Článek

Orientace ve složitém oboru radioligandové terapie: Tři klíčové poznatky

  • Alexia Blesius, PharmD, MSc

  • Elisabeth Rouits, PharmD, PhD

Pozornost v léčbě rakoviny se stále více obrací k cílené terapii s cílem řešit neuspokojené potřeby a zlepšit přežití a kvalitu života pacientů. Jedním z rychle rostoucích oborů je radiofarmakoterapie (RPT), známá také jako radioligandová terapie (RLT).
Diagnostické i terapeutické RPT se skládají z molekuly zaměřené na specifický receptor rakovinných buněk v kombinaci s radioaktivním prvkem emitujícím cytotoxické záření. Na rozdíl od tradiční fokální radiační terapie je však léčba podávána systémově, a proto se může zaměřit na rozšířenější onemocnění. Zobrazovací metody potvrzují, že léčba je aplikována na cíl, a umožňují kvantifikovat dávku záření. Jinými slovy, radioligandy také umožňují lékařům vizualizovat nádor a tím léčit to, co vidí.I

Dosud byly schváleny dvě terapie radioligandem – obě americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) a Evropskou agenturou pro léčivé přípravky (EMA). Jedná se o Lu-DOTA-TATE (Lutathera®) k léčbě gastroenteropankreatických neuroendokrinních nádorůii a Lu-PSMA-617 (Pluvicto®) pro pokročilý metastazující karcinom prostaty. iii Oba byly schváleny s komplementárními diagnostickými zobrazovacími látkami.Iv

I když tento rozvíjející se obor nabízí obrovský příslib pro onkology a pacienty s rakovinou, je třeba překonat určité výzvy. Tento článek zkoumá tři hlavní faktory pro úspěšný vývoj radioligandové terapie.

Radiační expozice

Při použití RPT je důležité sledovat vystavení pacienta záření, aby se zjistilo, zda je léčba účinná a zároveň minimalizuje toxicitu [v]. Hodnocení dozimetrie je zásadní pro výpočet dávky záření, která je absorbována tkáněmi a orgány jednotlivce, aby se optimalizovaly výsledky léčby.

Někteří výzkumníci v oblasti radiootheranostiky vytvořili frázi Theranostics Audit Trail (ThAT), podobnou farmakologické jako rámec využívající individuální dozimetrická hodnocení pro rozhodování založené na důkazech o:
  1. Výběr pacienta, jako vstupní bod pro ThAT, tj. který pacient je vhodný pro navrhovanou cílenou terapii
  2. Monitorování pacienta za účelem zjištění, zda byla léčba účinná, a optimalizace jejího terapeutického indexu, a přezkoumání, například na konci každého druhého cyklu, aby bylo možné rozhodnout o pokračování nebo omezení další léčby.
Dozimetrie hraje nedílnou roli při optimalizaci léčby cílenou RLT.

Regulační očekávání

Zatímco Lutathera® a Pluvicto® přišly na trh poměrně rychle, FDA od té doby zveřejnila neklinický pokyn včetně všech doporučení týkajících se biodistribuce a dozimetrie. Regulátoři nyní požadují, aby předložené dokumentace obsahovaly solidní zdůvodnění použitých dávek, a to nejen radioligandu, ale i nosné molekuly.

Pokyny FDA z roku 2019 poskytují rozsáhlá doporučení pro průmysl týkající se neklinického programu vývoje RLT v onkologii, tj. hodnocení toxicity z ligandu a hodnocení radiační toxicity. Objasňuje provádění neklinických distribučních a dozimetrických studií, které slouží jako vodítko pro výběr dávky z prvních studií na lidech, a poskytuje pokyny pro označování přípravků souvisejících s toxicitou pro reprodukci, karcinogenitou, laktací atd.

V roce 2024 vydala Evropská agentura pro léčivé přípravky (EMA) koncepční dokument, jehož cílem je identifikovat problémy specifické pro vývoj RLT.vii Mezi otázky, které vyvolává, patří potřeba:

  • Standardizace příslušné terminologie, např. "dávka" ve vztahu k "podané aktivitě" a "absorbované dávce"; "aktivita" ve vztahu k protinádorovému účinku a množství RLT
  • Systematické zkoumání širokého spektra podávaných aktivit v rané fázi vývoje s cílem stanovit maximální tolerovanou aktivitu, identifikovat toxicitu omezující dávku, pochopit vztah mezi podanou aktivitou a absorbovanou (radiační) dávkou a začít shromažďovat údaje o vztahu mezi dávkou a odezvou pro pozdní toxicitu vyvolanou zářením
  • Systematické hodnocení dozimetrie v klinickém vývoji a specifikace požadavků na data podporující individuální doporučení ohledně dávkování
  • Pokyny pro zvládání akutní toxicity RLT a pro zjištění problémů při provádění přímých dozimetrických analýz
  • Diskuse o strategiích rozvoje včetně návrhů studií, které jsou specifické pro RLT s cílem optimalizovat léčbu pacientů
  • Diskuse o cílech individuálně optimalizované léčby a o tom, jak se mohou lišit v závislosti na nastavení léčby.

Hledání odborníků v tomto složitém a specializovaném oboru

Klinická farmakologie má zásadní význam při vývoji RLT, aby se prokázalo, že použité dávky a schémata podávání jsou bezpečné a účinné. Charakterizace účinného a bezpečnostního profilu přípravku začíná dobrým pochopením biodistribuce přípravku a analýzou dozimetrických dat.

Tato analýza vyžaduje farmakology s odbornými znalostmi ve vývoji kvantitativních modelů k interpretaci a predikci kinetiky nejen radionuklidu, ale také ligandu, protože dostupnost radionuklidu na nádorových cílech a ve zdravých orgánech je vzájemně závislá na distribuci, metabolismu a eliminaci ligandu.

K prokázání této vzájemné závislosti doporučujeme, aby kliničtí farmakologové a farmakometrici integrovali a interpretovali všechna relevantní data od preklinického až po klinické stádium. Během vývoje by měli přijmout strategickou, iterativní analýzu všech nadcházejících dat, která podpoří doporučené dávkování, které bude splňovat regulační požadavky.

To, co činí tuto oblast složitou a vysoce specializovanou, je to, že vyžaduje odborníky na radioaktivitu v kombinaci s biodistribucí chemických a biologických molekul, aby provedli kvantitativní a klinickou interpretaci dat, aby přesně porozuměli vztahu expozice a odezvy s ohledem na účinnost a bezpečnost.

Závěr: Budoucnost RLT

RLT představuje slibný pokrok v léčbě rakoviny a nabízí cílené přístupy ke zlepšení výsledků léčby pacientů. Proces vývoje však vyžaduje pečlivé zvážení otázek, jako je radiační expozice vyžadující dozimetrické posouzení. Zpřísněné regulační pokyny také vytvářejí nové výzvy pro vývojáře.

Využitím specializovaných odborných znalostí, zejména v klinické farmakologii, mohou inovátoři využít plný potenciál RLT a v konečném důsledku připravit půdu pro nové možnosti léčby pacientů s rakovinou.
*Sources continued below

O autorech:

Alexia Blesius, PharmD, MSc, je ředitelkou pro vývojové poradenství a vědecké záležitosti. Má 20 let zkušeností ve farmaceutické společnosti zabývající se výzkumem a vývojem, kde působila nejprve jako klinická farmakoložka a poté jako vedoucí několika programů vývoje léčiv od preklinické fáze až po registraci na globální úrovni.

Elisabeth Rouits, PharmD, PhD je vedoucí oddělení klinické farmakologie a translační medicíny. Do této role přináší více než 20 let zkušeností z průmyslové a akademické (nemocniční) oblasti klinické a kvantitativní farmakologie a translační vědy. Zavázala se optimalizovat šance na úspěch protinádorových látek vývojem několika individualizovaných terapeutických přístupů maximalizací účinnosti a omezením bezpečnostního rizika.


Disclaimer:
The information provided in this article does not constitute legal advice. Cencora, Inc., strongly encourages readers to review available information related to the topics discussed and to rely on their own experience and expertise in making decisions related thereto.
 


Spojte se s naším týmem

Náš tým špičkových odborníků se zaměřuje na přetváření důkazů, poznatků z analýz politik a informací o trhu v účinné strategie přístupu na globální trh. Dovolte nám, abychom vám pomohli s jistotou se orientovat v dnešním složitém prostředí zdravotní péče. Ozvěte se nám a zjistěte, jak můžeme podpořit dosažení vašich cílů.


Zdroje:


I. Radiootheranostika v onkologii: současné výzvy a vznikající příležitosti, Nature, srpen 2022.
Ii. Lutathera®: První radiofarmakum schválené FDA a EMA pro radionuklidovou terapii peptidovými receptory, Pharmaceuticals, červenec 2019
Iii. FDA rozšiřuje indikaci metastatického kastračně rezistentního karcinomu prostaty společnosti Pluvicto, FDA, březen 2025. FDA rozšiřuje indikaci metastazujícího kastračně rezistentního karcinomu prostaty Pluvicto | FDA
Iv. Radiofarmaka a jejich aplikace v medicíně, Signální transdukce a cílená terapie, leden 2025.
v. Radiootheranostika v onkologii: Umožnění precizní medicíny, A Cancer Journal for Clinicians, 2023.
Vi. Onkologie Terapeutická radiofarmaka: Pokyny pro neklinické studie a značení Pokyny pro průmysl, FDA, srpen 2019. https://www.fda.gov/media/129547/download
Vii. Koncepční dokument o klinickém hodnocení terapeutických radiofarmak v onkologii, EMA, říjen 2024. https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/concept-paper-clinical-evaluation-therapeutic-radiopharmaceuticals-oncology_en.pdf


Související zdroje

Webinář

Využití umělé inteligence k revoluci ve správě signálu farmakovigilance
Více informací

Článek

Zvládání výzev v oblasti farmakovigilance na místních trzích
Více informací

Článek

Využití umělé inteligence a pokročilé analytiky k revoluci ve správě fotovoltaického signálu
Více informací