Článek
Nebezpečné projekce: Jak může špatná volba modelu přežití s nezralými daty zavádět rozhodnutí HTA a mít dopad na pacienty
-
Henri Leleu, MD, PhD
Jak moc můžeme věřit projekcím přežití, když jsou data stále nezralá? Při hodnocení zdravotnických technologií může volba modelu znamenat rozdíl mezi spolehlivými důkazy a zavádějícími závěry.
Význam projekcí přežití v HTA
Při posuzování hodnoty inovace v onkologii v kontextu hodnocení zdravotnických technologií (HTA) se hodnocení často zaměřuje na analýzu nákladové efektivity (CEA) nebo analýzu nákladů a užitku (CUA). Tyto rámce posuzují hodnotu, kterou nová léčba poskytuje pacientům, obvykle kvantifikovanou jako získané roky života, odvozené z celkového přežití (OS), nebo roky života bez rakoviny, odvozené z přežití bez progrese (PFS), ve vztahu k nákladům na léčbu. Projekce let života získaných v celoživotním horizontu je pro HTA zásadní, protože přínosy nové terapie se mohou kumulovat po delší dobu, zejména u léčby používané v raných stádiích onemocnění nebo u léčby s potenciálem léčby.
Důležité je, že tyto přírůstky v délce života se liší od mediánu hodnot OS nebo PFS. Imunoterapie melanomu je jasným příkladem. Zatímco medián PFS mezi CTLA-4 protilátkami a anti-PD-1 terapií se liší pouze o několik měsíců, průměrná doba, kterou pacienti stráví bez progrese onemocnění, je významně delší u těch, kteří dostávají anti-PD-1 terapii. Je to proto, že anti-PD-1 terapie jsou spojeny s plató PFS, přičemž více než 25 % pacientů zůstává bez progrese po 66 měsících, což je více let bez progrese ve srovnání s těmi, kteří jsou léčeni protilátkami CTLA-4. V případech, jako je tento, medián PFS nedokáže přesně zachytit průměrný přínos léčby pro pacienty a jsou zapotřebí celoživotní projekce, které výrazně přesahují medián doby přežití.
V důsledku toho procesy HTA kladou značný důraz na promítnutí přínosů pro celoživotní přežití. Tyto prognózy se opírají o údaje z randomizovaných kontrolovaných studií (RCT). RCT však mají v době vstupu na trh často omezenou dobu sledování, což vede k vysoké míře cenzury práv v údajích o přežití. V důsledku toho jsou údaje, které jsou k dispozici pro projekce přežití, často nezralé (tj. se značnou mírou cenzury práva), když je třeba přijmout počáteční regulační rozhodnutí a rozhodnutí o hodnocení zdravotnických technologií.
V důsledku toho procesy HTA kladou značný důraz na promítnutí přínosů pro celoživotní přežití. Tyto prognózy se opírají o údaje z randomizovaných kontrolovaných studií (RCT). RCT však mají v době vstupu na trh často omezenou dobu sledování, což vede k vysoké míře cenzury práv v údajích o přežití. V důsledku toho jsou údaje, které jsou k dispozici pro projekce přežití, často nezralé (tj. se značnou mírou cenzury práva), když je třeba přijmout počáteční regulační rozhodnutí a rozhodnutí o hodnocení zdravotnických technologií.
Rostoucí závislost na údajích o nezralém přežití v onkologickém HTA
K odhadu výsledků dlouhodobého přežití se používají parametrické funkce přežití a extrapolační techniky, které jsou založeny na předpokladech o rizikových funkcích odvozených z pozorovaných dat. Současná doporučení britského Národního institutu pro excelenci ve zdravotnictví a péči (NICE) se zasazují o přizpůsobení šesti standardních parametrických modelů, exponenciálního, Weibullova, Gompertzova, log-logistického, log-normálního a zobecněného gama, na data o přežití. Tyto modely jsou hodnoceny posouzením jejich vhodnosti prostřednictvím vizuální kontroly a metrik, jako je Akaike Information Criterion (AIC), a také zvážením věrohodnosti extrapolovaných ocasů pomocí externích dat, odborných názorů a biologického uvažování. Pokud žádný ze standardních parametrických modelů není vhodný pro pozorovaná data o přežití, lze použít flexibilnější a složitější modelovací přístupy, jako jsou parametrické spline modely. Je důležité si uvědomit, že tyto flexibilnější modely byly navrženy tak, aby lépe odpovídaly pozorovaným údajům o přežití, zejména pokud údaje vykazují složité vzorce rizik, jako je tomu v případě imunoterapií. Tento modelovací proces je nezbytný pro vytváření spolehlivých dlouhodobých projekcí přežití, které v konečném důsledku podporují rozhodování, jež ovlivňuje přístup pacientů k léčbě a přidělování zdrojů zdravotní péče.
V onkologii byl tento proces brzděn rostoucí závislostí na nezralých údajích o přežití. Například v letech 2015 až 2017 bylo 41 % hodnocení rakoviny prováděných NICE založeno na údajích o nezralém přežití. U hodnocení zveřejněných v letech 2018 až 2022 se toto procento zvýšilo na 56 %.
Tento trend směrem k používání méně vyspělých dat v podáních HTA vyvolává důležité otázky týkající se optimálního výběru modelu. Zatímco standardní parametrické modely zůstávají široce používány, v nedávných podáních HTA se zvýšilo přijetí flexibilních modelů, jako jsou modely spline. Ačkoli tyto modely často poskytují lepší shodu s pozorovanými daty, nemusí to nutně znamenat spolehlivější dlouhodobé projekce.
Současné pokyny doporučují vybrat model, který nejlépe odpovídá dostupným údajům, včetně porovnání dlouhodobé přesnosti s využitím externích dat a s využitím odborného posudku a biologického uvažování. Zejména v souvislosti s jednoramennými zkouškami a nezávislou montáží intervenčních a srovnávacích ramen je však přístup k dlouhodobým externím údajům často omezený, přičemž spoléhání se na odborný názor a biologické uvažování nemusí být dostatečně robustní. V takových situacích mohou údaje z reálného světa poskytnout cenné doplňující důkazy pro posouzení věrohodnosti chvostu a posílení dlouhodobých projekcí.
Na konferenci ISPOR Europe 2025 v Glasgow jsme zkoumali, zda by extrapolace přežití měly upřednostňovat přizpůsobení stávajících údajů, nebo snížení budoucí nejistoty, pokud jsou údaje o přežití omezené. Zaměřili jsme se na standardní parametrické modely, které jsou nejpoužívanější v HTA podání.
V onkologii byl tento proces brzděn rostoucí závislostí na nezralých údajích o přežití. Například v letech 2015 až 2017 bylo 41 % hodnocení rakoviny prováděných NICE založeno na údajích o nezralém přežití. U hodnocení zveřejněných v letech 2018 až 2022 se toto procento zvýšilo na 56 %.
Tento trend směrem k používání méně vyspělých dat v podáních HTA vyvolává důležité otázky týkající se optimálního výběru modelu. Zatímco standardní parametrické modely zůstávají široce používány, v nedávných podáních HTA se zvýšilo přijetí flexibilních modelů, jako jsou modely spline. Ačkoli tyto modely často poskytují lepší shodu s pozorovanými daty, nemusí to nutně znamenat spolehlivější dlouhodobé projekce.
Současné pokyny doporučují vybrat model, který nejlépe odpovídá dostupným údajům, včetně porovnání dlouhodobé přesnosti s využitím externích dat a s využitím odborného posudku a biologického uvažování. Zejména v souvislosti s jednoramennými zkouškami a nezávislou montáží intervenčních a srovnávacích ramen je však přístup k dlouhodobým externím údajům často omezený, přičemž spoléhání se na odborný názor a biologické uvažování nemusí být dostatečně robustní. V takových situacích mohou údaje z reálného světa poskytnout cenné doplňující důkazy pro posouzení věrohodnosti chvostu a posílení dlouhodobých projekcí.
Na konferenci ISPOR Europe 2025 v Glasgow jsme zkoumali, zda by extrapolace přežití měly upřednostňovat přizpůsobení stávajících údajů, nebo snížení budoucí nejistoty, pokud jsou údaje o přežití omezené. Zaměřili jsme se na standardní parametrické modely, které jsou nejpoužívanější v HTA podání.
Upřednostnění dlouhodobé přesnosti před přizpůsobením
Prezentovali jsme analýzu, která využívala data OS a PFS z různorodého souboru nedávných onkologických studií, které obsahovaly dostatečně vyspělé datové sady. Požadovaná data byla získána digitalizací publikovaných Kaplanových–Meierových (KM) křivek přežití a generováním pseudo-pacientských datových sad, včetně cenzury, podle metodiky doporučené NICE. Klinické studie vybrané pro tuto studii zahrnovaly CLEAR, CM-649, COU-AA-301, KEYNOTE-A39, KEYNOTE-A39 (8/8/24), SUNLIGHT a TROPICS-02. Pro každou z těchto studií jsme vytvořili další, nezralejší datové sady uměle cenzurovanými pravými cenzurami dat při různých prahových hodnotách událostí: 60–70 %, 50 %, 30 % a 20 %. Toho bylo dosaženo cenzurou všech zbývajících pacientů po dosažení stanoveného prahu události, čímž se simulovaly datové sady se zvyšující se úrovní nezralosti.
Následně jsme provedli extrapolaci přežití podle standardních pokynů pro podání HTA. Extrapolace byly provedeny pomocí pěti standardních parametrických modelů, které jsou nejpoužívanější při předkládání HTA: zobecněný gama, Weibull, exponenciální, log-normální a log-logistický. Tyto modely byly aplikovány na všechny datové sady, aby bylo možné předpovědět dlouhodobé výsledky přežití. Prediktivní přesnost každé extrapolace byla hodnocena pomocí omezené střední doby přežití (RMST). RMST představuje průměrnou dobu přežití omezenou na stanovenou maximální dobu sledování, která v našem případě odpovídala maximální pozorované době trvání pro každou křivku KM. Abychom kvantifikovali přesnost projekcí přežití, vypočítali jsme absolutní průměrný rozdíl, relativní rozdíl a kvadratickou chybu mezi RMST odvozenou z křivek KM v pozorovaných, publikovaných datech a RMST předpovězenou každým parametrickým modelem.
Jak se očekávalo, jak je znázorněno na obrázku 1, rozdíly v extrapolovaném RMST byly vysoké u modelů odhadnutých s omezeným sledováním (např. s cenzurovanými více než 25 % událostí). S vybranými daty a prozkoumanými úrovněmi cenzury by projekce mohly být až o 60 % nižší ve srovnání se zralejšími daty KM. To není překvapivé a bylo to vidět v předchozích podobných pracích. Potenciální nejistota je však důležitá. To by se mohlo promítnout do zdvojnásobení nebo snížení výsledků CEA nebo CUA na polovinu, až budou k dispozici vyspělejší údaje, což by radikálně změnilo závěr HTA a potenciálně ovlivnilo rozhodnutí o úhradě a přístup k pacientům. Většina funkcí fungovala podobně při aplikaci na zralá data a vykazovala průměrné rozdíly menší než 2,5 % mezi předpokládanými výsledky a výsledky KM RMST, zejména pro nejlépe proloženou funkci. To naznačuje, že přizpůsobení modelu dostupným datům má menší vliv na výsledky než volba funkce se spolehlivějším dlouhodobým projekčním chováním.
Obrázek 1. Relativní rozdíly RMST mezi úrovněmi cenzury a extrapolačními funkcemi
Následně jsme provedli extrapolaci přežití podle standardních pokynů pro podání HTA. Extrapolace byly provedeny pomocí pěti standardních parametrických modelů, které jsou nejpoužívanější při předkládání HTA: zobecněný gama, Weibull, exponenciální, log-normální a log-logistický. Tyto modely byly aplikovány na všechny datové sady, aby bylo možné předpovědět dlouhodobé výsledky přežití. Prediktivní přesnost každé extrapolace byla hodnocena pomocí omezené střední doby přežití (RMST). RMST představuje průměrnou dobu přežití omezenou na stanovenou maximální dobu sledování, která v našem případě odpovídala maximální pozorované době trvání pro každou křivku KM. Abychom kvantifikovali přesnost projekcí přežití, vypočítali jsme absolutní průměrný rozdíl, relativní rozdíl a kvadratickou chybu mezi RMST odvozenou z křivek KM v pozorovaných, publikovaných datech a RMST předpovězenou každým parametrickým modelem.
Jak se očekávalo, jak je znázorněno na obrázku 1, rozdíly v extrapolovaném RMST byly vysoké u modelů odhadnutých s omezeným sledováním (např. s cenzurovanými více než 25 % událostí). S vybranými daty a prozkoumanými úrovněmi cenzury by projekce mohly být až o 60 % nižší ve srovnání se zralejšími daty KM. To není překvapivé a bylo to vidět v předchozích podobných pracích. Potenciální nejistota je však důležitá. To by se mohlo promítnout do zdvojnásobení nebo snížení výsledků CEA nebo CUA na polovinu, až budou k dispozici vyspělejší údaje, což by radikálně změnilo závěr HTA a potenciálně ovlivnilo rozhodnutí o úhradě a přístup k pacientům. Většina funkcí fungovala podobně při aplikaci na zralá data a vykazovala průměrné rozdíly menší než 2,5 % mezi předpokládanými výsledky a výsledky KM RMST, zejména pro nejlépe proloženou funkci. To naznačuje, že přizpůsobení modelu dostupným datům má menší vliv na výsledky než volba funkce se spolehlivějším dlouhodobým projekčním chováním.
Obrázek 1. Relativní rozdíly RMST mezi úrovněmi cenzury a extrapolačními funkcemi
Klíč: RMST – omezená střední doba přežití.
Zajímavé je, že různé funkce vykazovaly různé úrovně dlouhodobé přesnosti (obrázek 2). Logaritmicko-normální a exponenciální funkce měly přibližně ±6% celkovou nejistotu, zatímco zobecněná gama funkce se stávala stále nestabilnější s tím, jak se zvyšovaly prahové hodnoty cenzury. Většina funkcí měla tendenci podhodnocovat projekce dlouhodobého přežití, i když exponenciální funkce obecně nadhodnocovala zisky přežití. Mezi podhodnocenými modely poskytly log-normální a log-logistické funkce v průměru nejpřesnější dlouhodobé odhady. Tato zjištění vyvolávají důležitou otázku při výběru modelů přežití pro dlouhodobé projekce: měli bychom upřednostnit přizpůsobení dostupných dat KM a potenciálně ignorovat nejistoty v nezralých datových sadách, nebo zvolit modely, které poskytují lepší průměrné dlouhodobé projekce? Alternativou k současným pokynům může být zaměřit se na výběr funkcí, které poskytují větší dlouhodobou přesnost predikce, nikoli pouze krátkodobé přizpůsobení.
Obrázek 2. Průměrný rozdíl RMST vs. KM (0–10 %, 10–30 %, 30–50 %, >50 %) napříč úrovněmi cenzury a extrapolačními funkcemi
Obrázek 2. Průměrný rozdíl RMST vs. KM (0–10 %, 10–30 %, 30–50 %, >50 %) napříč úrovněmi cenzury a extrapolačními funkcemi
Klíč: KM – Kaplan–Meier; RMST – omezená střední doba přežití.
Tyto výsledky zdůrazňují potřebu přehodnotit metodické pokyny podle toho, jak se mění okolnosti. Vzhledem k tomu, že údaje o přežití jsou stále nezralejší a funkce rizik se stávají složitějšími, stojí za to přehodnotit, zda jsou tradiční přístupy stále vhodné. Poskytování přesných HTA vyžaduje neustálé zlepšování, aby se pacientům dostalo optimální léčby a aby byly zdroje zdravotní péče využívány efektivně. Ve společnosti Cencora zůstává prioritou rozvoj inovací a odborných znalostí.
Tyto výsledky zdůrazňují potřebu přehodnotit metodické pokyny podle toho, jak se mění okolnosti. Vzhledem k tomu, že údaje o přežití jsou stále nezralejší a funkce rizik se stávají složitějšími, stojí za to přehodnotit, zda jsou tradiční přístupy stále vhodné. Poskytování přesných HTA vyžaduje neustálé zlepšování, aby se pacientům dostalo optimální léčby a aby byly zdroje zdravotní péče využívány efektivně. Ve společnosti Cencora zůstává prioritou rozvoj inovací a odborných znalostí.
Zdroje jsou uvedeny níže.
Zřeknutí se odpovědnosti:
Tento článek shrnuje chápání tématu ze strany společnosti Cencora na základě veřejně dostupných informací v době psaní (viz uvedené zdroje) a odborných znalostí autorů v této oblasti. Jakákoli doporučení uvedená v článku nemusí být použitelná pro všechny situace a nepředstavují právní radu; Čtenáři by se neměli spoléhat na článek při rozhodování souvisejícím s diskutovanými tématy.
Spojte se s naším týmem
Náš tým špičkových odborníků se zaměřuje na přetváření důkazů, poznatků z analýz politik a informací o trhu v účinné strategie přístupu na globální trh. Dovolte nám, abychom vám pomohli s jistotou se orientovat v dnešním složitém prostředí zdravotní péče. Ozvěte se nám a zjistěte, jak můžeme podpořit dosažení vašich cílů.
Zdroje
- Bakker LJ, Thielen FW, Redekop WK, Groot CU, Blommestein HM. Extrapolace empirických údajů o dlouhodobém přežití: vliv aktualizovaných následných dat a parametrických extrapolačních metod na odhady přežití u mnohočetného myelomu. BMC Med Res Methodol. 2023; 23(1):132. Doi: 10.1186/s12874-023-01952-2. PMID: 37248477; PMCID: PMC10226243.
- Bullement A, Meng Y, Cooper M, et al. Přehled a validace extrapolace celkového přežití při hodnocení imunoterapie rakoviny ve zdravotnických technologiích Národním institutem pro zdraví a excelenci: jaký byl počáteční nejlepší odhad ve srovnání s údaji ze studií, které byly následně zpřístupněny? J Med Econ. 2019; 22(3):205-214. Doi: 10.1080/13696998.2018.1547303. EPUB 2018 Listopad 30. PMID: 30422080.
- Everest L, Blommaert S, Chu RW, Chan KKW, Parmar A. Parametrická extrapolace údajů o časném přežití v ekonomických analýzách: srovnání předpokládaného versus pozorovaného aktualizovaného přežití. Važte si zdraví. 2022; 25(4):622-629. Doi: 10.1016/j.jval.2021.10.004. EPUB 2021 24. listopadu. PMID: 35365306.
- Fizazi K, Scher HI, Molina A, et al. . Abirateron acetát pro léčbu metastazujícího kastračně rezistentního karcinomu prostaty: konečná analýza celkového přežití randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie fáze 3 COU-AA-301. Lancet Oncol. 2012; 13(10):983-992. Doi: 10.1016/S1470-2045(12)70379-0. EPUB 2012 Září 18. Erratum v: Lancet Oncol. 2012; 13(11):E464. Erratum v: Lancet Oncol. 2014; 15(9):E365. PMID: 22995653.
- Gibbons CL, Latimer NR. Prevalence údajů o nezralém přežití protinádorových léčiv předložených Národnímu institutu pro zdraví a péči v letech 2018 až 2022. Važte si zdraví. 2025; 28(3):406-414. Doi: 10.1016/j.jval.2024.11.013. EPUB 2024 24. prosince. PMID: 39725010.
- Gray J, Sullivan T, Latimer NR, et al. Extrapolace křivek přežití pomocí standardních parametrických modelů a flexibilních parametrických spline modelů: srovnání ve velkých kohortách registrů s pokročilým nádorovým onemocněním. Med Decis Making. 2021; 41(2):179-193. Doi: 10.1177/0272989X20978958. EPUB 2020 22. prosince. PMID: 33349137.
- Janjigian YY, Shitara K, Moehler M, et al. Nivolumab první linie plus chemoterapie versus samotná chemoterapie pro pokročilý žaludeční karcinom, gastroezofageální junkci a adenokarcinom jícnu (CheckMate 649): randomizovaná, otevřená studie fáze 3. Lancet. 2021; 398(10294):27-40. Doi: 10.1016/S0140-6736(21)00797-2. EPUB 2021 Červen 5. PMID: 34102137; PMCID: PMC8436782.
- Kang J, Cairns J, Latimer NR, Duffield S, Grieve R. Posouzení vyspělosti údajů o přežití rakoviny použitých v ekonomických modelech pro hodnocení jednotlivých technologií Národního institutu pro zdraví a péči (National Institute for Health and Care Excellence). Važte si zdraví. 2025; 28(11):1705-1713. Doi: 10.1016/j.jval.2025.07.010. EPUB 2025 22. července. PMID: 40706705.
- Latimer N. NICE DSU Dokument technické podpory 14: Provádění analýzy přežití pro ekonomická hodnocení spolu s klinickými studiemi – extrapolace s údaji na úrovni pacienta. Sheffield (Velká Británie): Oddělení pro podporu rozhodování, ScHARR, Univerzita v Sheffieldu; 2011.
- Leleu H, Carette J, Berkovitch B. Vyvážení uložení a přesnost: Vyhodnocení projekcí modelu přežití s nezralými daty v hodnocení zdravotnických technologií. ISPOR EU25. 9.–12. listopadu 2025. Glasgow, Velká Británie.
- Motzer R, Alekseev B, Rha SY, et al. Lenvatinib plus pembrolizumab nebo everolimus pro pokročilý renální karcinom. N Engl J Med. 2021; 384(14):1289-1300. Doi: 10.1056/NEJMoa2035716. EPUB 2021 Únor 13. PMID: 33616314.
- Powles T, Valderrama BP, Gupta S, et al. Enfortumab, vedotin a pembrolizumab u neléčeného pokročilého uroteliálního karcinomu. N Engl J Med. 2024; 390(10):875-888. Doi: 10.1056/NEJMoa2312117. PMID: 38446675.
- Prager GW, Taieb J, Fakih M, et al. Trifluridin-tipiracil a bevacizumab u refrakterního metastazujícího kolorektálního karcinomu. N Engl J Med. 2023; 388(18):1657-1667. Doi: 10.1056/NEJMoa2214963. PMID: 37133585.
- Rugo HS, Bardia A, Marmé F, et al. Celkové přežití se sacituzumabem govitekanem u metastatického karcinomu prsu negativního na hormonálních receptorech a receptoru 2 pro lidský epidermální růstový faktor (TROPiCS-02): randomizovaná, otevřená, multicentrická studie fáze 3. Lancet. 2023; 402(10411):1423-1433. Doi: 10.1016/S0140-6736(23)01245-X. EPUB 2023 23. srpna. PMID: 37633306.
- van Not OJ, van den Eertwegh AJM, Jalving H, et al. Dlouhodobé přežití u pacientů s pokročilým melanomem. JAMA Netw otevřená. 2024; 7(8):E2426641. Doi: 10.1001/jamanetworkopen.2024.26641. PMID: 39141388; PMCID: PMC11325208.
- Zhu Y, Liu K, Zhu H, Li S, Yuan D. Enfortumab vedotin plus pembrolizumab pro dříve neléčený lokálně pokročilý nebo metastazující uroteliální karcinom: analýza nákladové efektivity. Ther Adv Med Oncol. 2025;17:17588359241295544. Doi: 10.1177/17588359241295544. PMID: 39776535; PMCID: PMC11705323.
