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Retour à la réalité du CMC : Risques à un stade avancé qui ont une incidence sur l’approbation
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Martin Mewies, PhD
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Thomas de Marchin, PhD
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Michael Day, PhD
Comprendre les principaux goulots d’étranglement dans le développement de CMC à un stade avancé et leur incidence sur le succès des soumissions
Les sociétés biopharmaceutiques sont confrontées à plusieurs défis courants en matière de CMC (chimie, fabrication et contrôles), qui apparaissent généralement à un stade avancé du développement et pèsent lourdement sur le succès de la soumission. Les principaux sont la justification des spécifications, la validation des procédés, la comparabilité et l’état de préparation à la fabrication.
Au cœur de ces questions se trouve la stratégie de contrôle globale : si le demandeur peut démontrer une compréhension adéquate des matières premières, des paramètres critiques du procédé, des attributs critiques de qualité, des méthodes d’analyse et de la variabilité de la fabrication, et montrer comment ces éléments assurent collectivement une qualité constante du produit?
De nombreux développeurs sous-estiment ce qui est nécessaire pour atteindre l’état de préparation à la fabrication. Si les organismes de réglementation ont des doutes sur la qualité du produit, la cohérence du processus de fabrication ou la fiabilité des données des essais cliniques, cela peut déclencher une inspection et entraîner des retards dans l’approbation – ou le rejet pur et simple de la demande.
Au cœur de ces questions se trouve la stratégie de contrôle globale : si le demandeur peut démontrer une compréhension adéquate des matières premières, des paramètres critiques du procédé, des attributs critiques de qualité, des méthodes d’analyse et de la variabilité de la fabrication, et montrer comment ces éléments assurent collectivement une qualité constante du produit?
De nombreux développeurs sous-estiment ce qui est nécessaire pour atteindre l’état de préparation à la fabrication. Si les organismes de réglementation ont des doutes sur la qualité du produit, la cohérence du processus de fabrication ou la fiabilité des données des essais cliniques, cela peut déclencher une inspection et entraîner des retards dans l’approbation – ou le rejet pur et simple de la demande.
Pour naviguer dans ces goulots d’étranglement, les fabricants devront examiner attentivement les premières décisions et la façon d’aligner la stratégie de CMC sur les attentes réglementaires afin d’éviter les retards et de soutenir l’approbation réussie du premier cycle.
Principaux goulots d’étranglement dans le développement de CMC à un stade avancé
Une question qui est couramment soulevée lors d’une analyse des lacunes est celle des spécifications non officinales, en particulier en ce qui concerne le contrôle microbiologique qui s’écarte des méthodes pharmacopéiques. Un exemple est l’essai de charge microbienne pour les produits biologiques qui diverge pour une raison de procédé ou pour une raison liée au produit.
Cela se produit souvent lorsqu’une petite ou moyenne entreprise subit des pressions financières pour aller de l’avant rapidement et propose des spécifications établies par une « règle empirique » plutôt que d’être fondées sur la sécurité, l’efficacité ou la capacité du procédé. Par conséquent, ils n’ont pas les données nécessaires pour justifier la spécification. Il est donc très difficile lorsque le fabricant – ou une entreprise qui a acquis le produit – passe à la fabrication commerciale.
Une autre cause profonde est le développement d’un produit pour un marché particulier et ensuite, dans le cadre de son expansion mondiale, le fabricant cherche à l’amener vers d’autres juridictions, ce qui fait que de petites divergences par rapport aux méthodes pharmacopéiques commencent à devenir un problème.
Un troisième problème souvent observé concerne les spécifications d’activité des produits existants qui ne correspondent plus aux attentes resserrées de l’Agence européenne des médicaments (EMA) ou de la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis. Dans de telles situations, les fabricants peuvent chercher à harmoniser rétrospectivement une spécification avec les attentes actuelles. Cela peut être particulièrement difficile, car modifier le processus de fabrication à un stade tardif peut être extrêmement coûteux en temps et en efforts. Les développeurs peuvent également ne pas avoir l’expertise statistique nécessaire pour établir et justifier solidement une spécification appropriée.
Cela se produit souvent lorsqu’une petite ou moyenne entreprise subit des pressions financières pour aller de l’avant rapidement et propose des spécifications établies par une « règle empirique » plutôt que d’être fondées sur la sécurité, l’efficacité ou la capacité du procédé. Par conséquent, ils n’ont pas les données nécessaires pour justifier la spécification. Il est donc très difficile lorsque le fabricant – ou une entreprise qui a acquis le produit – passe à la fabrication commerciale.
Une autre cause profonde est le développement d’un produit pour un marché particulier et ensuite, dans le cadre de son expansion mondiale, le fabricant cherche à l’amener vers d’autres juridictions, ce qui fait que de petites divergences par rapport aux méthodes pharmacopéiques commencent à devenir un problème.
Un troisième problème souvent observé concerne les spécifications d’activité des produits existants qui ne correspondent plus aux attentes resserrées de l’Agence européenne des médicaments (EMA) ou de la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis. Dans de telles situations, les fabricants peuvent chercher à harmoniser rétrospectivement une spécification avec les attentes actuelles. Cela peut être particulièrement difficile, car modifier le processus de fabrication à un stade tardif peut être extrêmement coûteux en temps et en efforts. Les développeurs peuvent également ne pas avoir l’expertise statistique nécessaire pour établir et justifier solidement une spécification appropriée.
Il est probable qu’à un moment donné du cycle de vie du produit, il y aura un changement de site de fabrication, un besoin d’expansion ou, éventuellement, un changement de propriétaire. Chacun de ces scénarios nécessitera un exercice de comparabilité pour démontrer que les changements en question ne compromettent pas l’innocuité ou l’efficacité du produit.
Malheureusement, les lacunes dans les données historiques rendent souvent difficile l’établissement d’un pont crédible entre l’ancien site et le nouveau, une tâche qui est rendue plus complexe s’il y a des changements de processus ou d’analyse au fil du temps. Ces lacunes deviennent souvent apparentes lorsqu’une grande entreprise acquiert les actifs de petits promoteurs et doit déplacer les chaînes de production, pour avoir de la difficulté à concilier les spécifications avec la réalité de la fabrication.
Un solide exercice de comparabilité nécessite également des critères d’acceptation clairement définis. En pratique, il y aura toujours un certain degré de différence à la suite d’un changement, qu’il soit attribuable au changement lui-même ou à la variabilité naturelle inhérente au procédé et à l’équipement de mesure, en particulier lorsque les données sont limitées. L’établissement de marges d’équivalence appropriées et le choix d’une approche statistique solide pour démontrer la comparabilité sont donc parmi les aspects les plus exigeants de l’exercice.
Pour de nombreuses entreprises, en particulier les petits développeurs qui dépendent d’organisations de fabrication sous contrat (CMO), une mauvaise gestion du processus et une documentation incomplète peuvent être extrêmement problématiques. Si les résultats non résolus non conformes aux spécifications ou les écarts ne sont pas correctement enregistrés ou si la cause profonde n’est pas identifiée, cela peut avoir un effet d’entraînement important plus tard et sera difficile à expliquer aux organismes de réglementation, ce qui réduira la confiance.
Malheureusement, les lacunes dans les données historiques rendent souvent difficile l’établissement d’un pont crédible entre l’ancien site et le nouveau, une tâche qui est rendue plus complexe s’il y a des changements de processus ou d’analyse au fil du temps. Ces lacunes deviennent souvent apparentes lorsqu’une grande entreprise acquiert les actifs de petits promoteurs et doit déplacer les chaînes de production, pour avoir de la difficulté à concilier les spécifications avec la réalité de la fabrication.
Un solide exercice de comparabilité nécessite également des critères d’acceptation clairement définis. En pratique, il y aura toujours un certain degré de différence à la suite d’un changement, qu’il soit attribuable au changement lui-même ou à la variabilité naturelle inhérente au procédé et à l’équipement de mesure, en particulier lorsque les données sont limitées. L’établissement de marges d’équivalence appropriées et le choix d’une approche statistique solide pour démontrer la comparabilité sont donc parmi les aspects les plus exigeants de l’exercice.
Pour de nombreuses entreprises, en particulier les petits développeurs qui dépendent d’organisations de fabrication sous contrat (CMO), une mauvaise gestion du processus et une documentation incomplète peuvent être extrêmement problématiques. Si les résultats non résolus non conformes aux spécifications ou les écarts ne sont pas correctement enregistrés ou si la cause profonde n’est pas identifiée, cela peut avoir un effet d’entraînement important plus tard et sera difficile à expliquer aux organismes de réglementation, ce qui réduira la confiance.
Un autre défi fréquent à un stade avancé est de découvrir que les méthodes analytiques adéquates pendant le développement ne sont pas suffisamment robustes pour la dissémination commerciale, les essais de stabilité ou le transfert de méthode. La validation, la qualification, le transfert, la stratégie de référence et la gestion du cycle de vie de la méthode doivent donc être envisagés bien avant la soumission.
De plus, l’évolution des attentes réglementaires en matière de qualité dès la conception (QbD), ainsi que les exigences de confiance de plus en plus rigoureuses, ont placé la barre plus haut en matière de conception expérimentale et de cadres statistiques utilisés pour analyser les données.
Les programmes de stabilité peuvent présenter des problèmes similaires. Des délais insuffisants, des changements dans la méthodologie analytique pendant le développement, une comparabilité inadéquate entre les lots de développement et commerciaux ou un nombre insuffisant de lots représentatifs à l’échelle commerciale peuvent limiter la durée de conservation que les organismes de réglementation sont prêts à accepter lors de l’approbation.
Ces lacunes sont particulièrement difficiles à corriger tard dans le processus, car les données manquantes ne peuvent souvent pas être reconstituées ou extrapolées et peuvent nécessiter la production de données supplémentaires sur la stabilité à long terme. Cela peut entraîner des retards coûteux et évitables.
De plus, l’évolution des attentes réglementaires en matière de qualité dès la conception (QbD), ainsi que les exigences de confiance de plus en plus rigoureuses, ont placé la barre plus haut en matière de conception expérimentale et de cadres statistiques utilisés pour analyser les données.
Les programmes de stabilité peuvent présenter des problèmes similaires. Des délais insuffisants, des changements dans la méthodologie analytique pendant le développement, une comparabilité inadéquate entre les lots de développement et commerciaux ou un nombre insuffisant de lots représentatifs à l’échelle commerciale peuvent limiter la durée de conservation que les organismes de réglementation sont prêts à accepter lors de l’approbation.
Ces lacunes sont particulièrement difficiles à corriger tard dans le processus, car les données manquantes ne peuvent souvent pas être reconstituées ou extrapolées et peuvent nécessiter la production de données supplémentaires sur la stabilité à long terme. Cela peut entraîner des retards coûteux et évitables.
Un problème qui se pose souvent est la validation du processus et une dépendance excessive aux « trois lots de validation » traditionnels par défaut. Les approches modernes de validation du cycle de vie des procédés s’attendent à ce que l’étendue de la qualification du rendement des procédés (PPQ) soit fondée sur la science et les risques, compte tenu de la connaissance des procédés, de la variabilité, de l’expérience de fabrication, de l’envergure et de la capacité du programme PPQ à fournir une assurance adéquate de la performance continue des procédés.
Les approches statistiques peuvent jouer un rôle important dans la démonstration de cette assurance plutôt que de se fier simplement à un nombre prédéterminé de lots.
Des expériences inadéquates ou mal conçues auront une incidence sur les connaissances sur le produit et la robustesse du procédé CMC, ce qui entraînera des problèmes de validation plus tard dans le développement.
Les approches statistiques peuvent jouer un rôle important dans la démonstration de cette assurance plutôt que de se fier simplement à un nombre prédéterminé de lots.
Des expériences inadéquates ou mal conçues auront une incidence sur les connaissances sur le produit et la robustesse du procédé CMC, ce qui entraînera des problèmes de validation plus tard dans le développement.
Une approche pratique pour gérer les goulots d’étranglement
Bon nombre des goulots d’étranglement qui se produisent sont dus à une réflexion à court terme, à une mauvaise gouvernance des données, à un manque de surveillance des OCR ou du processus de fabrication en général, et à des processus de diligence raisonnable étroitement ciblés.
Les fabricants peuvent réduire le risque de problèmes à un stade avancé en planifiant tôt et en adoptant une approche du processus de fabrication fondée sur les risques. Par exemple, les divergences dans les méthodes pharmacopéiques peuvent être atténuées en évaluant l’alignement entre tous les marchés prévus dès le départ plutôt qu’après coup lors de l’expansion mondiale.
Il est impératif que les fabricants acquièrent des connaissances sur les produits dès le stade le plus tôt possible et comprennent et documentent les attributs de qualité essentiels. Les fabricants doivent investir dans des tests suffisants pour comprendre la capacité du procédé et les risques potentiels, et établir des spécifications significatives et justifiables.
En même temps, en appliquant la pensée QbD dès le départ, les fabricants seront en mesure d’acquérir des connaissances plus importantes et plus robustes sur les procédés, souvent avec moins d’expériences. Une structure de données appropriée (par exemple, l’échantillonnage à des moments informatifs dans les études de stabilité) peut rendre 100 points de données bien conçus plus puissants que 1 000 points de données mal recueillis.
Les fabricants peuvent réduire le risque de problèmes à un stade avancé en planifiant tôt et en adoptant une approche du processus de fabrication fondée sur les risques. Par exemple, les divergences dans les méthodes pharmacopéiques peuvent être atténuées en évaluant l’alignement entre tous les marchés prévus dès le départ plutôt qu’après coup lors de l’expansion mondiale.
Il est impératif que les fabricants acquièrent des connaissances sur les produits dès le stade le plus tôt possible et comprennent et documentent les attributs de qualité essentiels. Les fabricants doivent investir dans des tests suffisants pour comprendre la capacité du procédé et les risques potentiels, et établir des spécifications significatives et justifiables.
En même temps, en appliquant la pensée QbD dès le départ, les fabricants seront en mesure d’acquérir des connaissances plus importantes et plus robustes sur les procédés, souvent avec moins d’expériences. Une structure de données appropriée (par exemple, l’échantillonnage à des moments informatifs dans les études de stabilité) peut rendre 100 points de données bien conçus plus puissants que 1 000 points de données mal recueillis.
Surveillance et participation d’experts
Une surveillance adéquate des intervenants et des données est impérative. Lorsqu’ils travaillent avec des directeurs marketing, les fabricants doivent établir des exigences contractuelles claires pour les ensembles de données complets, la documentation en temps opportun des écarts et l’analyse des causes profondes des anomalies. Cela signifie que la gouvernance des données des CMO est considérée comme un risque et une exigence de CMC.
Les fabricants peuvent également aider à atténuer les problèmes ultérieurs en faisant appel à des experts en réglementation et en CMC pour effectuer une analyse précoce des lacunes et déterminer où les spécifications pourraient devoir être resserrées ou justifiées avec les agences.
Les fabricants peuvent également aider à atténuer les problèmes ultérieurs en faisant appel à des experts en réglementation et en CMC pour effectuer une analyse précoce des lacunes et déterminer où les spécifications pourraient devoir être resserrées ou justifiées avec les agences.
De plus, pour s’assurer que les données recueillies sont de qualité suffisante, les fabricants devraient envisager de faire appel à des statisticiens dès le début pour guider la façon dont les données devraient être recueillies plutôt que d’être apportées après coup simplement pour analyser les données. Disposer de données de bonne qualité dès le départ facilite :
- Proposer et défendre des spécifications à la fois conformes à la réglementation et fabriquables
- Justifier scientifiquement et statistiquement les décisions
- Construire des ponts de comparabilité crédibles à l’aide de données historiques, en évitant ainsi d’avoir à régénérer les lots sur les sites d’expédition
- Démontrer clairement la capacité de fabrication lors de la diligence raisonnable ou, le cas échéant, de l’examen des acquisitions.
Conclusion : Une philosophie de l’intégrité des données
Ce qui sous-tend toutes les activités du CMC, et qui sera essentiel pour une présentation réglementaire solide, est la disponibilité de données adéquates et appropriées produites dès les premières étapes de l’élaboration. Pour prévenir et surmonter les problèmes de CMC qui surviennent souvent plus tard dans le développement, les fabricants doivent traiter l’intégrité des données comme une philosophie de fabrication, et non comme une simple case à cocher de conformité.
À propos des auteurs :
Martin Mewies, Ph. D. , est directeur, Affaires réglementaires, CMC, chez Cencora. Il possède plus de 30 ans d’expérience en biochimie des protéines, dont plus de 20 ans en produits biologiques CMC/réglementaire.
Thomas de Marchin, Ph. D. , est directeur associé des statistiques et de la science des données chez Cencora, où il applique des méthodologies statistiques avancées et des algorithmes d’apprentissage automatique pour optimiser la découverte de médicaments et l’efficacité de la fabrication. Grâce à sa grande expertise en matière de conformité réglementaire, en particulier les normes FDA et GMP, il comble le fossé entre les approches analytiques complexes et les applications pharmaceutiques pratiques.
Michael Day, Ph. D. , est directeur principal de la stratégie réglementaire et CMC chez Cencora. Il apporte plus de 25 ans d’expérience en matière de réglementation, de CMC et de qualité, y compris des interactions directes avec la FDA sur les LCR et les soumissions de BLA dans les thérapies cellulaires et géniques.
Thomas de Marchin, Ph. D. , est directeur associé des statistiques et de la science des données chez Cencora, où il applique des méthodologies statistiques avancées et des algorithmes d’apprentissage automatique pour optimiser la découverte de médicaments et l’efficacité de la fabrication. Grâce à sa grande expertise en matière de conformité réglementaire, en particulier les normes FDA et GMP, il comble le fossé entre les approches analytiques complexes et les applications pharmaceutiques pratiques.
Michael Day, Ph. D. , est directeur principal de la stratégie réglementaire et CMC chez Cencora. Il apporte plus de 25 ans d’expérience en matière de réglementation, de CMC et de qualité, y compris des interactions directes avec la FDA sur les LCR et les soumissions de BLA dans les thérapies cellulaires et géniques.
Avis de non-responsabilité :
Les informations contenues dans cet article sont destinées à informer les lecteurs sur un sujet lié aux capacités de Cencora et ne constituent pas des conseils juridiques ou d'achat. Cencora, Inc. encourage les lecteurs à consulter les références citées dans cet article et à utiliser leurs propres connaissances et expériences pour prendre des décisions.
