Artikkel
Overføring av produksjonssteder i en ustabil verden: Smertepunkter, regulatoriske utfordringer og strategiske imperativer
Mens den farmasøytiske industrien prøver å navigere i geopolitisk ustabilitet, har presset for å flytte produksjonssteder intensivert. Amerikanske tariffer, forsyningsusikkerhet som stammer fra Ukraina-krigen og mer nylig Iran-konflikten, og pandemiberedskap utløst av COVID-19 har alle ført til at produsenter vurderer forsyningskjeden og overføringer av nettsteder. For selskaper med store porteføljer er det svært komplisert å integrere disse stedsoverføringene i produksjonsnettverket og tilfører effektivitetsrisiko som til slutt kan føre til mangel på medisiner og forsinket pasienttilgang til kritiske behandlinger.
Balansere hastverk og virkelighet med overføring av nettsteder
Å overføre produksjonssteder fra en region til en annen er både tidkrevende og kostbart. Selv små, mindre komplekse overføringer kan ta to til fem år, avhengig av produktkrav, hvor mange land og anlegg som er berørt, og hvilke regioner som er involvert.1 Mer komplekse produkter som en injiserbar der legemiddelstoffet produseres i én region og den endelige frigjøringen i en annen, forlenger tidslinjen ytterligere.
Som en del av overføringen av nettstedet må selskapene sørge for at de gir tilstrekkelige stabilitetsdata innenfor relevant variasjonssøknad til markedsføringstillatelsen.2
Denne prosessen kan ta år, avhengig av regionen og dataene som er involvert. Vår erfaring er at enkelte regioner – som noen land i Mellom-Amerika og Karibia (CAMCAR) – kan be om stabilitetsdata i sanntid som dekker den godkjente holdbarheten til produktet.
Som en del av overføringen av nettstedet må selskapene sørge for at de gir tilstrekkelige stabilitetsdata innenfor relevant variasjonssøknad til markedsføringstillatelsen.2
Denne prosessen kan ta år, avhengig av regionen og dataene som er involvert. Vår erfaring er at enkelte regioner – som noen land i Mellom-Amerika og Karibia (CAMCAR) – kan be om stabilitetsdata i sanntid som dekker den godkjente holdbarheten til produktet.
Hvis produktet har fem år med stabilitetsdata, kan tiden det tar for en overføring av nettstedet være fem år pluss tiden det tar å lage dokumentasjonen og forberede innsendingen. Hvis et selskap planlegger å stenge et anlegg og bygge et nytt anlegg et annet sted, kan tiden det tar ikke bare å bygge det nye anlegget, men også å søke om og vise samsvar med kravene til god produksjonspraksis (GMP) være omfattende.3
Selv om noen myndigheter har korte tidslinjer for utstedelse etter inspeksjon – for eksempel krever EU-veiledning at GMP-sertifikater utstedes 90 dager etter inspeksjon der samsvar er bekreftet4 – kan den totale ledetiden fra planlegging til et gyldig sertifikat være betydelig lengre, avhengig av inspeksjonsplanlegging, myndighetskapasitet, inspeksjonsresultat og eventuelle nødvendige korrigerende tiltak. Offentlig tilgjengelige data fra Brasils helsemyndighet ANVISA illustrerer denne variasjonen: GMP-inspeksjoner av legemidler ble rapportert å finne sted i gjennomsnitt fem måneder etter søknad i 2019, mens historiske ANVISA-sertifiseringsdata for medisinsk utstyr viste inspeksjonsventelister på over to år.5
Selv om noen myndigheter har korte tidslinjer for utstedelse etter inspeksjon – for eksempel krever EU-veiledning at GMP-sertifikater utstedes 90 dager etter inspeksjon der samsvar er bekreftet4 – kan den totale ledetiden fra planlegging til et gyldig sertifikat være betydelig lengre, avhengig av inspeksjonsplanlegging, myndighetskapasitet, inspeksjonsresultat og eventuelle nødvendige korrigerende tiltak. Offentlig tilgjengelige data fra Brasils helsemyndighet ANVISA illustrerer denne variasjonen: GMP-inspeksjoner av legemidler ble rapportert å finne sted i gjennomsnitt fem måneder etter søknad i 2019, mens historiske ANVISA-sertifiseringsdata for medisinsk utstyr viste inspeksjonsventelister på over to år.5
Administrere de regulatoriske kompleksitetene ved overføring av nettsteder
Regulatoriske forventninger kan variere betydelig mellom land, med noen myndigheter som krever ytterligere data, lokal testing, GMP-sertifisering eller spesifikk støttedokumentasjon utover standard variasjonspakke.
Vanligvis arkiverer selskaper i referanseregioner, for eksempel USA og EU, først og sender deretter til andre land når de får godkjenning i de største markedene. Storbritannia innførte for eksempel den internasjonale referanseprosedyren i 2024, slik at Medicines & Healthcare products Regulatory Agency (MHRA)6 kan vurdere beslutninger tatt av pålitelige reguleringspartnere, som Det europeiske legemiddelkontoret (EMA). Bedrifter må også sørge for at de er kjent med oppdateringer av retningslinjene og hvordan disse påvirker en overføring av nettstedet. I Europa må alle nye variasjoner følge det reviderte variasjonsrammeverket,7 som gir større klarhet rundt dokumentasjonen, prosedyrene og vurderingene som kreves.
I USA tildeler Food and Drug Administration (FDA) rapporteringskategorien for en overføring av produksjonssted i henhold til endringens potensial til å påvirke produktkvaliteten og operasjonens art negativt.8 Avhengig av risikoen kan overføringen rapporteres i en årsrapport, et tillegg som blir iverksatt av endringer, eller et tillegg for forhåndsgodkjenning, med FDA-godkjenning som kreves før distribusjon for en større endring. Innsendingen bør begrunne rapporteringskategorien og gi passende CMC-bevis; inkludert det nye stedets cGMP-status og, hvis aktuelt, prosessvalidering, sammenlignende batchanalyser og stabilitetsdata for å demonstrere at overføringen ikke påvirker produktets identitet, styrke, kvalitet, renhet eller styrke negativt ettersom disse er relatert til sikkerhet eller effektivitet.
En sammenlignbarhetsvurdering er også svært relevant for overføring av anlegg fordi regulatorer ønsker å vite om flytting av produksjon til et nytt sted kan påvirke produktets kvalitet, sikkerhet eller effektivitet. Å demonstrere produktsammenlignbarhet som en del av en overføring av anlegg bidrar til å bekrefte at endringen i produksjonssted ikke påvirker produktets etablerte kvalitetsprofil.
Parallelt med endrede variasjonskrav, må selskaper også forberede seg på kommende endringer i dossier- og innsendingsrammeverk, inkludert ICH M4(R2), som definerer den nye strukturen i modul 2.3 og modul 3 og omstrukturerer hvordan kvalitetsinformasjon presenteres, og eCTD 4.0. Selv om disse initiativene ikke endrer de vitenskapelige bevisene som kreves for å støtte en overføring av produksjonsanlegg, forventes de å omforme hvordan kvalitetsdata struktureres, presenteres og vedlikeholdes gjennom hele produktets livssyklus. Organisasjoner som planlegger flerårige prosjekt for overføring av nettsteder, bør derfor vurdere den fremtidige innvirkningen av disse endringene på forfatter-, publiserings-, vedlikeholds- og livssyklusstyringsprosesser.
Selv når regulatoriske prosesser følges, er produksjonsprosessene sjelden identiske mellom anleggene på grunn av forskjeller i utstyr, skala og lokal ekspertise. Følgelig må prosesser ofte tilpasses i stedet for bare å replikeres. Å sikre at produktkvaliteten forblir uendret krever omfattende sammenlignbarhetsstudier, prosessvalideringsaktiviteter og stabilitetstesting. Denne innsatsen krever betydelig tid og ressurser og innebærer en iboende risiko for uventet variasjon. En vellykket overføring krever en robust sammenlignbarhetsstrategi støttet av passende validerings-, analyse- og stabilitetsdata for å demonstrere at produktkvalitet, sikkerhet og effektivitet forblir upåvirket etter overføringen.
Vanligvis arkiverer selskaper i referanseregioner, for eksempel USA og EU, først og sender deretter til andre land når de får godkjenning i de største markedene. Storbritannia innførte for eksempel den internasjonale referanseprosedyren i 2024, slik at Medicines & Healthcare products Regulatory Agency (MHRA)6 kan vurdere beslutninger tatt av pålitelige reguleringspartnere, som Det europeiske legemiddelkontoret (EMA). Bedrifter må også sørge for at de er kjent med oppdateringer av retningslinjene og hvordan disse påvirker en overføring av nettstedet. I Europa må alle nye variasjoner følge det reviderte variasjonsrammeverket,7 som gir større klarhet rundt dokumentasjonen, prosedyrene og vurderingene som kreves.
I USA tildeler Food and Drug Administration (FDA) rapporteringskategorien for en overføring av produksjonssted i henhold til endringens potensial til å påvirke produktkvaliteten og operasjonens art negativt.8 Avhengig av risikoen kan overføringen rapporteres i en årsrapport, et tillegg som blir iverksatt av endringer, eller et tillegg for forhåndsgodkjenning, med FDA-godkjenning som kreves før distribusjon for en større endring. Innsendingen bør begrunne rapporteringskategorien og gi passende CMC-bevis; inkludert det nye stedets cGMP-status og, hvis aktuelt, prosessvalidering, sammenlignende batchanalyser og stabilitetsdata for å demonstrere at overføringen ikke påvirker produktets identitet, styrke, kvalitet, renhet eller styrke negativt ettersom disse er relatert til sikkerhet eller effektivitet.
En sammenlignbarhetsvurdering er også svært relevant for overføring av anlegg fordi regulatorer ønsker å vite om flytting av produksjon til et nytt sted kan påvirke produktets kvalitet, sikkerhet eller effektivitet. Å demonstrere produktsammenlignbarhet som en del av en overføring av anlegg bidrar til å bekrefte at endringen i produksjonssted ikke påvirker produktets etablerte kvalitetsprofil.
Parallelt med endrede variasjonskrav, må selskaper også forberede seg på kommende endringer i dossier- og innsendingsrammeverk, inkludert ICH M4(R2), som definerer den nye strukturen i modul 2.3 og modul 3 og omstrukturerer hvordan kvalitetsinformasjon presenteres, og eCTD 4.0. Selv om disse initiativene ikke endrer de vitenskapelige bevisene som kreves for å støtte en overføring av produksjonsanlegg, forventes de å omforme hvordan kvalitetsdata struktureres, presenteres og vedlikeholdes gjennom hele produktets livssyklus. Organisasjoner som planlegger flerårige prosjekt for overføring av nettsteder, bør derfor vurdere den fremtidige innvirkningen av disse endringene på forfatter-, publiserings-, vedlikeholds- og livssyklusstyringsprosesser.
Selv når regulatoriske prosesser følges, er produksjonsprosessene sjelden identiske mellom anleggene på grunn av forskjeller i utstyr, skala og lokal ekspertise. Følgelig må prosesser ofte tilpasses i stedet for bare å replikeres. Å sikre at produktkvaliteten forblir uendret krever omfattende sammenlignbarhetsstudier, prosessvalideringsaktiviteter og stabilitetstesting. Denne innsatsen krever betydelig tid og ressurser og innebærer en iboende risiko for uventet variasjon. En vellykket overføring krever en robust sammenlignbarhetsstrategi støttet av passende validerings-, analyse- og stabilitetsdata for å demonstrere at produktkvalitet, sikkerhet og effektivitet forblir upåvirket etter overføringen.
Erfaringer fra overføring av produksjonsanlegg
Vår erfaring er at selskaper som ønsker å overføre produksjonsanlegg har en tendens til å overse tid, penger og global innsendingskompleksitet. Overføringer av produksjonssteder er sjelden frittstående endringer. Snarere omfatter de vanligvis flere regulatoriske variasjoner av varierende kompleksitet som gjennomgås forskjellig av helsemyndigheter rundt om i verden.
Noen ganger har ikke selskaper tilstrekkelige eller klare sammenlignbare data tilgjengelig for å demonstrere at prosessene på det nye anlegget er sammenlignbare med det forrige anlegget, uten risiko for sikkerhet eller effektivitet.9,10
Fra et teknisk perspektiv kan det være uoverensstemmelse mellom den tekniske overføringen og regulatorisk dossier, som vanligvis er et resultat av manglende samarbeid mellom ulike funksjoner.
Noen ganger har ikke selskaper tilstrekkelige eller klare sammenlignbare data tilgjengelig for å demonstrere at prosessene på det nye anlegget er sammenlignbare med det forrige anlegget, uten risiko for sikkerhet eller effektivitet.9,10
Fra et teknisk perspektiv kan det være uoverensstemmelse mellom den tekniske overføringen og regulatorisk dossier, som vanligvis er et resultat av manglende samarbeid mellom ulike funksjoner.
Vårt råd er å analysere de kritiske aspektene ved variasjonsdossieret – som sammenlignbare data, prosessvalidering og regionale regulatoriske krav – gjennomføre en tidlig gapanalyse og regulatorisk strategi (som involverer regional etterretning, innleveringsstrategi, CMC-posisjonering, tidslinjer og krav), og fremme sterke tverrfunksjonelle teamprosesser ledet av en erfaren prosjektleder for å sikre effektivt utførelsessamarbeid og overholdelse av regelverk. Vellykkede produksjonsoverføringer er avhengige av transparent kommunikasjon, omfattende kunnskapsdeling og fullstendig dokumentasjon gjennom hele prosessen. I tillegg kan tekniske og operasjonelle risikoer håndteres gjennom strukturert teknologioverføring og tidlig GMP-beredskap.
En annen stor regulatorisk risiko er knyttet til GMP-overholdelse og inspeksjonsberedskap. Nye produksjonsanlegg må demonstrere full GMP-samsvar, ofte gjennom forhåndsgodkjenningsinspeksjoner. Geopolitiske barrierer, reiserestriksjoner eller ressursbegrensninger kan imidlertid forsinke eller hindre inspeksjoner. I slike tilfeller kan myndighetsgodkjenninger bli betydelig forsinket, uavhengig av kvaliteten på de innsendte dataene. Dette skaper en kritisk flaskehals som ofte er utenfor selskapets direkte kontroll.
Internt er det viktig å ha en integrert planleggingsstrategi for å samkjøre kvalitetssikrings- og kvalitetskontrolloperasjoner, og å definere innsendingsveien basert på regionale krav. For komplekse situasjoner bør selskaper involvere helsemyndighetene tidlig i prosessen for å avgjøre om deres foreslåtte strategitilnærming og støttende datapakke er tilstrekkelig og redusere regulatorisk usikkerhet og risikoen for forsinkelser eller avslag.
Endret global dynamikk krever nøye planlegging av overføring av byggeplasser
I dagens ustabile og fragmenterte globale miljø har overføringer av produksjonsanlegg utviklet seg til strategiske foretak med høy innsats.
Når selskaper navigerer i presset for å flytte produksjonssteder – enten av geopolitiske og lokale tilgangsgrunner eller for sine egne kommersielle mål – må de nøye vurdere global produktforsyningssikkerhet for å sikre pasienttilgang til legemidler. Samspillet mellom geopolitisk usikkerhet, skjørhet i forsyningskjeden og regulatorisk kompleksitet skaper et utfordrende landskap der både risiko og forventninger er høye.
Fra et regulatorisk forhold og CMC-perspektiv (kjemi, produksjon og kontroller) ligger den sentrale utfordringen i å balansere hastighet, samsvar og fleksibilitet samtidig som vi sikrer uavbrutt forsyning av produkter av høy kvalitet. Forberedelse til en overføring av anlegg og definering av noen av de potensielle problemene tidlig, å ha et tverrfunksjonelt team, sterk prosjektstyring og proaktivt regulatorisk engasjement, og skape tilpasningsdyktige produksjonsnettverk kan forhindre innsendingsforsinkelser eller avslag på overføringer av produksjonssteder. Nettstedsoverføringer må forstås som ikke bare tekniske endringer, men som kritiske komponenter i en motstandsdyktig strategi for å navigere i en stadig mer uforutsigbar verden.
Når selskaper navigerer i presset for å flytte produksjonssteder – enten av geopolitiske og lokale tilgangsgrunner eller for sine egne kommersielle mål – må de nøye vurdere global produktforsyningssikkerhet for å sikre pasienttilgang til legemidler. Samspillet mellom geopolitisk usikkerhet, skjørhet i forsyningskjeden og regulatorisk kompleksitet skaper et utfordrende landskap der både risiko og forventninger er høye.
Fra et regulatorisk forhold og CMC-perspektiv (kjemi, produksjon og kontroller) ligger den sentrale utfordringen i å balansere hastighet, samsvar og fleksibilitet samtidig som vi sikrer uavbrutt forsyning av produkter av høy kvalitet. Forberedelse til en overføring av anlegg og definering av noen av de potensielle problemene tidlig, å ha et tverrfunksjonelt team, sterk prosjektstyring og proaktivt regulatorisk engasjement, og skape tilpasningsdyktige produksjonsnettverk kan forhindre innsendingsforsinkelser eller avslag på overføringer av produksjonssteder. Nettstedsoverføringer må forstås som ikke bare tekniske endringer, men som kritiske komponenter i en motstandsdyktig strategi for å navigere i en stadig mer uforutsigbar verden.
*Kilder oppført nedenfor
Om forfatteren:
Dr. Nelli Ziegler er Director, Regulatory Affairs CMC, hos Cencora, hvor hun trekker på mer enn 15 års erfaring innen globale CMC-regulatoriske anliggender, og støtter farmasøytiske selskaper med regulatorisk strategi, livssyklusstyring, overføring av produksjonssteder og dossierforfatter. Arbeidet hennes fokuserer på å utvikle pragmatiske regulatoriske løsninger som hjelper kunder med å koordinere komplekse globale regulatoriske CMC-prosjekter.
Ansvarserklæring:
Informasjonen i denne artikkelen utgjør ikke juridisk rådgivning. Cencora, Inc. oppfordrer leserne på det sterkeste til å gjennomgå tilgjengelig informasjon relatert til emnene som diskuteres og stole på sin egen erfaring og ekspertise når de tar beslutninger relatert til dette.
Kilder:
1. Harris R., Vanhooren M., Follmann K., et al. En evaluering av tidslinjer for CMC-endring etter godkjenning, Pharmaceutical Engineering, ISPE, september/oktober 2023. https://ispe.org/pharmaceutical-engineering/september-october-2023/evaluation-postapproval-cmc-change-timelines
2. EMA. Retningslinje om stabilitetstesting for søknader om endringer i markedsføringstillatelse, desember 2025. Åpnet 9 juli 2026. https://www.ema.europa.eu/en/stability-testing-applications-variations-marketing-authorisation-scientific-guideline
3. Howan, Lowell, Cadwalader. Hvordan Trumps tilbakeflytting EO påvirker planene om å bygge eller utvide et innenlandsk legemiddelproduksjonsanlegg, mai 2025. Åpnet 9 juli 2026. https://www.hlc.com/en/publications/how-trumps-reshoring-eo-affects-plans-to-build-or-expand-a-domestic-drug-manufacturing-facility
4. EMA/EU-kommisjonen. Utstedelse og oppdatering av GMP-sertifikater, mai 2023. Åpnet 9 juli 2026. https://www.ema.europa.eu/en/documents/regulatory-procedural-guideline/issue-update-good-manufacturing-practice-gmp-certificates_en.pdf
5. ANVISA. GMP-sertifikat for legemiddelprodukter: bedrifter kan be om tidligere inspeksjonsdatoer, juni 2019. Åpnet 9 juli 2026.
6. MHRA. Internasjonal anerkjennelsesprosedyre, oppdatert 21 jan 2026. Åpnet 9 juli 2026. https://www.gov.uk/government/publications/international-recognition-procedure/international-recognition-procedure
7. EMA. Veiledning om anvendelse av det reviderte rammeverket for variasjoner. Åpnet 9 juli 2026. https://www.ema.europa.eu/en/guidance-application-revised-variations-framework
8. FDA. Tillegg for endring av produksjonssted: Innhold og innsending, 2018. Åpnet 11 juli 2026. https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/manufacturing-site-change-supplements-content-and-submission
9. HVEM. Vedlegg 7, WHOs retningslinjer for teknologioverføring i farmasøytisk produksjon. Åpnet 9 juli 2026. https://www.who.int/docs/default-source/medicines/norms-and-standards/guidelines/production/trs961-annex7-transfer-technology-pharmaceutical-manufacturing.pdf
10. FDA. Endringer i en godkjent NDA eller ANDA, 2004. Åpnet 9 juli 2026. https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/changes-approved-nda-or-anda
