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Geänderte Evidenzanforderungen für Frankreichs Early-Access-Programm (EAP): Was könnten wir im kommenden Jahr sehen?

Henri Leleu, MD, PhD
Martin Blachier, MD, MPH

Frankreichs Early-Access-Programm war ein Rettungsanker für Patienten mit schweren oder seltenen Erkrankungen, aber der zunehmende finanzielle Druck und die Frage, ob vorläufige klinische Daten im wirklichen Leben bestätigt werden können, treiben die Veränderungen voran. Wie werden diese Reformen den Zugang zu innovativen Therapien neu gestalten, und was bedeuten sie für die Zukunft der pharmazeutischen Innovation?

Frankreichs Early-Access-Programm: Herausforderungen bei der Aufrechterhaltung von Innovation und Zugang

Im ersten Teil dieser Serie haben wir untersucht, wie Frankreichs Early-Access-Programm (EAP) dazu beigetragen hat, Patienten mit schweren oder seltenen Erkrankungen einen schnelleren Zugang zu potenziell lebensrettenden Behandlungen zu ermöglichen. Zwischen 2021 und 2024 gewährten 122 positive Urteile über 120.000 Patienten einen frühen Zugang zu innovativen Therapien. Dennoch sind Fragen zur langfristigen finanziellen Nachhaltigkeit des Programms und zu Mängeln bei der Bestätigung vorläufiger klinischer Daten in einer längeren Nachbeobachtung klinischer Studien oder im wirklichen Leben aufgetaucht. Dies hat dazu beigetragen, dass die Zulassungswahrscheinlichkeit im vergangenen Jahr von 78 % zwischen 2021 und 2023 auf 50 % im ersten Halbjahr 2024 gesunken ist.

In diesem zweiten Teil unserer dreiteiligen Serie untersuchen wir, warum die Haute Autorité de Santé (HAS) eine Überprüfung der methodologischen Doktrin des EAP in Angriff genommen hat. Wir untersuchen die Treiber und Auswirkungen dieser Veränderungen, einschließlich strengerer Evidenzanforderungen, der Integration von Evidenz aus der Praxis (Real-World Evidence, RWE) und dem Drängen auf einen verantwortungsvolleren Rahmen für den Umgang mit klinischer und finanzieller Unsicherheit.

Warum verschärft der HAS die Evidenzanforderungen?

1. Versäumnis, die Wirksamkeit nach EAP zu bestätigen

Von 2021 bis 2024 erhielten zwar 85 der 122 Early-Access-Zulassungen positive Stellungnahmen (70 %), aber nur 47 (39 %) der bewerteten Early-Access-Medikamente zeigten eine ausreichende Wirksamkeit, um eine ASMR-Bewertung von II oder III zu erhalten. Alarmierend ist, dass 24 (20 %) eine ASMR V erhielten, die trotz anfänglicher EAP-Zulassung keine wesentliche Verbesserung gegenüber dem Behandlungsstandard in der erstatteten Indikation anzeigte. Dies zeigt Lücken in der Vorhersage des langfristigen Werts von Innovationen auf. HAS hat auch Vergleiche mit dem beschleunigten Zulassungsverfahren der FDA gezogen, wobei Bedenken hinsichtlich Verzögerungen bei Bestätigungsstudien und Behandlungsrichtlinien bestehen:

Nachdem Medikamente im beschleunigten Zulassungsverfahren der FDA zugelassen wurden, dauern Studien, die den klinischen Nutzen des Medikaments bestätigen, durchschnittlich 3,5 Jahre. Darüber hinaus dauern 25 % dieser Studien mehr als 5,8 Jahre, was auf erhebliche Verzögerungen bei der Überprüfung der Sicherheit und Wirksamkeit von Behandlungen hinweist.
Medikamente, die letztendlich negative Ergebnisse in Bestätigungsstudien nach der Zulassung liefern, werden immer noch in Behandlungsrichtlinien erwähnt oder empfohlen, die sie nach der Zulassung aufgenommen hatten, was Bedenken hinsichtlich der Patientensicherheit und der klinischen Entscheidungsfindung aufkommen lässt.

Inspiriert von internen Überlegungen und internationalen Erfahrungen versucht HAS, einen klareren Rahmen zu schaffen, um sicherzustellen, dass Therapien, die frühzeitig zugänglich sind, ihr ursprüngliches Versprechen halten. Dies ist von entscheidender Bedeutung, um Patienten zu schützen und sicherzustellen, dass öffentliche Mittel nicht unbegrenzt für Behandlungen bereitgestellt werden, die letztendlich keinen ausreichenden Mehrwert in klinischen Studien oder in der Praxis nachweisen, insbesondere in einer Zeit zunehmenden finanziellen Drucks.

2. Finanzielle Nachhaltigkeit unter Druck

Die UAP-Reform von 2021 zielte darauf ab, die finanzielle Tragfähigkeit zu sichern, aber die steigenden Kosten haben dieses Ziel in Frage gestellt. Die Ausgaben im Zusammenhang mit dem UAP sind von 472 Mio. EUR im Jahr 2022 auf voraussichtlich 700 Mio. EUR im Jahr 2025 gestiegen, selbst nach Abzug der während des UAP gewährten Rabatte. Die Direction de la Sécurité Sociale (DSS) hat Bedenken über verpasste Rabatte und Verzögerungen bei Preisverhandlungen geäußert, was zu fiskalischen Risiken führt, da die Regierung für den Krankenversicherungshaushalt 2026 (PLFSS) plant.

Diese finanzielle Belastung wird durch die beschleunigte Wachstumsrate von in Krankenhäusern vertriebenen Medikamenten, zu denen die meisten EAP-Medikamente gehören, weiter unterstrichen. Zwischen 2021 und 2023 stiegen die Ausgaben für Krankenhausmedikamente mit einer durchschnittlichen Rate von 13,5 % pro Jahr, verglichen mit 4,5 % auf dem breiteren Pharmamarkt, was die Kosten für das öffentliche Gesundheitswesen um fast 800 Millionen Euro pro Jahr erhöhte.

Was von der neuen Doktrin zu erwarten ist

Während die aktualisierte Doktrin ursprünglich für Anfang 2025 erwartet wurde, deuten Verzögerungen darauf hin, dass sie nun im Laufe des Jahres fertiggestellt wird. Der überarbeitete Rahmen wird wahrscheinlich den Fokus von HAS auf die Sicherstellung robuster, methodisch fundierter Nachweise zum Zeitpunkt der Bewertung beibehalten. Dies könnte zu einem eingeschränkten Zugang für Innovationen führen, die sich auf klinische Entwicklungspläne mit einarmigen Studien, ungeeigneten Komparatoren oder nicht validierten Surrogat-Endpunkten stützen. Es wird jedoch erwartet, dass HAS die Rolle indirekter Vergleiche und Real-World-Daten erweitert, um Kontexte zu berücksichtigen, in denen randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) nicht durchführbar sind.

Strukturierte Entwicklungspläne als Eckpfeiler
HAS wird wahrscheinlich mehr Wert auf den klinischen Entwicklungsplan legen, der bei Early-Access-Anträgen eingereicht wird. Dieser Plan muss einen robusten Weg zur Generierung von Bestätigungsdaten mit klar definierten Endpunkten, Komparatoren und Methoden skizzieren. HAS betrachtet diesen Entwicklungsplan als Kernkomponente der "Innovationsvermutung", neben dem ungedeckten Bedarf und dem erheblichen Patientennutzen.

Definieren akzeptabler Nachweise
In Anerkennung der Einschränkungen von RCTs in bestimmten Kontexten untersucht HAS alternative Evidenzquellen. Dazu gehören:

Indirekte Vergleiche, wie z. B. Netzwerk-Metaanalysen oder angepasste indirekte Vergleiche
RWE aus Beobachtungsstudien, sofern sie strenge Kriterien für Robustheit und klinische Relevanz erfüllen

Die Regeln für diese Methoden werden voraussichtlich ebenfalls im Jahr 2025 im Rahmen der HAS-Überprüfung veröffentlicht. Es wird erwartet, dass die wichtigsten Grundsätze für externe Vergleichsmethoden mit den aktuellen Standards von HAS übereinstimmen, einschließlich der folgenden. Diese Grundsätze sollen sicherstellen, dass externe Vergleiche wissenschaftlich fundiert sind, Unsicherheiten minimieren und glaubwürdige Schlussfolgerungen über den Nutzen und die Risiken der Behandlung zulassen.

Begründung für das Fehlen einer Randomisierung mit einer klaren Begründung zur Unterstützung der gewählten Methodik.
Proaktive Planung indirekter Vergleiche während der klinischen Entwicklung, einschließlich A-priori-Definitionen der klinischen Frage, der Studienpopulation, der Intervention, des Vergleichsobjekts und der Ergebnisse, die alle in einem umfassenden Protokoll und statistischen Analyseplan detailliert beschrieben werden.
Systematische Überprüfungen zur Identifizierung relevanter prognostischer Variablen, Störfaktoren, Effektmodifikatoren und geeigneter externer Datenquellen, um eine robuste Evidenzgenerierung zu gewährleisten.
Unabhängige Auswahl von Komparatoren und externen Datenquellen, die ohne Bezugnahme auf die Ergebnisse der unkontrollierten Studie erfolgen. Diese müssen den Behandlungsstandard widerspiegeln und eng mit den Merkmalen der unkontrollierten Studie übereinstimmen, um Verzerrungen, einschließlich Auswahl, Fluktuation und Messverzerrung, zu mindern.

Präferenz für Methoden, die individuelle Patientendaten verwenden, wie z. B. Propensity Scores, g-Berechnung oder doppelt robuste Schätzung, um die Zuverlässigkeit der Analyse zu erhöhen.
Gründliche Untersuchung der zugrunde liegenden Annahmen, einschließlich Positivität, Überlappung und Ausgewogenheit, mit Restverwirrung, die durch Sensitivitätsanalysen wie die Verwendung von Negativ- und Positivkontrollen, alternativen externen Kontrollen oder quantitativen Verzerrungsanalysen angegangen wird. Dadurch wird sichergestellt, dass potenzielle Verzerrungen die Gültigkeit von Schlussfolgerungen zu Behandlungseffekten nicht untergraben.
Umfassende Sicherheitsdokumentation, die sicherstellt, dass die Sicherheitsergebnisse zwischen der Behandlungs- und der Kontrollgruppe klar definiert und vergleichbar sind.

Prüfung von Surrogat-Endpunkten

HAS stellt strengere Anforderungen an Surrogat-Endpunkte, insbesondere in nicht-onkologischen Umgebungen, in denen der Einsatz nicht validierter Maßnahmen zugenommen hat. Nur Endpunkte mit einer nachgewiesenen Korrelation zu langfristigen Ergebnissen könnten akzeptabel sein. Daten zu Sicherheit und Lebensqualität, die auf patientenzentrierte Ziele abgestimmt sind, könnten ebenfalls an Bedeutung gewinnen.

Entwicklung des Datenerhebungsprozesses während des EAP

Ein Bereich, in dem eine bedeutende Entwicklung erwartet wird, ist der Datenerfassungsprozess während des EAP, der seit langem ein Streitpunkt in der Branche ist. Branchenvertreter, darunter LEEM, haben Bedenken hinsichtlich der hohen Kosten und des begrenzten Nutzens des derzeitigen Datenerfassungsrahmens geäußert, der hauptsächlich auf unvollständige Daten zurückzuführen ist. Die Datenvervollständigung liegt derzeit bei etwa 65 %, während HAS erwartet, dass über 90 % die Daten als robust betrachten. LEEM hat ausdrücklich eine Reform des PUT-RD gefordert - ein Protokoll für die vorübergehende Nutzung und Datenerfassung; Dies ist ein Thema, das im dritten Teil dieser Serie näher beleuchtet wird.

Als Reaktion darauf hat HAS daran gearbeitet, die Datenerfassung zu rationalisieren und zu vereinfachen, die Nutzung bestehender Register wie BaMaRa für seltene Krankheiten zu untersuchen und die National Health Insurance Claims Database zu nutzen. Der Haut Conseil pour l'Avenir de l'Assurance Maladie hat die Bedeutung einer systematischen RWE-Sammlung unterstrichen, um den frühen Marktzugang für innovative Therapien in Einklang zu bringen. Solche Daten würden die Ergebnisse klinischer Studien über längere Zeiträume und über breitere Patientenpopulationen hinweg validieren und möglicherweise Langzeitwirkungen aufdecken oder vergleichende Erkenntnisse über Behandlungen hinweg liefern. Der Haut Conseil hat auch die Notwendigkeit eines nationalen Registers hervorgehoben, um die realen Ergebnisse therapeutischer Innovationen zu überwachen, insbesondere in kritischen Bereichen wie der Onkologie.

Durch die Bewältigung dieser Herausforderungen will HAS den Wert der während des UAP gesammelten Daten erhöhen, eine besser unterstützte Entscheidungsfindung gewährleisten und gleichzeitig den finanziellen und administrativen Aufwand für die Interessenträger verringern.

Chancen und Herausforderungen der neuen Doktrin

Die überarbeitete Doktrin stellt sowohl Herausforderungen als auch Chancen für die Interessengruppen dar. Strengere Evidenzanforderungen und finanzieller Druck können den frühzeitigen Zugang erschweren. Bereits jetzt wird die Hälfte der EAP-Anträge aufgrund unzureichender vermuteter Innovationsfähigkeit, zu der auch Kriterien für die Evidenzplanung gehören, abgelehnt. Dies unterstreicht die Notwendigkeit einer frühzeitigen strategischen Planung während der klinischen Entwicklung, einschließlich der Validierung von Surrogat-Endpunkten und der Antizipation indirekter Vergleiche mit dem Zugang zu Registerdaten.

Andererseits wird eine klarere Doktrin der Industrie mehr Vorhersehbarkeit bringen und das EAP an internationale Best Practices anpassen. Durch die Ausweitung der Nutzung von Realweltdaten und indirekten Vergleichen können HAS neue Wege für die Bewertung in komplexen Kontexten schaffen, während optimierte Datenerhebungsprozesse Kosten und Verwaltungsaufwand reduzieren könnten.

Das französische EAP befindet sich an einem Scheideweg, an dem es sein Engagement für Innovation mit finanzieller Verantwortung und der Notwendigkeit, die Patienten von heute zu behandeln und gleichzeitig die Ergebnisse von morgen zu beweisen, in Einklang bringt. Durch die Verfeinerung seines Evidenzrahmens will HAS sicherstellen, dass das EAP weiterhin sein Versprechen einhält.

Bleiben Sie dran für den letzten Teil dieser Serie, in dem wir den sich entwickelnden Datenerfassungsprozess diskutieren werden, einschließlich der möglichen Nutzung von Registern und Krankenversicherungsdatenbanken zur Stärkung der RWE-Erhebung.

Dieser Artikel fasst das Verständnis von Cencora zu diesem Thema auf der Grundlage öffentlich zugänglicher Informationen zum Zeitpunkt der Erstellung dieses Artikels (siehe aufgeführte Quellen) und der Expertise der Autoren in diesem Bereich zusammen. Die in diesem Artikel enthaltenen Empfehlungen sind möglicherweise nicht auf alle Situationen anwendbar und stellen keine Rechtsberatung dar. Die Leser sollten sich nicht auf den Artikel verlassen, wenn sie Entscheidungen in Bezug auf die besprochenen Themen treffen.

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Quellen

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