Hvorfor CMC er et viktig stikkpunkt for celle- og genterapier og hvordan du kan møte FDAs forventninger

CMC er et spesielt hinder for CGT-er fordi prosessene og produksjonen er iboende komplekse. Dette utgjør en utfordring for utviklere av flere grunner.  

I motsetning til mer tradisjonelle legemidler, bruker CGT komplekse biologiske stoffer som er iboende variable og vanskelige å kontrollere. Tenk for eksempel på at utgangsmaterialet for en autolog terapi er forskjellig for hver batch fordi hver pasient er genetisk unik og cellene som er samlet inn for terapien har opplevd forskjellige behandlinger som cellegift, strålebehandling og immunterapi. Produksjon av virale vektorer, som brukes som verktøy eller som selve terapien, er avhengig av biologiske systemer som er iboende variable, snarere enn kontrollerte kjemiske reaksjoner som små molekyler. Med CGT-er har hvert legemiddel en unik produksjonsprosess som er high-touch og som sådan er gjenstand for kvalitets- og reproduserbarhetsutfordringer og åpen for menneskelige feil. CGT-er bruker også instrumenter og materialer som kanskje aldri har vært en del av en GMP-arbeidsflyt før eller kanskje aldri har blitt gransket i henhold til CMC-forskrifter, så det er begrenset presedens eller eksempler å trekke på.  

Ytterligere utfordringer utgjøres ganske enkelt av størrelsen på CGT-utviklere, som ofte er små bioteknologiselskaper som kanskje mangler intern ekspertise for å administrere disse komplekse prosessene og kanskje ikke vet hvor de kan finne den informasjonen. Dessuten kan penger være en barriere, og kostnadene ved å kjøre studier for å oppfylle strenge prosedyrer og standarder kan være høye.  

Likevel er det viktig at utviklere sørger for at deres styrke, sammenlignbarhet, stabilitet og produksjonsprosesser er vanntette, siden mindre endringer kan ha en skadelig effekt på produktets ytelse og sikkerhet. Nøkkelen til suksess er effektiv ressursallokering og proaktiv kommunikasjon.  

I vår erfaring med CGT-utviklere er det flere tilbakevendende CMC-problemer som oppstår.

Vedlikeholdog analyse

Styrke er et mål som brukes til å korrelere det endelige legemiddelproduktet til klinisk effekt eller terapeutiske fordeler. Det betyr at hver batch må bestå en styrketest før den går til pasienten. Tenk på tilfellet med et autologt produkt med én batch-en-dose kontra en mye brukt hodepinetablett produsert i millioner av doser per batch og distribuert globalt ved omgivelsestemperaturer. En potenstest er tilstrekkelig for titalls millioner doser av hodepinetabletten, men hver dose autolog celleterapi må testes individuelt for styrke. Forskjellene i kompleksitet og kostnad i dette eksemplet er betydelige. 
Et sentralt spørsmål som utviklere må svare på er om determinanten for styrke er tydelig knyttet til virkningsmekanismen (MoA). Noen problemer vi har observert er at biomarkøren utvikleren bestemte seg for å bruke ikke kunne knyttes definitivt til utfallet. Hvis MoA ikke er godt definert, er det ekstremt vanskelig å korrelere det med utfallet.  
Et annet problem som kan oppstå er hvor potensmarkørene som ble valgt og analysene som ble utviklet ble etablert ved hjelp av en tidligere iterasjon av legemiddelproduktet. Dette kommer ned til styrke og sammenlignbarhet. Hvordan ble potensanalysen utformet og stemmer det overens med det foreslåtte legemiddelproduktet? Regulatorer vil også at utviklere skal demonstrere at de kan teste styrken konsekvent på tvers av forskjellige produksjonssteder. Potensanalyser kan være high-touch, manuelle og komme med et visst nivå av subjektivitet eller datatolkning. Opplæring på tvers av nettsteder for konsistens er avgjørende. 
I noen tilfeller kan den foreslåtte styrketestingen være tidkrevende og kan overlappe med behandlingsplanen, noe som betyr at utgivelsestesting og dokumentasjon ikke vil være fullstendig før pasienten skal motta produktet. FDA forstår at pragmatisme er nødvendig med CGT-er, og det er viktig å vurdere det kommersielle programmet fra et helhetlig perspektiv. 
Gitt den komplekse naturen til CGT-er, er det derfor viktig at utviklere tenker kritisk på potenstesting og hvordan det vil spille ut på et kommersielt nivå.  

Sammenlignbarhet etter endring 

Endringer som gjøres i løpet av klinisk utvikling eller i produksjonsprosesser kan ha betydelig innvirkning på produktegenskaper og ytelse. Regulatorer forventer at utviklere viser konsistens i kvalitet, effektivitet og sikkerhetsprofiler mellom batcher⁵. Imidlertid erkjenner de også at dette kan være vanskelig med CGT-er og har forsøkt å gi utviklere veiledning om hvordan de skal håndtere disse utfordringene³. 

I likhet med spørsmålet om reproduserbarhet av styrketesting, ønsker regulatorer å vite at partier på tvers av forskjellige produksjonssteder er sammenlignbare, og at utviklere kan demonstrere at de er trygge og konsistente. Når du arbeider med en-batch-en-dose-produkter som autologe terapier, som, som tidligere nevnt, involverer high-touch-prosesser, er det viktig at oppsettet, standard driftsprosedyrer (SOP) og opplæring er nøyaktig de samme på alle involverte steder for å sikre at testing er reproduserelig og at kun trygt legemiddelprodukt frigis. Tidlig involvering av FDA med en foreslått sammenlignbarhetsprotokoll kan gi fleksibilitet for fremtidige produksjonsendringer uten å kreve full revalidering. 

Vår anbefaling for effektive batch-sammenlignbarhetstester er å beholde prøver fra fase 1-studier for å etablere parametere for senere faser og etablere en sammenlignbarhetsfortelling gjennom hele utviklingen. Disse beholdte prøvene kan også støtte brodiskusjoner i senere faser, spesielt når produksjonsendringer er uunngåelige. Den ideelle styrkeanalysen bør være kvantitativ, knyttet direkte til virkningsmekanismen og bekrefte parti-til-parti-konsistens. Siden produksjonsprosesser og styrkeanalyser kan endres under utvikling, er overvåking og kontroll av dem avgjørende for å sikre at sluttproduktet oppfyller regulatoriske standarder for legemiddelsikkerhet og kvalitet. 

Anleggs- og inspeksjonsberedskap 

Under utviklingen samler bedrifter inn mye data, men om de har dataintegritet kan være tvilsomt. Vi har sett situasjoner der det mangler eller er ufullstendige batchposter eller inkonsekvent oppbevaring av rådatadokumenter. Dokumentasjonsnivået for GMP fra det tidspunktet råvarer kommer inn i prosessen til et sluttprodukt er klart, er ofte mye mer omfattende enn det som går inn i selve filen. 

FDA anser dataintegritet for å være et kjerneproblem i samsvar med GMP. Hvis de ser noen mønstre eller feil med en utviklers dataintegritet, kan de stille spørsmål ved om anlegget opererer under GMP, og kan derfor utgjøre en risiko for utviklerens legemiddelprodukt, så vel som andre produkter laget på det anlegget.  

Ethvert anlegg som lager CGT-er blir derfor grundig gransket for å sikre at det er fritt for kontamineringsrisiko, at det er et aseptisk anlegg og at renromsdesign oppfyller strenge standarder. Inspektører vil vurdere om SOP-er er tilstrekkelige og at personalet har fått tilstrekkelig opplæring.  

Det er verdt å merke seg at mange CGT-utviklere jobber med en produksjonspartner og er avhengige av at denne partneren har riktig kompetanse på plass og er inspeksjonsklar. Det er her det vil være verdifullt å ha en tredjepartskonsulent som kan vurdere kontraktsutviklings- og produksjonsorganisasjoner (CDMO-er) på vegne av en utvikler: Kan den CDMO-en garantere inspeksjonsberedskap? Har de tilstrekkelige SOP-er og dokumentasjonsprosedyrer på plass? Er de ansatte riktig opplært?  

Stabilitets- og sterilitetsspesifikasjoner 

Analyse av CRL utstedt av FDA viser en viss overlapping mellom stabilitets- og sterilitetsproblemer. 

FDA fremhevet noen bekymringer med sanntids stabilitetsdata, og bemerket i flere CRL-er at dataene var sparsomme og ikke var knyttet til relevante kritiske kvalitetsattributter (CQA). Å sikre temperaturstabilitet er avgjørende, spesielt for CGT-er, som er svært temperaturfølsomme. Foreslåtte tiltak innebærer å samle inn sanntidsdata fra begynnelsen, gjennomføre nedbrytningskartlegging og etablere en foreløpig holdbarhet sammen med en forsvarlig utvidelsesstrategi.  

FDA krever at produsenter beviser gjennom forsendelsesvalideringsstudier at beholderen bevarer sterilitet under forskjellige forhold, og at tilstrekkelige temperaturkontroller er på plass. Selv om det er utenfor FDA-godkjenning, bør sponsorer også vurdere om behandlingsstedet kan håndtere disse produktene på en måte som ikke vil påvirke stabiliteten deres. Det er viktig å vurdere hele produktreisen fra et helhetlig perspektiv når du bygger strategien din. 

I tillegg forventer FDA at sponsorer velger tredjeparts logistikkleverandører med ekspertise innen kjølekjedestyring og just-in-time-levering, som er i stand til å validere hvert segment av fraktprosessen. Som nylige CRL-er har vist, dukker forsendelsesvalideringsfeil oftere opp med CGT-er, ikke bare for sterilitet, men også for tilstrekkelig begrunnelse for containerlukking og ufullstendig sporbarhet i kjølekjeden. FDA CRL-er siden 2023 og inn i 2025 siterer gjentatte ganger containerlukking og valideringsfeil i kjølekjeden, og understreker disse som aktive regulatoriske presspunkter. 

Kontrollstrategi 

Altfor ofte er CGT-utviklere avhengige av sluttprodukttesting i stedet for proaktiv kontroll av kritiske prosessparametere (CPP) knyttet til CQA-er. Å identifisere CPP-er og CQA-er tidlig, selv under karakterisering av disse terapiene, går langt for å definere kontrollstrategien.   

En beste praksis er å se på hele kontrollprosessen fra begynnelsen av produksjonen til slutten og kartlegge hvor testing i prosessen og utgivelsestesting må finne sted for å passe til disse CQA-ene. Det er verdt å merke seg at dette ikke bare handler om å møte FDAs forventninger; På samme måte er det god vitenskap å tydelig kartlegge kritiske deler av prosessen og kunne si hvorfor de er kritiske.  

En annen beste praksis er å gjennomføre falske inspeksjoner eller regulatoriske revisjoner. FDA vil ikke bare vurdere utviklerens dossier, men vil sjekke kontroller i prosessen og utføre datasjekker når de ser på et selskaps journaler. Inspektører blir stadig mer datadrevne, og eventuelle hull i CPP/CQA-kontroll eller dokumentasjon vil ikke bare forsinke godkjenningen, men vil også heve røde flagg over produktintegritet. Plassering av CPP/CQA-kontroller innenfor et risikobasert kvalitetsrammeverk, for eksempel ICH Q9(R1)⁴, kan demonstrere proaktiv samsvar og inspeksjonsberedskap. 

Det finnes en rekke strategier CGT-utviklere kan ta i bruk for å oppfylle de strenge CMC-kravene som er fastsatt av FDA og andre helsemyndigheter.  

Hent inn eksterne konsulenter som forstår feltet og kan gi råd om standarder, veiledning og helsemyndighetenes forventninger. Det er mye veiledning tilgjengelig, men det krever kunnskap om regelverket og erfaring med hvor man skal lete. Å ha en partner som kan finne riktig informasjon for utviklere kan være uvurderlig.  

Etablering av et tverrfunksjonelt styringsteam for å gjennomgå analyser og beslutninger gjennom hele utviklings- og kommersialiseringsprosessen kan redusere problemer før de oppstår. Et slikt team bør ikke bare inkludere CMC-eksperter, men også translasjonseksperter, statistikere – faktisk alle som er involvert i analysen, selv tangentielt. La disse ekspertene samarbeide gjennom ulike stadier av produktet gjennom kommersialisering. 

Denne typen tverrfunksjonelle samarbeid blir stadig viktigere i lys av initiativer som Project Optimus⁷, som søker å reformere doseoptimalisering og dosevalg med onkologisk legemiddelutvikling. Hva det betyr er at potensanalysen må defineres bedre for å bestemme optimal effekt og toleranse tidlig i utviklingen⁸. Vi forventer at regulatorer vil stramme inn sin gransking av mekanismekoblede potensanalyser midt i den økte vektleggingen av doseoptimalisering. Som sådan vil det å ha tverrfunksjonell kompetanse gjennom hele utviklingen bli enda viktigere.  

Å dra nytte av tidlige vitenskapelige råd fra regulatorene bør være en annen prioritet. Et slikt program er FDAs Support for clinical Trials Advancing Rare Disease Therapeutics (START)-pilot, som har fått positive tilbakemeldinger fra flere deltakere. Under årsmøtet til American Society of Gene and Cell Therapy (ASGCT) i mai 2025 ble det avslørt at deltakere i START-pilotprogrammet holdt en rekke virkningsfulle møter med FDA. Denne kommunikasjonen bidro til å barbere betydelige tider av utviklingstidslinjer, selv med flere år, takket være klare råd om CMC-beredskap⁹. Denne tilbakemeldingen understreker viktigheten av kommunikasjon, hjørnesteinen i effektiv navigering av regulatoriske krav. 

Type C-møter med FDA og til og med Type D-møter, som er utformet for å fokusere på ett eller to spørsmål, gir en mulighet til å få tilpasning til regulatorene tidlig. Gå inn i disse møtene med spesifikke, spisse spørsmål og vis kunnskap om relevant veiledning. Dessverre vet utviklere ofte ikke hva de skal spørre om og tar en spredt tilnærming til FDA-engasjement, noe som uunngåelig resulterer i at de ikke får relevante råd. Byrået er fokusert på å sikre at utviklere implementerer den beste vitenskapelige praksisen, så det er viktig å ha en klar plan, og å engasjere seg med en tredjepartsekspert for å gjennomgå og velge ut relevante spesifikke spørsmål å stille vil hjelpe utviklere med å få rådene de trenger.  

I tillegg til å engasjere deg med konsulenter, snakk med viktige opinionsledere som kan tilby ulike perspektiver i en spesifikk terapeutisk kategori. 

Regulatorer er ivrige etter å støtte innovasjon. De ønsker å hjelpe utviklere med å bringe livsendrende og livreddende terapier til pasienter, og de forstår det enorme potensialet til CGT. Riktig planlegging, grundig forståelse av CMC-krav og de potensielle problemene en CGT kan møte, og proaktivt engasjement med eksperter og regulatorer vil hjelpe utviklere med å redusere CMC-problemer som ofte oppstår, begrense risikoen for å motta en CRL og effektivisere utviklingsprosessen.  

Hvis du vil vite mer om hvordan du forbedrer produksjonskvaliteten for å redusere regulatorisk risiko for CGT-er, kan du registrere deg her for å delta på Cencoras kommende webinar.

Louis Cicchini, Ph.D., er direktør for vitenskapelige anliggender for celle- og genterapi (CGT) hos Cencora. Han spesialiserer seg på strategisk planlegging for avanserte terapier, med fokus på utvikling og implementering av tverrfunksjonelle kommersialiseringsstrategier som forbedrer tilgangen til CGT. 

Michael Day, Ph.D., er Senior Director of Regulatory Strategy og CMC hos Cencora. Mike har mer enn 25 års erfaring med regulatorisk, CMC og kvalitet, inkludert direkte interaksjoner med FDA om CRL og BLA-innsendinger innen celle- og genterapier.