I

Până în prezent, două terapii cu radioligand au fost aprobate – ambele de către Administrația pentru Alimente și Medicamente din SUA (FDA) și de Agenția Europeană pentru Medicamente (EMA). Acestea sunt Lu-DOTA-TATE (Lutathera®) pentru tratarea tumorilorneuroendocrine gastroenteropancreatice ii și Lu-PSMA-617 (Pluvicto®) pentru cancerul de prostată metastatic avansat.iii Ambele au fost aprobate cu agenți complementari de imagistică diagnostică.Iv

În timp ce acest domeniu emergent oferă o promisiune uriașă pentru oncologi și pacienții cu cancer, există provocări de depășit. Acest articol explorează primele trei considerente pentru dezvoltarea cu succes a terapiei cu radioligand.

Expunerea la radiații

Când utilizați RPT, este important să monitorizați expunerea pacientului la radiații atât pentru a determina dacă tratamentul este eficient, minimizând în același timp toxicitatea [v]. Evaluările dozimetriei sunt cruciale pentru a calcula doza de radiații care este absorbită de țesuturile și organele unui individ pentru a optimiza rezultatele tratamentului.

Unii cercetători din domeniul radioterasticii au inventat expresia Theranostics Audit Trail (ThAT), asemănătoare cu Pharmacological ca cadru care utilizează evaluări individuale de dozimetrie pentru luarea deciziilor bazate pe dovezi privind:
  1. Selecția pacienților, ca punct de intrare pentru ThAT, e. pacientul care este eligibil pentru terapia țintită propusă
  2. Monitorizarea pacientului pentru a determina dacă tratamentul a fost eficace și pentru a optimiza indicele său terapeutic și revizuirea, de exemplu la sfârșitul fiecăruia al doilea ciclu, pentru a permite luarea deciziilor privind continuarea sau restricționarea ulterioară a tratamentului.
Dozimetria joacă un rol esențial în optimizarea tratamentului cu RLT țintit.

Așteptări în materie de reglementare

În timp ce Lutathera® și Pluvicto® au apărut pe piață destul de repede, FDA a publicat de atunci un ghid non-clinic care include toate recomandările legate de biodistribuție și dozimetrie.Autoritățile de reglementare cer acum ca dosarele de depunere să conțină o justificare solidă pentru dozele utilizate, nu numai ale radioligandului, ci și ale moleculei purtătoare.

Ghidul FDA din 2019 oferă recomandări extinse pentru industrie cu privire la programul non-clinic pentru dezvoltarea RLT în oncologie, adică privind evaluarea toxicităților din ligand și evaluarea toxicităților radiaționale. Acesta oferă claritate cu privire la efectuarea studiilor non-clinice de distribuție și dozimetrie pentru a ghida selecția dozelor din primele studii pe oameni și oferă îndrumări pentru etichetarea produselor legate de toxicitatea pentru reproducere, cancerigenitatea, lactația etc.

În 2024, Agenția Europeană pentru Medicamente (EMA) a publicat un document conceptual pentru a identifica problemele specifice dezvoltării RLT-urilor.vii Printre problemele pe care le ridică se numără nevoia:

  • Standardizarea terminologiei relevante, de exemplu, "doză" în raport cu "activitatea administrată" și "doza absorbită"; "activitate" în legătură cu efectul antitumoral și cantitatea de RLT
  • Explorarea sistematică a unei game largi de activitate administrată la începutul dezvoltării, pentru a stabili activitatea maximă tolerată, pentru a identifica toxicitățile limitatoare de doză, pentru a înțelege relația dintre activitatea administrată și doza absorbită (radiații) și pentru a începe colectarea de date privind relația doză-răspuns pentru toxicitatea indusă de radiații tardive
  • Evaluarea sistematică a dozimetriei în dezvoltarea clinică și specificarea cerințelor de date care susțin recomandările dozelogice individuale
  • Instrucțiuni pentru gestionarea toxicității acute a RLT și atunci când sunt identificate provocări în efectuarea analizelor doziometrice directe
  • Discuție despre strategiile de dezvoltare, inclusiv modele de studii specifice RLT-urilor pentru a optimiza tratamentul pacienților
  • Discuții despre obiectivele tratamentului optimizat individual și modul în care acestea pot varia în funcție de cadrul tratamentului.

Găsirea experților în acest domeniu complex și de nișă

Farmacologia clinică este crucială în dezvoltarea RLT-urilor pentru a demonstra că dozele și schemele de administrare utilizate sunt atât sigure, cât și eficiente. Caracterizarea profilului de eficacitate și siguranță al produsului începe cu o bună înțelegere a biodistribuției produsului și analiza datelor de dozimetrie.

Această analiză necesită farmacologi cu expertiză în dezvoltarea modelelor cantitative pentru a interpreta și prezice cinetica, nu numai a radionuclidului, ci și a ligandului, deoarece disponibilitatea radionuclidului pe țintele tumorale și în organele sănătoase este interdependentă de distribuția, metabolismul și eliminarea ligandului.

Pentru a demonstra această interdependență, sfătuim ca farmacologii clinici și farmacometricienii să integreze și să interpreteze toate datele relevante, de la stadiul preclinic la cel clinic. Aceștia ar trebui să adopte o analiză strategică și iterativă a tuturor datelor viitoare în timpul dezvoltării care să sprijine recomandarea de dozare care va îndeplini cerințele de reglementare.

Ceea ce face acest domeniu complex și extrem de nișat este că necesită experți în radioactivitate combinată cu biodistribuția moleculelor chimice și biologice pentru a efectua interpretarea cantitativă și clinică a datelor pentru a înțelege cu precizie relația expunere-răspuns în ceea ce privește eficacitatea și siguranța.

Concluzie: Viitorul RLT

RLT reprezintă un progres promițător în tratamentul cancerului, oferind abordări țintite pentru a îmbunătăți rezultatele pacienților. Cu toate acestea, procesul de dezvoltare necesită o analiză atentă a problemelor precum expunerea la radiații care necesită evaluări dozimetrice. Liniile directoare de reglementare mai stricte creează, de asemenea, noi provocări pentru dezvoltatori.

Prin valorificarea expertizei de specialitate, în special în farmacologia clinică, inovatorii pot valorifica întregul potențial al RLT, deschizând în cele din urmă calea pentru noi opțiuni de tratament pentru pacienții cu cancer.
*Sources continued below

Despre autori:

Alexia Blesius, PharmD, MSc, este Director, Consultanță în Dezvoltare și Afaceri Științifice. Are 20 de ani de experiență în cercetare și dezvoltare farmaceutică, acționând mai întâi ca farmacolog clinic și apoi ca lider de active în mai multe programe de dezvoltare a medicamentelor, de la stadiul preclinic până la înregistrarea la nivel global.

Elisabeth Rouits, PharmD, PhD este director senior, șef de farmacologie clinică și medicină translațională. Ea aduce în acest rol peste 20 de ani de experiență industrială și academică (spitalicească) în farmacologie clinică și cantitativă și științe translaționale. Ea se angajează să optimizeze șansele de succes ale agenților anticancerigeni prin dezvoltarea mai multor abordări terapeutice individualizate prin maximizarea eficacității, limitând în același timp riscul de siguranță.


Disclaimer:
The information provided in this article does not constitute legal advice. Cencora, Inc., strongly encourages readers to review available information related to the topics discussed and to rely on their own experience and expertise in making decisions related thereto.
 


Luați legătura cu echipa noastră

Echipa noastră de experți în valoare este dedicată transformării dovezilor, informațiilor privind politicile și informațiilor de piață în strategii eficiente de acces la piața globală. Permiteți-ne să vă ajutăm să navigați cu încredere prin peisajul complex al asistenței medicale din ziua de azi. Contactați-ne pentru a afla în ce mod vă putem sprijini în atingerea obiectivelor.


Surse:


I. Radiotheranostics în oncologie: provocări actuale și oportunități emergente, Nature, august 2022.
Ii. Lutathera®: Primul produs radiofarmaceutic aprobat de FDA și EMA pentru terapia cu radionuclizi cu receptori peptidici, Produse farmaceutice, iulie 2019
Iii. FDA extinde indicația de cancer de prostată metastatic rezistent la castrare a lui Pluvicto, FDA, martie 2025. FDA extinde indicația de cancer de prostată metastatic rezistent la castrare de la Pluvicto | FDA
Iv. Radiofarmaceutice și aplicațiile lor în medicină, transducție de semnal și terapie țintită, ianuarie 2025.
v. Radiotheranostics în oncologie: Făcând posibilă medicina de precizie, Un jurnal de cancer pentru clinicieni, 2023.
vi. Radiofarmaceutice terapeutice oncologice: Studii nonclinice și recomandări de etichetare Ghid pentru industrie, FDA, august 2019. https://www.fda.gov/media/129547/download
vii. Document conceptual privind evaluarea clinică a radiofarmaceuticelor terapeutice în oncologie, EMA, octombrie 2024. https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/concept-paper-clinical-evaluation-therapeutic-radiopharmaceuticals-oncology_en.pdf


Resurse conexe

Webinar

Utilizarea inteligenței artificiale pentru a revoluționa gestionarea semnalelor de farmacovigilență
Mai multe detalii

Articol

Gestionarea provocărilor de farmacovigilență pe piețele locale
Mai multe detalii

Articol

Utilizarea inteligenței artificiale și a analizelor avansate pentru a revoluționa gestionarea semnalului fotovoltaic
Mai multe detalii