Artikkel

Navigere i det komplekse feltet for radioligandterapi: Tre viktige takeaways

  • Alexia Blesius, PharmD, MSc

  • Elisabeth Rouits, PharmD, PhD

Oppmerksomhet innen kreftbehandling har i økende grad vendt seg mot målrettede terapier, med mål om å møte udekkede behov og forbedre pasientoverlevelse og livskvalitet. Et felt som vokser raskt er radiofarmasøytisk terapi (RPT), også kjent som radioligandterapi (RLT).
Både en diagnostisk og en terapi, RPT består av et molekyl rettet mot en spesifikk kreftcellereseptor, kombinert med et radioaktivt element som avgir cytotoksisk stråling. Men i motsetning til tradisjonell fokal strålebehandling, administreres behandlingen systemisk og kan derfor målrettes mot mer utbredt sykdom. Bildediagnostikk bekrefter at behandlingen leveres til målet og gjør det mulig å kvantifisere stråledosen. Med andre ord lar radioligander også klinikere visualisere svulsten og dermed behandle det de ser.I

Så langt har to radioligandbehandlinger blitt godkjent – både av US Food and Drug Administration (FDA) og European Medicines Agency (EMA). Disse er Lu-DOTA-TATE (Lutathera®) for å behandle gastroenteropankreatiske nevroendokrine svulsterii og Lu-PSMA-617 (Pluvicto®) for avansert metastatisk prostatakreft.iii Begge er godkjent med komplementære bildediagnostiske midler.Iv

Selv om dette nye feltet gir store løfter for onkologer og kreftpasienter, er det utfordringer å overvinne. Denne artikkelen utforsker de tre viktigste hensynene for vellykket utvikling av radioligandbehandling.

Strålingseksponering

Ved bruk av RPT er det viktig å overvåke pasientens eksponering for stråling både for å avgjøre om behandlingen er effektiv og samtidig minimere toksisitet [v]. Dosimetrivurderinger er avgjørende for å beregne stråledosen som absorberes av en persons vev og organer for å optimalisere behandlingsresultatene.

Noen forskere innen radioterapi har laget uttrykket Theranostics Audit Trail (ThAT), beslektet med farmakologi som et rammeverk som bruker individuelle dosimetrivurderinger for evidensbasert beslutningstaking om:
  1. Pasientutvelgelse, som inngangspunkt for ThAT, f.eks. hvilken pasient som er kvalifisert for den foreslåtte målrettede behandlingen
  2. Pasientovervåking for å avgjøre om behandlingen har vært effektiv og for å optimalisere den terapeutiske indeksen, og gjennomgang, for eksempel på slutten av annenhver syklus, for å muliggjøre beslutningstaking om videre behandlingsfortsettelse eller restriksjon.
Dosimetri spiller en integrert rolle i behandlingsoptimalisering med målrettet RLT.

Regulatoriske forventninger

Mens Lutathera® og Pluvicto® kom på markedet ganske raskt, har FDA siden publisert en ikke-klinisk retningslinje som inkluderer alle anbefalinger knyttet til biodistribusjon og dosimetri.vi Regulatorer krever nå at innleveringsdossierer inneholder solid begrunnelse for dosene som brukes, ikke bare av radioliganden, men også av bærermolekylet.

FDAs veiledning fra 2019 gir omfattende anbefalinger til industrien om det ikke-kliniske programmet for RLT-utvikling innen onkologi, det vil si om evaluering av toksisitet fra liganden og evaluering av strålingstoksisitet. Den gir klarhet i gjennomføringen av ikke-kliniske distribusjons- og dosimetristudier for å veilede dosevalg fra første-i-mennesker-studier, og gir veiledning for produktmerking relatert til reproduksjonstoksisitet, kreftfremkallende egenskaper, amming, etc.

I 2024 utstedte Det europeiske legemiddelkontoret (EMA) et konseptdokument for å identifisere problemer som er spesifikke for utviklingen av RLT-er.vii Blant spørsmålene det reiser er behovet for:

  • Standardisering av relevant terminologi, f.eks. «dose» i forhold til «administrert aktivitet» og «absorbert dose»; "aktivitet" i forhold til antitumoreffekt og mengde RLT
  • Systematisk utforskning av et bredt spekter av administrert aktivitet tidlig i utviklingen, for å etablere maksimal tolerert aktivitet, identifisere dosebegrensende toksisiteter, forstå sammenhengen mellom administrert aktivitet og absorbert (stråling) dose, og begynne å samle inn data om dose-respons-forhold for sen strålingsindusert toksisitet
  • Systematisk evaluering av dosimetri i klinisk utvikling og spesifisering av datakravene som støtter individuelle doseringsanbefalinger
  • Veiledning for håndtering av RLTs akutte toksisitet og når utfordringer identifiseres ved gjennomføring av direkte dosimetrianalyser
  • Diskusjon om utviklingsstrategier, inkludert studiedesign som er spesifikke for RLT-er for å optimalisere pasientbehandlingen
  • Diskusjon om målene for individuelt optimalisert behandling og hvordan disse kan variere i henhold til behandlingssetting.

Finne eksperter innen dette komplekse og nisjefeltet

Klinisk farmakologi er avgjørende i utviklingen av RLT-er for å demonstrere at dosene og administrasjonsplanene som brukes er både trygge og effektive. Karakterisering av produktets effekt og sikkerhetsprofil begynner med en god forståelse av produktets biodistribusjon og analyse av dosimetridata.

Denne analysen krever farmakologer med ekspertise i utvikling av kvantitative modeller for å tolke og forutsi kinetikken, ikke bare til radionuklid, men også til liganden, siden tilgjengeligheten av radionuklidet på tumormål og i friske organer er gjensidig avhengig av distribusjon, metabolisme og eliminering av liganden.

For å demonstrere denne gjensidige avhengigheten, anbefaler vi at kliniske farmakologer og farmakologer integrerer og tolker alle relevante data, fra preklinisk til klinisk stadium. De bør ta i bruk en strategisk, iterativ analyse av alle kommende data under utviklingen som støtter doseringsanbefalingen som vil oppfylle regulatoriske krav.

Det som gjør dette feltet komplekst og svært nisje, er at det krever eksperter på radioaktivitet kombinert med biodistribusjon av kjemiske og biologiske molekyler for å utføre kvantitativ og klinisk tolkning av dataene for å nøyaktig forstå eksponering-respons-forholdet med hensyn til effekt og sikkerhet.

Konklusjon: Fremtiden til RLT

RLT representerer et lovende fremskritt innen kreftbehandling, og tilbyr målrettede tilnærminger for å forbedre pasientresultatene. Utviklingsprosessen krever imidlertid nøye vurdering av spørsmål som strålingseksponering som krever dosimetrivurderinger. Skjerpede regulatoriske retningslinjer skaper også nye utfordringer for utviklere.

Ved å utnytte spesialisert ekspertise, spesielt innen klinisk farmakologi, kan innovatører utnytte det fulle potensialet til RLT, og til slutt bane vei for nye behandlingsalternativer for kreftpasienter.
*Sources continued below

Om forfatterne:

Alexia Blesius, PharmD, MSc, er direktør, utviklingsrådgivning og vitenskapelige anliggender. Hun har 20 års erfaring i FoU-farmasøytisk selskap, først som klinisk farmakolog og deretter som aktivaleder for flere legemiddelutviklingsprogrammer fra preklinisk stadium til registrering på globalt nivå.

Elisabeth Rouits, PharmD, PhD er Senior Director, leder for klinisk farmakologi og translasjonell medisin. Hun bringer til rollen mer enn 20 års industriell og akademisk (sykehus) erfaring innen klinisk og kvantitativ farmakologi og translasjonsvitenskap. Hun er forpliktet til å optimalisere kreftmidlers sjanse for suksess ved å utvikle flere individualiserte terapeutiske tilnærminger ved å maksimere effekten samtidig som sikkerhetsrisikoen begrenses.


Disclaimer:
The information provided in this article does not constitute legal advice. Cencora, Inc., strongly encourages readers to review available information related to the topics discussed and to rely on their own experience and expertise in making decisions related thereto.
 


Ta kontakt med teamet vårt

Vårt team av ledende verdieksperter arbeider iherdig med å omsette bevis, policy-innsikt og markedsinformasjon til effektive tilgangsstrategier for det globale markedet. Vi hjelper deg med å finne frem i dagens komplekse helsetjenester. Kontakt oss, så hjelper vi deg med å nå målene dine.


Kilder:


I. Radiotheranostics in oncology: nåværende utfordringer og nye muligheter, Nature, aug 2022.
Ii. Lutathera®: Det første FDA- og EMA-godkjente radiofarmasøytiske legemidlet for peptidreseptorradionuklidterapi, legemidler, juli 2019
Iii. FDA utvider Pluvictos metastatiske kastrasjonsresistente prostatakreftindikasjon, FDA, mars 2025. FDA utvider Pluvictos metastatiske kastrasjonsresistente prostatakreftindikasjon | FDA
Iv. Radiofarmaka og deres anvendelser i medisin, signaltransduksjon og målrettet terapi, januar 2025.
v. Radioterapeutika i onkologi: Gjør presisjonsmedisin mulig, Et krefttidsskrift for klinikere, 2023.
vi. Onkologiske terapeutiske radiofarmaka: Veiledning for ikke-kliniske studier og merkingsanbefalinger for industrien, FDA, august 2019. https://www.fda.gov/media/129547/download
Vii. Konseptnotat om klinisk evaluering av terapeutiske radiofarmaka i onkologi, EMA, oktober 2024. https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/concept-paper-clinical-evaluation-therapeutic-radiopharmaceuticals-oncology_en.pdf


Relaterte ressurser

Webinar

Utnytte AI for å revolusjonere signalhåndtering for legemiddelovervåking
Finn ut mer

Artikkel

Håndtere utfordringer med legemiddelovervåking i lokale markeder
Finn ut mer

Artikkel

Utnytte AI og avansert analyse for å revolusjonere PV-signalhåndtering
Finn ut mer