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Seltene Krankheiten und Orphan Drugs: Bewertung der PV-Auswirkungen

Susanne Becker
Srikanth Jata, MBBS
Stephen Sun, MD, MPH

Seltene Krankheiten und Orphan Drugs stellen einzigartige Herausforderungen und Chancen für Pharmakovigilanz-Operationen dar. Ihre Auswirkungen reichen von der Meldung unerwünschter Ereignisse bis hin zu aggregierten Sicherheitsanalysen, Interaktionen mit Gesundheitssystemen und behördlicher Aufsicht. Das Verständnis dieser Auswirkungen und der oft komplexen Nuancen von Orphan Drugs ist für Fachleute für Arzneimittelsicherheit, die für die Gewährleistung der sicheren Anwendung von Therapien für kleine Patientenpopulationen verantwortlich sind, von entscheidender Bedeutung.

Definition von seltenen Krankheiten und Orphan Drugs

Die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) definiert eine seltene Krankheit als eine Krankheit, von der weniger als 200.000 Menschen im Land betroffen sind. Die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) verwendet eine Prävalenzschwelle von weniger als 5 von 10.000 Menschen innerhalb der Europäischen Union.

Um die Entwicklung von Therapien für diese unterbehandelten und oft lebensbedrohlichen Erkrankungen zu fördern, haben 92 Länder weltweit Richtlinien für seltene Arzneimittel eingeführt. 1 So gewährt die FDA beispielsweise Arzneimitteln, die für Erkrankungen entwickelt wurden, die der Definition seltener Krankheiten entsprechen, den Orphan-Status, und bietet Anreize wie Marktexklusivität und Steuergutschriften. Die EMA bietet ebenfalls einen Orphan-Status für Medikamente, die auf seltene Erkrankungen abzielen, mit Vorteilen wie Protokollunterstützung und Gebührensenkungen. Während alle Orphan Drugs auf seltene Krankheiten abzielen, gibt es nicht für alle seltenen Krankheiten Orphan Drugs.

Die Größe der Bevölkerung, die Komplexität und Heterogenität seltener Krankheiten und die oft spärlichen Daten zur Bestimmung von Sicherheitsrisiken machen die Aufgabe der Meldung von unerwünschten Ereignissen für Pharmakovigilanz-Experten (PV) schwieriger. In diesem Artikel werden die acht größten Herausforderungen für Arzneimittelsicherheit im Umgang mit seltenen Krankheiten beschrieben.

Herausforderungen bei der Validierung der Sicherheit von Arzneimitteln für seltene Krankheiten

1. Geringe Fallvolumina und begrenzte Datenmengen

Kleine Patientenpopulationen führen zu sehr wenigen Berichten über spontane unerwünschte Ereignisse (UE), was die statistische Aussagekraft verringert und die Betonung einzelner Fälle erfordert. 2 Unternehmen sind deshalb oft zu einer systematischen Nachverfolgung verpflichtet, zum Beispiel durch Register und/oder die Zulassung nach dem Inverkehrbringen.

2. Herausforderungen bei der Signaldetektion mit Standardmethoden

Herkömmliche quantitative Signalerkennungsmethoden (z. B.^{Disproportionalitätsanalysen) sind bei kleinen Datensätzen weniger effektiv und erfordern eine stärkere Abhängigkeit von qualitativer Überprüfung und Expertenurteil.3}

3. Unvollständige oder schlecht detaillierte AE-Berichte

Berichte enthalten oft begrenzte Informationen, was Kausalitätsbewertungen erschwert und Folge- oder zusätzliche Datenquellen erfordert. 4 Während die Gemeinschaft der seltenen Krankheiten, einschließlich Patienten und medizinischer Fachkräfte, oft detailliertere Daten liefern kann, insbesondere wenn das Medikament neu ist, bleibt der begrenzte Datensatz eine Herausforderung.

4. Unterschiedliche Behandlungsstandards und Pflegestandards

Unterschiedliche Behandlungsstandards und Behandlungsstandards (einschließlich nicht-medikamentöser Interventionen, Ernährungsempfehlungen, Impfpläne, Nachsorge usw.) stellen jedoch mit dem gleichen Effekt eine Herausforderung dar. Diese Faktoren müssen bei der Planung weiterer Studien berücksichtigt werden.

5. Mangel an robusten Basisinformationen über Krankheiten

Die Ausgangsraten von Symptomen und Komplikationen sind oft unbekannt und unzureichende Daten zum natürlichen Verlauf erschweren die Interpretation klinischer Ergebnisse. Dies macht es schwierig, arzneimittelbedingte unerwünschte Ereignisse von den Krankheitsmanifestationen zu unterscheiden.^5,6 Die Unterscheidung zwischen arzneimittelinduzierten Wirkungen und dem Fortschreiten der Krankheit ist bei heterogenen, sich schnell entwickelnden seltenen Erkrankungen besonders schwierig und kann von Fall zu Fall erfahrene medizinische Gutachter in Absprache mit Spezialisten erfordern, um bei der Beurteilung des Falles zu helfen.

6. Eingeschränkter Zugang und hohe Behandlungskosten

Orphan Drugs sind oft kostspielig und werden häufig in spezialisierten Zentren oder von Subspezialisten verschrieben, was die Exposition der Patienten begrenzt und die Menge der Sicherheitsdaten weiter einschränkt. Infolgedessen können spezialisierte Zentren eine engere und effektivere Behandlung von Sicherheitsfragen ermöglichen, was einen Kompromiss widerspiegelt, bei dem ein geringeres Gesamtvolumen an Sicherheitsnachweisen durch reichhaltigere, umfassendere Krankengeschichten innerhalb einzelner Fälle ausgeglichen wird.

7. Erhöhte regulatorische Erwartungen für eine verbesserte Überwachung

Die Aufsichtsbehörden können trotz begrenzter verfügbarer Daten maßgeschneiderte Risikomanagementpläne, häufige Aktualisierungen der narrativen Sicherheit, obligatorische Register und Sicherheitsstudien nach der Zulassung verlangen. Sowohl FDA als auch EMA erwarten eine robuste Überwachung nach dem Inverkehrbringen, wie z. B.^{verbesserte Risikomanagementpläne (RMPs), die auf den Kontext^{seltener Krankheiten zugeschnitten sind 7} und Strategien zur Risikobewertung und -minderung;} 8 häufige und detaillierte Sicherheitsaktualisierungen und Patientenregister zur Ergänzung der spontanen Berichterstattung. 9 Die Aufsichtsbehörden können zusätzliche Sicherheitsstudien nach der Zulassung (PASS) verlangen und erwarten von den Sponsoren, dass sie Lücken in den Sicherheitsinformationen proaktiv schließen.¹⁰

8. Sprach- und Verifizierung von Patienteneingaben

Patientenorganisationen verstärken zunehmend die kollektive Stimme von Patienten und Pflegepersonal und machen die Symptombelastung, die Auswirkungen der Behandlung und das Fortschreiten der Krankheit sichtbar, die in traditionellen klinischen und Sicherheitsdaten möglicherweise unterrepräsentiert sind. Während dieses verstärkte Feedback aus der realen Welt dazu beitragen kann, unerwünschte Ereignisse zu kontextualisieren und Lücken im Verständnis der Basiserkrankung zu schließen, ist es auch wichtig, eine sorgfältige Validierung und strukturierte Interpretation zu haben, um Variabilität, Berichtsverzerrungen und das Fehlen einer standardisierten klinischen Bewertung zu berücksichtigen.

Empfehlungen zur Bewältigung von PV-Herausforderungen

Die Herausforderungen bei der Sicherheitsbewertung, die Orphan Drugs mit sich bringen, erfordern von Unternehmen eine frühzeitige Planung ihrer Daten-Follow-up-Strategien nach der Zulassung. Dazu gehört auch die Klärung, wie und aus welchen Quellen zusätzliche Daten erhoben werden, z. B. Krankheitsregister, Literaturrecherchen und direkte Kontaktaufnahme mit Patienten und Fachkräften.

Um sicherzustellen, dass die Probleme im Zusammenhang mit kleinen Patientenzahlen und dem Mangel an Basisinformationen zu Krankheiten richtig geplant werden und den Zugang zu umfassenden Sicherheitsdaten ermöglichen, sollten Unternehmen mit allen wichtigen Interessengruppen zusammenarbeiten - einschließlich Fachzentren, anderen Angehörigen der Gesundheitsberufe, Patienteninteressengruppen sowie Pflegekräften und Patienten.

Unternehmen sollten auch wissenschaftliche Beratungsverfahren mit den Aufsichtsbehörden nutzen, um sicherzustellen, dass die Erwartungen der Gesundheitsbehörden erfüllt werden, und um sicherzustellen, dass sie die Flexibilität haben, sich an diese Anforderungen anzupassen.

Darüber hinaus sollten Unternehmen mit Experten auf diesem Gebiet zusammenarbeiten, die ihnen helfen, diese Herausforderungen zu bewältigen und wichtige Unterstützung bieten, wie z. B. die Durchführung fortgeschrittener Literaturrecherchen, die durch eine von künstlicher Intelligenz geleitete Analyse unterstützt werden.

Schlussfolgerung

Seltene Krankheiten und Orphan Drugs erfordern spezialisierte und anpassungsfähige Ansätze in der Pharmakovigilanz. Obwohl sowohl FDA als auch EMA die Herausforderungen für seltene Krankheiten anerkennen, bleibt die Sicherheit für die Aufsichtsbehörden oberste Priorität, und beide haben klare regulatorische Erwartungen formuliert, einschließlich verbesserter Überwachung und methodischer Flexibilität.

Herausforderungen bei der Meldung von unerwünschten Ereignissen, aggregierten Analysen und der Signalerkennung müssen durch maßgeschneiderte Strategien, interdisziplinäre Zusammenarbeit und proaktive Zusammenarbeit mit Gesundheitssystemen angegangen werden. Durch das Verständnis und die Anpassung an diese Auswirkungen können Fachleute für Arzneimittelsicherheit den kontinuierlichen Schutz von Patienten gewährleisten, die von seltenen Krankheiten betroffen sind.

*Quellen unten fortgesetzt

Über die Autoren:

Susanne Becker ist Service Line Lead, QPPV Solutions, bei Cencora. Sie ist eine erfahrene Pharmakovigilanz-Fachfrau mit Erfahrung als QPPV in der EU/EWR.

Srikanth Jata, MBBS, ist Service Line Lead, Signaling, Benefit-Risk Management, bei Cencora. Er verfügt über umfangreiche Erfahrung in den Bereichen Pharmakovigilanz, Signal- und Projektmanagement sowie aggregierte Sicherheitsberichterstattung.

Stephen Sun, MD, MPH, ist Leiter der Pharmakovigilanz und Leiter des Praxisbereichs Nutzen-Risikomanagement bei Cencora. Er hat als Sponsor in den Bereichen Generika, Markenprodukte und OTC-Produkte gearbeitet und die klinischen, medizinischen Angelegenheiten und die Arzneimittelsicherheit überwacht. Er war auch als Medical Officer für Risikomanagement und kontrollierte Substanzen bei der US-amerikanischen FDA tätig.

Hinweis:
Die in diesem Artikel enthaltenen Informationen stellen keine Rechtsberatung dar. Cencora, Inc. empfiehlt den Lesern dringend, die verfügbaren Informationen zu den behandelten Themen zu lesen und sich bei diesbezüglichen Entscheidungen auf ihre eigene Erfahrung und ihr Fachwissen zu verlassen.

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Quellen

^1.Chan A, Chan V, Olsson S, et al. Zugang und ungedeckter Bedarf an Orphan Drugs in 194 Ländern und 6 Bereichen: Eine globale Überprüfung der Richtlinie mit Inhaltsanalyse. Wert in der Gesundheit, 2020; 23, 1580-1591. Abgerufen am 6. Mai 2026. https://www.valueinhealthjournal.com/article/S1098-3015(20)34413-2/fulltext#:~:text=Von%20die%20200%20Länder%20odervon%20Patienten%20mit%20seltenen%20Krankheiten
^2.Preis J. Was kann Big Data für die Pharmakovigilanz von Orphan Drugs bieten? Klinische Therapeutika, Band 38, Ausgabe 12, Dezember 2016. Abgerufen am 6. Mai 2026. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0149291816308475
^3.SardellaM, Lungu C. Bewertung der quantitativen Signaldetektion in EudraVigilance für Orphan Drugs: mögliches Risiko falsch negativer Ergebnisse. Ther Adv Drug Saf., Oktober 2019. Abgerufen am 6. Mai 2026. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6804351/
^4.Jonker CJ, de Vries ST, van den Berg HM et al. Erfassung von Daten in Registern für seltene Krankheiten zur Unterstützung der regulatorischen Entscheidungsfindung: Eine Umfragestudie unter der Industrie und anderen Interessengruppen. Drug Saf., August 2021. Abgerufen am 6. Mai 2026. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8279983/
^5.SardellaM, Belcher G. Pharmakovigilanz von Arzneimitteln für seltene und ultraseltene Krankheiten. Ther Adv Drug Saf., August 2018. Abgerufen am 6. Mai 2026. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6243425/
^6.Seltene Krankheiten: Natural History Studies for Drug Development, FDA, März 2019. Abgerufen am 6. Mai 2026. https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/rare-diseases-natural-history-studies-drug-development
^{7.Risikomanagementpläne}(RMP) in der Phase nach der Zulassung: Fragen und Antworten, EMA. Abgerufen am 6. Mai 2026. https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory-overview/post-authorisation/pharmacovigilance-post-authorisation/risk-management-plans-rmp-post-authorisation-phase-questions-answers
^8.REMS-Compliance-Programm, FDA. Abgerufen am 6. Mai 2026. https://www.fda.gov/drugs/risk-evaluation-and-mitigation-strategies-rems/rems-compliance-program
^9.Patientenregister, EMA. Abgerufen am 6. Mai 2026. https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory-overview/post-authorisation/patient-registries
^10.BiltonD, Caine N, Cunningham S et al., Verwendung eines Patientenregisters für seltene Krankheiten in langfristigen Arzneimittelstudien nach der Zulassung: ein Modell für die Zusammenarbeit mit der Industrie, The Lancet Respiratory Medicine, Juli 2018. https://www.thelancet.com/journals/lanres/article/PIIS2213-2600(18)30192-9/Volltext