Artikkel

Spørsmål og svar for innovatører: Navigere i den komplekse regulatoriske verdenen til ATMP-er/CGT-er

Louis Cicchini, Ph.D.
Michael Day, Ph.D.
Joerg Schneider, Ph.D.

Navigere i regulatoriske og definisjonsmessige forskjeller mellom ATMP i EU og celle- og genterapier i USA

De siste årene har det vært en rask økning i antall celle- og genterapier som utvikles og bringes på markedet. Disse innovasjonene er kjent som avanserte terapimedisiner (ATMP) i Europa og celle- og genterapier (CGT) i USA, og er ofte utviklet av små bioteknologiselskaper og akademiske medisinske sentre. Disse organisasjonene vil sannsynligvis ha svært lite kunnskap om det regulatoriske miljøet og vil derfor slite med nyansene mellom de store reguleringsmyndighetene.

For å løse noen av problemene innovatører fra små bioteknologiske og akademiske sentre står overfor, stiller og svarer vi på spørsmål om regulatoriske forskjeller mellom de store markedene og hva disse betyr for utviklingen av ATMP-er eller CGT-er. Spørsmålene illustrerer nøkkelprinsipper for disse komplekse produktene. Hvert produkt er imidlertid unikt og krever derfor en skreddersydd vurdering.

Hvordan skiller de store reguleringsmyndighetene seg ut med hvordan de definerer genterapier?

Mens ATMP-er stort sett tilsvarer CGT-er, er det noen bemerkelsesverdige forskjeller. Selv om det er mer overlapping enn forskjell mellom helsemyndighetene, er det nyanser som potensielt kan snuble en sponsor.

I EU faller ATMP inn under fire undertyper: genterapilegemiddel (GTMP), somatisk celleterapilegemiddel (sCTMP), vevskonstruert produkt (TEP) og kombinert ATMP (cATMP).¹ Under gjeldende lovgivning er EU mye mer presis i sin avgrensning av GTMP-er enn USA. Den nye EU-lovgivningen vil imidlertid medføre noen viktige endringer.

I USA er cellulære terapier og genterapier paraplyen, og under dette er humane genterapier og somatiske celleterapier. Det er ingen egen kategori for TEP-er.

Hva vil virkningen av den foreslåtte europeiske legemiddellovgivningen ha på ATMP?

I april 2023 vedtok EU-kommisjonen et forslag til et nytt direktiv og en ny forskrift, som reviderer den eksisterende legemiddellovgivningen.²

En av endringene som er foreslått under EUs nye farmasøytiske lovgivning er å omdefinere begrepet GTMP til å inkludere genomredigeringsteknikker og syntetiske nukleinsyrer, som ble kategorisert som kjemiske legemidler. Likevel fortsetter kategorisering basert på virkningsmekanisme å skape forskjeller som kan være forvirrende for sponsorer.³For eksempel utelukker EU det som ellers ville blitt ansett som en GTMP hvis den er ment å brukes til behandling eller profylakse av infeksjonssykdommer. Det er derfor lurt å søke råd fra helsemyndighetene for å finne ut hvordan produktet ditt skal klassifiseres før du går i gang med et klinisk utviklingsprogram.

I juni 2025 ble EU-rådet enige om sin holdning til den såkalte «farmasøytiske pakken» som skal forbedre tilgangen til legemidler. Pakken introduserer artikkel 56a, som gjør det mulig for medlemslandene å kreve at en innehaver av markedsføringstillatelse (MAH) gjør et produkt tilgjengelig i tilstrekkelige mengder for å dekke behovene til pasienter i det landet.⁴ Dette kan være problematisk for ATMP-er av flere grunner, men spesielt på grunn av lagrings- og logistikkkravene for disse produktene.

Et annet spørsmål er om en innehaver av markedsføringstillatelsen kan oppfylle bestemmelseskravene på kort varsel. For eksempel, hvis en personlig behandling for sjeldne sykdommer må produseres nær behandlingsstedet og administreres innen timer etter at produksjonen er fullført, vil dette kreve et produksjonssted i alle medlemsland som krever tilgang. På en positiv måte gir legemiddelpakken lengre perioder med eksklusivitet, spesielt for sjeldne legemidler, som vil få 10 års markedseksklusivitet med mulighet for å utvide det til 12 år.

Hva gjør jeg hvis jeg er usikker på klassifiseringen av ATMP-en min?

Tidlig kontakt med regulatorene kan hjelpe deg med å navigere i usikkerhet rundt produktklassifisering. Innledende målrettet engasjement for regulatoriske råd (INTERACT)-møter med FDAs CBER kan tilby noen interaksjoner i svært tidlige stadier og kan være en mulighet til å presentere konseptet ditt. Imidlertid er pre-IND-møter den beste settingen for å sortere klassifiseringen din med FDA, og sponsorer kan sende inn en formell forespørsel om betegnelse til Office of Combination products.⁵

I EU gir Committee for Advanced Therapies (CAT) anbefalinger for klassifiseringen, og i noen tilfeller gjør de nasjonale kompetente myndighetene dette.⁶Det er imidlertid verdt å merke seg at i EU, hvis et produkt er en kombinasjon av en celle og genterapi, for eksempel CAR-T-celler, er det alltid klassifisert som en genterapi.

I USA kan selskaper engasjere seg med Office of Therapeutic Products (OTP) under CBER som regulerer alle CGT-er, inkludert mange terapier der klassifiseringslinjen er uskarp, for eksempel genmodifiserte celler.⁷

Hva trenger du å vite før du snakker med regulatorene?

Selv om helsemyndighetene er ivrige etter å støtte innovatører, forventer de at sponsorer har en klar begrunnelse og forståelse av legemidlet og regulatorisk veiledning før de søker råd. Det er derfor viktig å gjøre din due diligence først. FDA forventer at søkere har spesifikke spørsmål, og byrået lister opp eksempler, for eksempel "Er FDA enig i stabilitetstestingen av legemiddelstoffet og legemiddelproduktet?"⁸ Byrået forventer at sponsoren forstår og angir sin prosess og gir sin begrunnelse. Søkere i USA sender inn en forespørsel om betegnelse (RFD) gjennom Office of Combination Products (OCP), som vil gi en anbefaling innen 60 dager.⁹ Det er imidlertid viktig at søkerne har en begrunnelse for sin anmodning.

I EU kan sponsorer sende inn en forespørsel om en ATMP-klassifisering direkte til Committee for Advanced Therapies (CAT) gjennom et skjema, som CAT vil svare på innen 60 dager.¹⁰

Hva er FDAs forventninger til å håndtere CMC-reisen?

I USA er kravene til fase 1 at et anlegg er egnet til formålet, noe som betyr at du ikke er låst til kommersielle standarder. Vektleggingen i fase 1 er pasientsikkerhet og sterilitetssikring. Innen fase 2 forventes prosesskonsistens, og du bør begynne å avgrense de kritiske prosessparametrene, og på dette tidspunktet må du begynne å stramme inn spesifikasjonene og vise fasetilpasset validering. Kvaliteten på materialene må øke etter hvert som du beveger deg langs disse fasene, og når du kommer til fase tre, må du ha fullt GMP-kompatible, validerte prosesser og demonstrere at du er klar for kommersiell levering.

CMC er fortsatt en av de største utfordringene utviklere av CGT-er står overfor, og FDA signaliserer sin intensjon om å gjennomgå CMC-strategier og -prosesser nøye.

Hvordan er de store reguleringsmyndighetene forskjellige når det gjelder utgangsmaterialer for genterapier?

Mens FDA har noen kvoter for etterforskerledede IND-er, forventer byrået innsatsmaterialer av høyere kvalitet enn de ville gjort for små molekyler i tidlig fase.¹¹ FDA tillater ikke hjelpestoffer eller utgangsmaterialer av forskningskvalitet. Deres bekymring er at på grunn av CGT-arten, hvis utgangsmaterialene ikke er fullt kvalifisert, kan det være en risiko for pasienten. Dette legger en større byrde på CMC i CGT enn i tradisjonelle små molekyler, og dette kan være en læringskurve for små selskaper og innovatører. Svært ofte med etterforskerinitierte IND-er har forskere brukt utgangsmaterialer som kan ha et visst nivå av sertifisering, men som ikke er tilstrekkelig for en kommersiell IND.

På sin side krever EMA GMP-klasse produksjon av medisinske undersøkelsesprodukter for første-i-mennesker-studier. EMA har oppdatert sin retningslinje for kvalitet, ikke-kliniske og kliniske krav til ATMP-er, og understreker at ex vivo genomredigeringsmaskiner defineres som utgangsmaterialer.¹² Selv om dette har skuffet mange utviklere som hadde bedt om en risikobasert analyse og potensiell klassifisering som et råmateriale som ville tillate produksjon utenfor GMP-prinsippene, gir den nye retningslinjen generelt en viss harmonisering rundt utviklingen av ATMP-er for kliniske studier i Europa.

Hva er vurderingene hvis du har et genterapilegemiddel produsert i USA og du ønsker å importere det til Europa?

Import til Europa krever at bedrifter har sin EU-GMP-sertifisering.¹³ Stedet må inspiseres eller anerkjennes i henhold til en avtale om gjensidig anerkjennelse. Så selv om det amerikanske nettstedet kan være FDA-kompatibelt, hvis du ikke har EU GMP-sertifisering og kvalifiserte personer (QP) i EU, kan du ikke lovlig frigi det partiet til Europa.¹⁴

En stor faktor for amerikanske selskaper er timing. Selv før du begynner å planlegge for EU-sertifisering, må du sørge for at du forstår og kan oppfylle kravene, ellers kan importen din bli forsinket med mange måneder, og du må kanskje gjennomgå strenge anleggsinspeksjoner.

Hva vil EUs SOHO-lovgivning bety for min kliniske utprøving og sluttprodukt?

EU-lovgivningen for stoffer av menneskelig opprinnelse (SoHO), som ble revidert i 2024 for å bringe blodprodukter, vev og celler inn under én forordning, søker å gi bedre beskyttelse til pasienter og givere.¹⁵ Den oppdaterte lovgivningen utvider aktiviteter som omfattes til å omfatte donorregistrering, innsamling og testing, samt lagring, distribusjon, import og eksport. Dette har en betydelig innvirkning på ATMP-utviklerne ettersom alle parter som håndterer noen av SoHO-aktivitetene, nå kjent som SoHO-enheter, må overholde den nye SoHO-forskriften.

Enhver SoHO-enhet har frem til 7 august 2027 på seg til å gå over til kravene. For ATMP-utviklere må det legges vekt på å forstå lovgivningen og deres egen bruk av SoHO-er.

Hvor aksepterende er regulatorene av alternative eller komplementære analytiske og prekliniske testmetoder (f.eks. ortogonal, digital tvilling, etc.)?

FDA har vist en åpenhet for å akseptere alternative metoder, der det er mulig og forsvarlig.¹⁶ EMA har også klargjort sin holdning til alternative metoder, og viser et økt engasjement for metoder som kan være mer hensiktsmessige for ATMP-evaluering. Disse inkluderer:

Ortogonale metoder

FDA oppfordrer generelt til bruk av ortogonale analyser (dvs. metoder som bruker forskjellige vitenskapelige prinsipper for å måle samme attributt) for å bygge tillit til kritiske kvalitetsattributter (CQA). For eksempel krever identitets-, styrke- og renhetsanalyser i genterapiprogrammer ofte minst to komplementære metoder (f.eks. qPCR og neste generasjons sekvensering (NGS) for vektorgenomintegritet, eller smittsomhetsanalyse i tillegg til kopinummervurdering). Denne forventningen er i samsvar med både fase 1 IND og senere faseinnsendinger, og FDA-granskere vil ofte spørre hvordan ortogonale metoder ble utnyttet i analysekvalifisering/validering.

Krav til analyse

FDA bruker en "fase-passende" linse. For tidligfase (IND) må analyser være kvalifisert (ennå ikke fullstendig validert), men må være pålitelige, reproduserbare og følsomme nok til å støtte sikkerhetsbeslutninger. Ved fase 3 og inn i forhåndsregistreringsstadiet kreves full validering under ICH Q2(R2), inkludert nøyaktighet, presisjon, spesifisitet, linearitet, rekkevidde og robusthet. Viktigere er at potensanalyser ofte blir utpekt som den vanligste CMC-mangelen i CGT-programmer - FDA forventer funksjonelle, biologisk relevante analyser.

EMAs retningslinjer

EMAs retningslinjer for undersøkelses-ATMP-er (i kraft juli 2025) sier spesifikt at ortogonale metoder bør vurderes for analytisk testing for å sikre robustheten og påliteligheten til resultater relatert til produktkvalitet, spesielt når referansestandarder, validerte metoder eller standardiserte analyser mangler. Denne retningslinjen er i tråd med den bredere bevegelsen mot regulatorisk konvergens med FDA i analytiske og sammenlignbare prinsipper.

For klinisk utprøvingsmateriale oppmuntres validerte analysemetoder, men ikke strengt påkrevd for tidlige faser; Ortogonal testing styrker tilliten til dataene når full validering ikke er mulig.

Alternativ/NAMs-integrasjon

FDA Modernization Act åpnet døren for New Approach Methodologies (NAMs), for eksempel in silico eller organ-on-chip, for å supplere eller, i noen tilfeller, erstatte visse in vivo-studier.¹⁷ FDA har imidlertid vært tydelig på at aksept er fra sak til sak, og sponsorer må gi sterk vitenskapelig begrunnelse og korrelasjon til menneskelig biologi. For eksempel kan organoid- eller brikkebaserte modeller brukes til å utforske biodistribusjon eller effekter utenfor målet, men FDA kan fortsatt kreve et visst nivå av in vivo sikkerhetsvurdering inntil NAM er ytterligere validert. Per april 2025 viser ISTAND-piloten bare åtte NAMer som er akseptert i programmet. Av disse har bare én gått videre til kvalifiseringsplanfasen (den andre fasen av prosessen). Videre er bare én vevsbrikketeknologi oppført, og den befinner seg fortsatt i den første intensjonsavtalefasen. Denne langsomme fremgangen understreker den enorme utfordringen og det presserende behovet for akselerert utvikling og bredere implementering.¹⁸

EMA

For EMA er en fremtredende regulatorisk akseptert NAM in vitro mikrokjernetest (MNvit) for gentoksisitetsvurdering, som har mottatt en formell kvalifikasjonsuttalelse fra EMAs CHMP for spesifikke brukssammenhenger som et alternativ til visse in vivo gentoksisitetsanalyser.¹⁹ Utviklere kan henvise til disse kvalifikasjonsuttalelsene publisert av EMA for å veilede deres bruk av testen i regulatoriske innleveringer for sikkerhetsvurdering av legemidler, inkludert ATMP.

Er det veier til tidlig tilgang for ATMP/CGT-utviklere å vurdere, og hvordan kan sponsorer navigere i disse?

Helsemyndighetene tilbyr en rekke veier for å hjelpe utviklere av ATMP-er eller CGT-er med å fremskynde produktutviklingen. I USA inkluderer programmene Fast Track-betegnelse²⁰, Breakthrough Therapy-betegnelse²¹ og Regenerative Medicine Advanced Therapy (RMAT)-betegnelse²². I EU kan innovatører dra nytte av EMAs PRIME-betegnelse²³, mens UK Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA) har Innovative Licensing and Access Pathway (ILAP).²⁴

I september 2025 ga FDA ut utkast til veiledning om innovative design for kliniske studier av CGT i små populasjoner, og ga anbefalinger om planlegging, design, gjennomføring og analyse av CGT-studier for å støtte vurdering av produktets effektivitet.²⁵

Konklusjon

Gitt den komplekse og stadig utviklende naturen til CGT-er/ATMP-er, må innovatører være årvåkne og proaktivt engasjere seg med regulatoriske myndigheter. Å forstå de nyanserte forskjellene i regulatoriske rammeverk på tvers av regioner er nøkkelen til å navigere i kompleksiteten til disse spennende terapiene.

Tidlig samhandling med helsemyndighetene hjelper ikke bare med å avklare produktklassifiseringer, men hjelper også med å tilpasse utviklingsstrategier til regulatoriske forventninger. Ved å fremme åpen kommunikasjon og søke veiledning fra regulatorer og eksterne fageksperter, kan sponsorer bedre posisjonere seg for å overvinne utfordringer og legge til rette for vellykket utvikling og kommersialisering av deres innovative terapier.

*Sources continued below

Om forfatterne:

Louis Cicchini, Ph.D., er direktør for vitenskapelige anliggender for celle- og genterapi (CGT) hos Cencora. Han spesialiserer seg på strategisk planlegging for avanserte terapier, med fokus på utvikling og implementering av tverrfunksjonelle kommersialiseringsstrategier som forbedrer tilgangen til CGT.

Michael Day, Ph.D., er Senior Director of Regulatory Strategy og CMC hos Cencora. Mike har mer enn 25 års erfaring med regulatorisk, CMC og kvalitet, inkludert direkte interaksjoner med FDA om CRL og BLA-innsendinger innen celle- og genterapier.

Joerg Schneider, Ph.D., er direktør, hovedkonsulent i Cencora. Joerg er en translasjonsbiofarmasøytisk ekspert med mer enn 23 års erfaring. Hans ekspertise dekker et bredt spekter av teknologier og produktklasser, inkludert CGT-er, vaksineadjuvanser, glykokonjugatvaksiner, monoklonale antistoffer og ikke-antistoff-stillasmedisiner.

Disclaimer:
The information provided in this article does not constitute legal advice. Cencora, Inc., strongly encourages readers to review available information related to the topics discussed and to rely on their own experience and expertise in making decisions related thereto.

Ta kontakt med teamet vårt

Vårt team av ledende verdieksperter arbeider iherdig med å omsette bevis, policy-innsikt og markedsinformasjon til effektive tilgangsstrategier for det globale markedet. Vi hjelper deg med å finne frem i dagens komplekse helsetjenester. Kontakt oss, så hjelper vi deg med å nå målene dine.

Kontakt oss

Kilder

1. Refleksjonsnotat om klassifisering av legemidler til avansert terapi, EMA, 2015. https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/reflection-paper-classification-advanced-therapy-medicinal-products_en.pdf-0
2. Reform av EUs legemiddellovgivning, Europakommisjonen. https://health.ec.europa.eu/medicinal-products/legal-framework-governing-medicinal-products-human-use-eu/reform-eu-pharmaceutical-legislation_en
3. Definere legemidler for genterapi i EUs vitenskapelige og regulatoriske perspektiver, DIA Global Forum, https://globalforum.diaglobal.org/issue/march-2024/defining-gene-therapy-medicinal-products-in-the-eu/
4. EU-rådet vedtar kompromissposisjon om farmasøytiske reformer, Regulatory Focus, juni 2025. https://www.raps.org/news-and-articles/news-articles/2025/6/eu-council-adopts-compromise-position-on-pharma-re
5. OTP Pre-IND-møter, FDA. https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/cellular-gene-therapy-products/otp-pre-ind-meetings
6. Avansert terapiklassifisering, EMA. https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory-overview/marketing-authorisation/advanced-therapies-marketing-authorisation/advanced-therapy-classification
7. Etablering av Office of Therapeutic Products, FDA. https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/cellular-gene-therapy-products/establishment-office-therapeutic-products
8. OTP Pre-IND-møter, FDA. https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/cellular-gene-therapy-products/otp-pre-ind-meetings
9. Hvordan skrive en forespørsel om betegnelse (RFD), FDA. https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/how-write-request-designation-rfd
10. Prosedyreråd om å gi vitenskapelig anbefaling om klassifisering av avansert terapi
legemidler, EMA, 2021. https://www.ema.europa.eu/system/files/documents/regulatory-procedural-guideline/scientific_recommendation_on_classification_of_atmps_rev2_en.pdf
11. Betraktninger for bruk av materialer fra mennesker og dyr ved fremstilling av celle- og genterapi og vevskonstruerte medisinske produkter, FDA, 2024. https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/considerations-use-human-and-animal-derived-materials-manufacture-cell-and-gene-therapy-and-tissue#:~:text=We%2C%20FDA%2C%20are%20providing%20you,3).
12. Retningslinje om kvalitet, ikke-kliniske og kliniske krav til legemidler for avansert terapi i kliniske studier, EMA, 2025. https://www.ema.europa.eu/en/guideline-quality-non-clinical-clinical-requirements-investigational-advanced-therapy-medicinal-products-clinical-trials-scientific-guideline
13. Veiledning om god produksjonspraksis og god distribusjonspraksis: Spørsmål og svar, EMA. https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory-overview/research-development/compliance-research-development/good-manufacturing-practice/guidance-good-manufacturing-practice-good-distribution-practice-questions-answers
14. Vedlegg til veiledning for god tilvirkningspraksis for legemidler:
sertifisering av en kvalifisert person og batchutgivelse, EU-kommisjonen. https://health.ec.europa.eu/document/download/0d97da0d-ea5d-4920-a0d0-5dd1e99070ac_en?filename=gmpbr_200001_en.pdf
15. Nye EU-regler om stoffer av menneskelig opprinnelse, EU-kommisjonen. https://health.ec.europa.eu/blood-tissues-cells-and-organs/soho-regulation/new-eu-rules-substances-human-origin_en
16. Veikart for å redusere dyreforsøk i prekliniske sikkerhetsstudier, FDA. https://www.fda.gov/files/newsroom/published/roadmap_to_reducing_animal_testing_in_preclinical_safety_studies.pdf
17. FDA kunngjør plan om å fase ut krav om dyreforsøk for monoklonale antistoffer og andre legemidler, FDA, april 2025. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-announces-plan-phase-out-animal-testing-requirement-monoclonal-antibodies-and-other-drugs
18. Fra veikart til virkelighet: Validering av NAMs for FDAs plan om å fase ut dyreforsøk, Johns Hopkins Toxicology Policy Program. https://www.jhutoxicologypolicyresearch.org/tox-blog/blog45
19. Meninger og støttebrev om kvalifisering av nye metoder for medisinsk utvikling, EMA. https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory-overview/research-development/scientific-advice-protocol-assistance/opinions-letters-support-qualification-novel-methodologies-medicine-development
20. Rask spor. https://www.fda.gov/patients/fast-track-breakthrough-therapy-accelerated-approval-priority-review/fast-track. Åpnet 12 februar 2025
21. Banebrytende terapi. https://www.fda.gov/patients/fast-track-breakthrough-therapy-accelerated-approval-priority-review/breakthrough-therapy. Åpnet 12 februar 2025
22. Regenerativ medisin avansert terapibetegnelse. https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/cellular-gene-therapy-products/regenerative-medicine-advanced-therapy-designation. Åpnet 12 februar 2025
23. PRIME: prioriterte medisiner. https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory-overview/research-development/prime-priority-medicines. Åpnet 12 februar 2025
24. Innovativ lisensiering og tilgangsvei (ILAP). https://www.gov.uk/guidance/innovative-licensing-and-access-pathway. Åpnet 12 februar 2025
25. Innovative design for kliniske studier av cellulære og genterapiprodukter i små populasjoner, utkast til veiledning for industrien, FDA, september 2025. https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/innovative-designs-clinical-trials-cellular-and-gene-therapy-products-small-populations

Relaterte ressurser

Artikkel

Hvorfor en sterk overgangsserviceavtale er avgjørende for styring av produktets livssyklus

Finn ut mer

Artikkel

Driverne og fordelene med Storbritannias endring av forskriften om kliniske studier

Finn ut mer

Artikkel

Workshop belyser viktige statistiske fremskritt for biofarmasøytisk industri

Finn ut mer