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Projections dangereuses : Comment de mauvais choix de modèles de survie avec des données immatures peuvent mal orienter les décisions d’ETS et avoir un impact sur les patients
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Henri Leleu, MD, PhD
À quel point pouvons-nous faire confiance aux projections de survie lorsque les données sont encore immatures? Dans les évaluations des technologies de la santé (ETS), le choix du modèle peut faire la différence entre des preuves solides et des conclusions trompeuses.
L’importance des projections de survie dans l’ETS
Lorsqu’on évalue la valeur d’une innovation en oncologie dans le contexte des évaluations des technologies de la santé (ETS), l’évaluation est souvent axée sur l’analyse coût-efficacité (ACE) ou l’analyse coût-utilité (ACU). Ces cadres évaluent la valeur que les nouveaux traitements offrent aux patients, généralement quantifiée en années de vie gagnées, dérivées de la survie globale (SG), ou des années de vie sans cancer, dérivées de la survie sans progression (SSP), par rapport aux coûts des traitements. La projection des années de vie acquises sur un horizon de vie est fondamentale pour l’ETS, car les avantages d’un nouveau traitement peuvent s’accumuler sur de longues périodes, en particulier pour les traitements utilisés à un stade précoce de la maladie ou ceux qui ont le potentiel de guérir.
Il est important de noter que ces gains en années de vie sont distincts des valeurs médianes de SG ou de SSP. Les immunothérapies dans le mélanome en sont un exemple clair. Bien que la SSP médiane entre les anticorps CTLA-4 et les traitements anti-PD-1 ne diffère que de quelques mois, le temps moyen que les patients passent sans progression de la maladie est significativement plus élevé chez ceux qui reçoivent un traitement anti-PD-1. En effet, les traitements anti-PD-1 sont associés à un plateau de SSP, plus de 25% des patients restant sans progression à 66 mois, accumulant plus d’années sans progression que ceux traités avec des anticorps CTLA-4. Dans des cas comme celui-ci, la SSP médiane ne permet pas de saisir avec précision les avantages moyens pour les patients fournis par le traitement, et des projections à vie sont nécessaires, bien au-delà de la durée de survie médiane.
Par conséquent, les processus d’ETS mettent beaucoup l’accent sur la projection des avantages de survie au cours de la vie. Ces projections reposent sur des données provenant d’essais contrôlés randomisés (ECR). Cependant, les ECR ont souvent des périodes de suivi limitées au moment de l’entrée sur le marché, ce qui entraîne des taux élevés de censure des droits dans les données de survie. Par conséquent, les données disponibles pour les projections de survie sont souvent immatures (c’est-à-dire avec une quantité substantielle de censure des droits) lorsqu’il faut prendre des décisions initiales en matière de réglementation et d’ETS.
Par conséquent, les processus d’ETS mettent beaucoup l’accent sur la projection des avantages de survie au cours de la vie. Ces projections reposent sur des données provenant d’essais contrôlés randomisés (ECR). Cependant, les ECR ont souvent des périodes de suivi limitées au moment de l’entrée sur le marché, ce qui entraîne des taux élevés de censure des droits dans les données de survie. Par conséquent, les données disponibles pour les projections de survie sont souvent immatures (c’est-à-dire avec une quantité substantielle de censure des droits) lorsqu’il faut prendre des décisions initiales en matière de réglementation et d’ETS.
Dépendance croissante à l’égard de données de survie immatures dans l’ETS en oncologie
Pour estimer les résultats de survie à long terme, des fonctions de survie paramétriques et des techniques d’extrapolation sont utilisées, qui sont fondées sur des hypothèses sur les fonctions de risque dérivées des données observées. Les recommandations actuelles du National Institute for Health and Care Excellence (NICE) du Royaume-Uni préconisent l’ajustement de six modèles paramétriques standard, exponentiel, Weibull, Gompertz, log-logistique, log-normal et gamma généralisé, aux données de survie. Ces modèles sont évalués en évaluant leur qualité d’ajustement au moyen d’une inspection visuelle et de paramètres tels que le Critère d’information d’Akaike (CIA), ainsi qu’en tenant compte de la plausibilité des queues extrapolées à l’aide de données externes, d’opinions d’experts et de raisonnement biologique. Si aucun des modèles paramétriques standard ne convient aux données de survie observées, des approches de modélisation plus flexibles et plus complexes, telles que les modèles de splines paramétriques, peuvent être utilisées. Il est important de reconnaître que ces modèles plus flexibles ont été conçus pour mieux ajuster les données de survie observées, en particulier lorsque les données présentent des profils de risque complexes, comme c’est le cas pour les immunothérapies. Ce processus de modélisation est essentiel pour générer des projections de survie à long terme solides, qui soutiennent la prise de décision qui affecte l’accès des patients aux traitements et l’allocation des ressources de soins de santé.
En oncologie, ce processus a été entravé par la dépendance croissante à l’égard de données de survie immatures. Par exemple, entre 2015 et 2017, 41% des évaluations d’une seule technologie de cancer menées par le NICE étaient fondées sur des données de survie immatures. Ce pourcentage est passé à 56% pour les évaluations publiées entre 2018 et 2022.
Cette tendance à utiliser des données moins matures dans les demandes d’ETS soulève d’importantes questions quant à la sélection optimale des modèles. Bien que les modèles paramétriques standard demeurent largement utilisés, l’adoption de modèles flexibles tels que les modèles spline, dans les récentes présentations d’ETS, a augmenté. Bien que ces modèles fournissent souvent un meilleur ajustement aux données observées, cela ne se traduit pas nécessairement par des projections à long terme plus fiables.
Les lignes directrices actuelles recommandent de choisir le modèle qui correspond le mieux aux données disponibles, y compris la comparaison de l’exactitude à long terme à l’aide de données externes et l’utilisation de l’opinion d’experts et du raisonnement biologique. Cependant, en particulier dans le contexte des essais à un seul volet et de l’ajustement indépendant des groupes d’intervention et de comparaison, l’accès aux données externes à long terme est souvent limité, tandis que le recours à l’opinion d’experts et au raisonnement biologique peut manquer de robustesse. Dans de telles situations, les données du monde réel peuvent fournir des preuves supplémentaires précieuses pour évaluer la plausibilité de la queue et renforcer les projections à long terme.
Lors de l’ISPOR Europe 2025 à Glasgow, nous avons examiné si les extrapolations de survie devaient donner la priorité à l’ajustement des données existantes ou réduire l’incertitude future lorsque les données de survie sont limitées. Nous nous sommes concentrés sur les modèles paramétriques standard qui sont les plus utilisés dans les demandes d’ETS.
En oncologie, ce processus a été entravé par la dépendance croissante à l’égard de données de survie immatures. Par exemple, entre 2015 et 2017, 41% des évaluations d’une seule technologie de cancer menées par le NICE étaient fondées sur des données de survie immatures. Ce pourcentage est passé à 56% pour les évaluations publiées entre 2018 et 2022.
Cette tendance à utiliser des données moins matures dans les demandes d’ETS soulève d’importantes questions quant à la sélection optimale des modèles. Bien que les modèles paramétriques standard demeurent largement utilisés, l’adoption de modèles flexibles tels que les modèles spline, dans les récentes présentations d’ETS, a augmenté. Bien que ces modèles fournissent souvent un meilleur ajustement aux données observées, cela ne se traduit pas nécessairement par des projections à long terme plus fiables.
Les lignes directrices actuelles recommandent de choisir le modèle qui correspond le mieux aux données disponibles, y compris la comparaison de l’exactitude à long terme à l’aide de données externes et l’utilisation de l’opinion d’experts et du raisonnement biologique. Cependant, en particulier dans le contexte des essais à un seul volet et de l’ajustement indépendant des groupes d’intervention et de comparaison, l’accès aux données externes à long terme est souvent limité, tandis que le recours à l’opinion d’experts et au raisonnement biologique peut manquer de robustesse. Dans de telles situations, les données du monde réel peuvent fournir des preuves supplémentaires précieuses pour évaluer la plausibilité de la queue et renforcer les projections à long terme.
Lors de l’ISPOR Europe 2025 à Glasgow, nous avons examiné si les extrapolations de survie devaient donner la priorité à l’ajustement des données existantes ou réduire l’incertitude future lorsque les données de survie sont limitées. Nous nous sommes concentrés sur les modèles paramétriques standard qui sont les plus utilisés dans les demandes d’ETS.
Donner la priorité à la précision à long terme plutôt qu’à l’ajustement
Nous avons présenté une analyse qui a utilisé des données de SG et de SSP provenant d’un ensemble diversifié d’essais oncologiques récents qui comportaient des ensembles de données suffisamment matures. Les données requises ont été obtenues en numérisant les courbes de survie de Kaplan-Meier (KM) publiées et en générant des ensembles de données au niveau des pseudo-patients, y compris la censure, selon la méthodologie recommandée par le NICE. Les essais cliniques sélectionnés pour cette étude comprenaient CLEAR, CM-649, COU-AA-301, KEYNOTE-A39, KEYNOTE-A39 (8/8/24), SUNLIGHT et TROPICS-02. Pour chacun de ces essais, nous avons créé des ensembles de données supplémentaires plus immatures en censurant artificiellement les données à différents seuils d’événements : 60% à 70%, 50%, 30% et 20%. Cela a été accompli en censurant tous les patients restants après l’atteinte du seuil d’événement spécifié, simulant ainsi des ensembles de données avec des niveaux croissants d’immaturité.
Par la suite, nous avons effectué une extrapolation de survie conformément aux lignes directrices standard pour la soumission d’ETS. Les extrapolations ont été effectuées à l’aide de cinq modèles paramétriques standard qui sont les plus utilisés dans la soumission d’ETS : gamma généralisé, Weibull, exponentiel, log-normal et log-logistique. Ces modèles ont été appliqués à tous les ensembles de données pour prédire les résultats de survie à long terme. L’exactitude prédictive de chaque extrapolation a été évaluée à l’aide du temps de survie moyen restreint (RMST). Le RMST représente le temps de survie moyen limité à un temps de suivi maximal spécifié, qui dans notre cas correspondait à la durée maximale observée pour chaque courbe de KM. Pour quantifier l’exactitude des projections de survie, nous avons calculé la différence moyenne absolue, la différence relative et l’erreur carrée entre le RMST dérivé des courbes KM dans les données observées et publiées et le RMST prédit par chaque modèle paramétrique.
Comme on pouvait s’y attendre, comme l’illustre la figure 1, la variation de l’ECMR extrapolée était élevée pour les modèles estimés avec un suivi limité (p. ex., avec plus de 25% des événements censurés). Une fois les données sélectionnées et les niveaux de censure explorés, les projections pourraient être jusqu’à 60% inférieures à celles des données de gestion des connaissances plus matures. Cela n’est pas surprenant et a été vu dans des travaux similaires antérieurs. Cependant, l’incertitude potentielle est importante. Cela pourrait se traduire par un doublement ou une réduction de moitié des résultats de l’ACE ou de l’AUC lorsque des données plus matures sont disponibles, ce qui modifierait radicalement la conclusion de l’ETS et pourrait influencer les décisions de remboursement et l’accès des patients. La plupart des fonctions ont obtenu des résultats similaires lorsqu’elles ont été appliquées à des données matures, montrant des différences moyennes de moins de 2,5% entre les résultats projetés et les résultats du KM RMST, en particulier pour la fonction la mieux ajustée. Cela indique que l’ajustement du modèle aux données disponibles a moins d’influence sur les résultats que le choix d’une fonction ayant un comportement de projection à long terme plus fiable.
Graphique 1. Différences relatives de RMST entre les niveaux de censure et les fonctions d’extrapolation
Par la suite, nous avons effectué une extrapolation de survie conformément aux lignes directrices standard pour la soumission d’ETS. Les extrapolations ont été effectuées à l’aide de cinq modèles paramétriques standard qui sont les plus utilisés dans la soumission d’ETS : gamma généralisé, Weibull, exponentiel, log-normal et log-logistique. Ces modèles ont été appliqués à tous les ensembles de données pour prédire les résultats de survie à long terme. L’exactitude prédictive de chaque extrapolation a été évaluée à l’aide du temps de survie moyen restreint (RMST). Le RMST représente le temps de survie moyen limité à un temps de suivi maximal spécifié, qui dans notre cas correspondait à la durée maximale observée pour chaque courbe de KM. Pour quantifier l’exactitude des projections de survie, nous avons calculé la différence moyenne absolue, la différence relative et l’erreur carrée entre le RMST dérivé des courbes KM dans les données observées et publiées et le RMST prédit par chaque modèle paramétrique.
Comme on pouvait s’y attendre, comme l’illustre la figure 1, la variation de l’ECMR extrapolée était élevée pour les modèles estimés avec un suivi limité (p. ex., avec plus de 25% des événements censurés). Une fois les données sélectionnées et les niveaux de censure explorés, les projections pourraient être jusqu’à 60% inférieures à celles des données de gestion des connaissances plus matures. Cela n’est pas surprenant et a été vu dans des travaux similaires antérieurs. Cependant, l’incertitude potentielle est importante. Cela pourrait se traduire par un doublement ou une réduction de moitié des résultats de l’ACE ou de l’AUC lorsque des données plus matures sont disponibles, ce qui modifierait radicalement la conclusion de l’ETS et pourrait influencer les décisions de remboursement et l’accès des patients. La plupart des fonctions ont obtenu des résultats similaires lorsqu’elles ont été appliquées à des données matures, montrant des différences moyennes de moins de 2,5% entre les résultats projetés et les résultats du KM RMST, en particulier pour la fonction la mieux ajustée. Cela indique que l’ajustement du modèle aux données disponibles a moins d’influence sur les résultats que le choix d’une fonction ayant un comportement de projection à long terme plus fiable.
Graphique 1. Différences relatives de RMST entre les niveaux de censure et les fonctions d’extrapolation
Légende : RMST – durée de survie moyenne restreinte.
Il est intéressant de noter que différentes fonctions ont démontré des niveaux variables de précision à long terme (figure 2). Les fonctions log-normale et exponentielle avaient chacune une incertitude globale d’environ ±6%, tandis que la fonction gamma généralisée devenait de plus en plus instable à mesure que les seuils de censure augmentaient. La plupart des fonctions avaient tendance à sous-estimer les projections de survie à long terme, bien que la fonction exponentielle surestimait généralement les gains de survie. Parmi les modèles de sous-estimation, les fonctions log-normale et log-logistique ont produit en moyenne les estimations à long terme les plus précises. Ces résultats soulèvent une question importante lors de la sélection des modèles de survie pour les projections à long terme : devrions-nous prioriser l’ajustement des données de MC disponibles, en ignorant potentiellement les incertitudes dans les ensembles de données immatures, ou choisir des modèles qui produisent de meilleures projections moyennes à long terme? Une solution de rechange aux lignes directrices actuelles pourrait être de se concentrer sur la sélection de fonctions qui offrent une plus grande précision prédictive à long terme plutôt que sur l’ajustement à court terme.
Graphique 2. Différence moyenne entre le RMST et le KM (0% à 10%, 10% à 30%, 30% à 50%, >50%) selon les niveaux de censure et les fonctions d’extrapolation
Graphique 2. Différence moyenne entre le RMST et le KM (0% à 10%, 10% à 30%, 30% à 50%, >50%) selon les niveaux de censure et les fonctions d’extrapolation
Légende : KM – Kaplan–Meier; RMST – durée de survie moyenne restreinte.
Ces résultats soulignent la nécessité de réévaluer les lignes directrices méthodologiques en fonction de l’évolution des circonstances. À mesure que les données sur la survie deviennent plus immatures et que les fonctions de risque deviennent plus complexes, il vaut la peine de reconsidérer si les approches traditionnelles sont toujours appropriées. La fourniture d’ETS précises nécessite une amélioration continue pour garantir que les patients reçoivent un traitement optimal et que les ressources de soins de santé sont utilisées efficacement. Chez Cencora, l’avancement de l’innovation et de l’expertise demeure une priorité.
Ces résultats soulignent la nécessité de réévaluer les lignes directrices méthodologiques en fonction de l’évolution des circonstances. À mesure que les données sur la survie deviennent plus immatures et que les fonctions de risque deviennent plus complexes, il vaut la peine de reconsidérer si les approches traditionnelles sont toujours appropriées. La fourniture d’ETS précises nécessite une amélioration continue pour garantir que les patients reçoivent un traitement optimal et que les ressources de soins de santé sont utilisées efficacement. Chez Cencora, l’avancement de l’innovation et de l’expertise demeure une priorité.
Sources énumérées ci-dessous.
Avis de non-responsabilité :
Cet article résume la compréhension du sujet par Cencora sur la base d’informations accessibles au public au moment de la rédaction (voir les sources énumérées) et de l’expertise des auteurs dans ce domaine. Les recommandations formulées dans l’article peuvent ne pas s’appliquer à toutes les situations et ne constituent pas des conseils juridiques. Les lecteurs ne doivent pas se fier à l’article pour prendre des décisions liées aux sujets abordés.
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