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Méta-régression réseau à plusieurs niveaux : Un pas en avant dans la synthèse des données probantes d’ETS?
La méta-régression réseau à plusieurs niveaux est de plus en plus reconnue par les organismes d’ETS comme une méthode pour surmonter les préoccupations qui se posent lors de la comparaison d’essais avec différents modèles d’étude pour la même intervention et la même indication. La méthode est particulièrement attrayante lorsque les données des essais sont limitées, comme pour les traitements des maladies rares
Graphique 1. Réseau de traitement
Problème
Graphique 1. Réseau de traitement
De nombreux traitements ne sont testés que par rapport à un placebo ou à une norme de soins dans leurs essais d’enregistrement et ne sont donc pas comparés en tête-à-tête de l’efficacité par rapport aux concurrents. Les comparaisons indirectes de traitement (CTI) sont courantes dans les évaluations des technologies de la santé (ETS) où les essais directs (en particulier dans l’ensemble de la gamme ou du réseau de traitements approuvés pour une affection donnée) ne sont pas disponibles.
Les données d’essai disponibles pour les CTI peuvent se trouver au niveau des données individuelles du patient (DPI) ou sous forme de données agrégées (DA), qui sont généralement au niveau du groupe de traitement. La méta-analyse en réseau (NMA) est couramment utilisée comme technique d’ITC pour comparer simultanément plusieurs essais qui partagent un comparateur commun, produisant des effets relatifs du traitement, des classements des traitements et des estimations de l’incertitude. La figure 1 montre comment les données probantes directes et indirectes peuvent être intégrées à un réseau pour une intervention (où l’essai pour le traitement A était directement contre le traitement B, mais les essais pour B et C sont indirectement liés, car ils étaient tous deux contre un placebo).
Les données d’essai disponibles pour les CTI peuvent se trouver au niveau des données individuelles du patient (DPI) ou sous forme de données agrégées (DA), qui sont généralement au niveau du groupe de traitement. La méta-analyse en réseau (NMA) est couramment utilisée comme technique d’ITC pour comparer simultanément plusieurs essais qui partagent un comparateur commun, produisant des effets relatifs du traitement, des classements des traitements et des estimations de l’incertitude. La figure 1 montre comment les données probantes directes et indirectes peuvent être intégrées à un réseau pour une intervention (où l’essai pour le traitement A était directement contre le traitement B, mais les essais pour B et C sont indirectement liés, car ils étaient tous deux contre un placebo).
Graphique 1. Réseau de traitement
Cependant, l’AMN n’utilise que la DA et exige l’hypothèse que la distribution des covariables de toutes les populations d’essai individuelles du réseau est homogène (c.-à-d. des similitudes qui permettront une comparaison équitable et ne mèneront pas à des conclusions très incertaines ou biaisées); Un biais apparaîtra s’il y a hétérogénéité entre les populations de patients des essais, les plans d’étude, les voies de traitement et la distribution des modificateurs de l’effet du traitement, comme l’âge, le ou les traitements antérieurs ou la gravité de la maladie. La méta-régression en réseau (RMN) s’appuie sur la NMA et permet d’ajuster les différences entre les études dans les modificateurs de l’effet du traitement (variables qui modifient la force ou la direction de la relation entre le traitement et le résultat) pour un cadre de modélisation de régression.
En utilisant la RMN, les analystes peuvent déterminer si les effets du traitement varient d’un réseau à l’autre. Cependant, la RMN nécessite toujours la DA, et ces méthodes d’agrégation ont été critiquées comme étant sujettes à de fausses déclarations lorsque les relations observées dans l’étude agrégée ne reflètent pas celles au niveau individuel (regroupement/biais écologique). L’augmentation de l’AMN avec des techniques d’ajustement de la population — par exemple, la comparaison indirecte ajustée par appariement (MAIC) et la comparaison de traitement simulée (STC) — peut aider à surmonter le biais d’agrégation et les déséquilibres des covariables. Le MAIC repondère la DPI pour correspondre à la distribution de la MA pour les covariables connues modifiant l’effet du traitement, tandis que le STC ajuste un modèle de régression à la DPI pour estimer le résultat de l’essai sur la MA. Ces deux méthodes se limitent à des comparaisons par paires qui ne peuvent pas faire d’évaluations relatives à travers un réseau d’interventions et ont des limites dans l’inférence aux populations cibles lorsque celles-ci diffèrent de manière significative de celles de l’essai index (NICE TSD 18). La méta-régression réseau à plusieurs niveaux (ML-RMN) est une approche émergente de l’ITC qui étend le cadre de l’AMN tout en maintenant les avantages de l’ajustement de la population en permettant d’utiliser simultanément les niveaux de données de PI (le cas échéant) et de DA. Cet article examine les avantages de la RMN-ML et les situations dans lesquelles la technique pourrait être recommandée pour les CTI utilisées dans les évaluations d’ETS.
Avantages
La RMN-ML facilite l’ajustement des modificateurs d’effet entre les études, même celles où la DPI n’est pas disponible, en modélisant les effets du traitement de la PI et en intégrant la distribution des covariables pour créer un modèle de réseau probabiliste. En incorporant toutes les données disponibles dans l’ensemble du réseau et en tirant parti de la DPI, la RMN-ML a le potentiel d’accroître la confiance dans la prise de décision en réduisant le biais des modificateurs de l’effet du traitement et en permettant une vue d’ensemble de plusieurs traitements indiqués simultanément. La RMN-ML permet aux analystes de générer des estimations de l’effet du traitement qui s’appliquent à une population cible clairement définie, comme les patients du National Health Service (NHS), plutôt que de se limiter à une population définie par un seul essai de comparaison. Par conséquent, le ML-RMN est reconnu par les agences dans les processus d’ETS et est de plus en plus soutenu par le National Institute for Health and Care Excellence (NICE) du Royaume-Uni et le groupe de coordination de l’ETS de l’UE, en particulier comme moyen de réduire la variation entre les essais, d’améliorer la transparence des données probantes dans les paramètres du modèle économique et de l’alignement sur les PICO visés.
Pour les maladies pour lesquelles les données des essais sont limitées (p. ex., les cancers rares ou les affections pédiatriques), la RMN-ML permet une utilisation plus souple et inclusive de toutes les données disponibles, ce qui favorise des décisions d’accès plus équitables et renforce les données probantes.
Défis
Malgré les avantages de la RMN-ML, la méthode n’est pas sans limites. La réalisation de la RMN-ML nécessite des renseignements détaillés sur les covariables de toutes les études du réseau sous forme de DPI ou de statistiques sommaires publiées à partir d’essais sur la MA. La collecte et la normalisation de ces données peuvent prendre beaucoup de temps et de ressources, car elles devraient idéalement provenir d’une revue systématique de la littérature; de plus, la production de modèles ML-RMN avec de grandes quantités d’IPD peut être exigeante sur le plan informatique. Une expertise statistique avancée (p. ex., cadres bayésiens et simulation Monte Carlo [MCMC] en chaîne de Markov) et des logiciels sont nécessaires pour effectuer cette analyse. De plus, la RMN-ML suppose que l’effet d’une covariable sur la réponse au traitement est uniforme d’une étude à l’autre, et les résultats peuvent être biaisés lorsque cette hypothèse n’est pas valable.
Bien que le ML-RMN en soit aux premiers stades de développement, le code sous-jacent est disponible gratuitement et il a été construit dans un souci d’extensibilité. L’Unité d’aide à la décision (UDS) du NICE souhaite s’adapter aux nouveaux défis, tels que l’examen informel des changements apportés au cadre du code pour gérer les fonctions binomiales négatives nécessaires pour modéliser la surdispersion dans un critère d’évaluation du taux d’attaque de l’hémophilie, tel que discuté dans les documents du comité pour l’ETS ID6394 du NICE en cours. Les lignes directrices normalisées en matière de rapports manquent également de consensus et, contrairement à la MAIC et au STC, qui sont appuyés par une littérature croissante et des documents d’appui technique (DNT), le ML-RMN manque actuellement d’orientation sur les pratiques exemplaires et de soutien à la production de rapports. La nouveauté de la RMN-ML est également difficile, car les intervenants, en particulier ceux qui ne sont pas familiers avec les méthodes bayésiennes ou la modélisation avancée, peuvent avoir besoin d’un soutien important pour interpréter correctement les résultats de la RMN-ML ou même être ouverts à engager des ressources pour étudier à l’aide de la technique.
Bien que le ML-RMN en soit aux premiers stades de développement, le code sous-jacent est disponible gratuitement et il a été construit dans un souci d’extensibilité. L’Unité d’aide à la décision (UDS) du NICE souhaite s’adapter aux nouveaux défis, tels que l’examen informel des changements apportés au cadre du code pour gérer les fonctions binomiales négatives nécessaires pour modéliser la surdispersion dans un critère d’évaluation du taux d’attaque de l’hémophilie, tel que discuté dans les documents du comité pour l’ETS ID6394 du NICE en cours. Les lignes directrices normalisées en matière de rapports manquent également de consensus et, contrairement à la MAIC et au STC, qui sont appuyés par une littérature croissante et des documents d’appui technique (DNT), le ML-RMN manque actuellement d’orientation sur les pratiques exemplaires et de soutien à la production de rapports. La nouveauté de la RMN-ML est également difficile, car les intervenants, en particulier ceux qui ne sont pas familiers avec les méthodes bayésiennes ou la modélisation avancée, peuvent avoir besoin d’un soutien important pour interpréter correctement les résultats de la RMN-ML ou même être ouverts à engager des ressources pour étudier à l’aide de la technique.
Mise en œuvre
Comme nous l’avons mentionné, la RMN-ML est encore une technique émergente : l’article fondateur a été publié en 2020, et seulement trois ETS utilisant la RMN-ML ont été soumises à ce jour, dont la première a conduit à la publication d’un modèle validé en 2023 par des universitaires du NICE DSU qui ont développé la technique. Lorsque la RMN-ML a été utilisée, les statisticiens ont cherché à estimer les effets du traitement qui s’appliquent à une population cible donnée, plutôt que de se limiter aux caractéristiques de la population d’un seul essai de comparaison. Dans le cadre d’une évaluation du traitement de la leucémie myéloïde aiguë (TA1013), le groupe consultatif externe (EAG) engagé par le comité NICE a recommandé à l’entreprise de produire un RMN-ML à la place de l’ITC original basé sur le MAIC de l’entreprise. La justification de l’EAG était que la RMN-ML fournissait des estimations plus pertinentes pour la cible de l’ENM, car elle ajustait les estimations de l’effet du traitement à une population prédéfinie, et pas seulement à la population d’un essai de comparaison.
Le ML-RMN produit par l’entreprise en réponse a généré des estimations de l’effet du traitement dans la population cible, que le comité a acceptées pour la prise de décisions. De plus, dans la publication de validation fondée sur le TA1013, le GCE a fourni des commentaires détaillés sur la méthodologie, les hypothèses (p. ex. hypothèse de modification de l’effet partagé) et l’intégration correcte des résultats de la RMN-ML dans les modèles coût-efficacité fondés sur la survie; cette validation détaillée sert de norme initiale pour l’utilisation de la RMN-ML en l’absence de lignes directrices publiées.
Les exigences en matière de données et la complexité de l’analyse sont un défi dans l’utilisation de la RMN-ML. Même lorsque des données peuvent être recueillies, des études de faisabilité peuvent montrer que la technique est incapable de surmonter les limites de la base de données probantes. Dans une deuxième ETS NICE, évaluant le traitement chimiothérapeutique pour le cancer du poumon non à petites cellules, on a également conseillé au fabricant d’effectuer un ML-RMN pour l’alignement de la population pertinente. Après avoir effectué une étude de faisabilité, le fabricant a conclu qu’en raison de la nature du réseau d’essais, le modèle devrait s’appuyer sur l’hypothèse du modificateur à effet partagé, ce qui n’était pas appuyé par le réseau (TA1030). Ces conclusions ont été acceptées par le GCE et acceptées par le comité; dans ce cas, la nécessité d’une RMN-ML complète a été évitée.
Dans la troisième ETS (référence NICE ID6394, toujours en cours d’évaluation), la RMN-ML a été jugée l’approche la plus complète et la moins biaisée. Avec trop de comparateurs pour effectuer et synthétiser de manière raisonnable les CMAI par paires, et les difficultés d’interprétation dues à la multiplicité des populations cibles, la RMN-ML a été choisie pour réduire le biais dû à l’hétérogénéité entre les études dans l’AMN et a fourni une analyse de sensibilité à l’analyse de réseau.
Conclusion
L'affaire TA1013 crée un précédent de la volonté du NICE d'accepter la RMN-ML et suggère que la méthode pourrait figurer plus régulièrement dans les futures soumissions, en particulier dans les évaluations en oncologie, les maladies rares et les évaluations à forte incertitude.
Toutefois, une adoption plus large dépendra de l’inclusion officielle de la RMN-ML dans les directives méthodologiques évolutives du NICE, telles que les spécifications dans les DNT, et de l’articulation plus claire des normes de preuve attendues lorsque de telles méthodes sont utilisées. La RMN-ML est particulièrement utile dans les comparaisons où :
- La population cible du remboursement diffère sensiblement des populations visées par l’essai.
- La DPI est disponible pour un ou plusieurs essais, mais pas pour tous les essais contenant des interventions ou des comparateurs d’intérêt. Les essais font état de caractéristiques de base hétérogènes et de covariables connues pour modifier les effets du traitement.
- Les méthodes d’appariement conventionnelles comme la MAIC introduisent une instabilité due à un surajustement ou à un manque de chevauchement, ou nécessiteraient trop de comparaisons par paires.
Les entreprises manufacturières qui se préparent à présenter des demandes d’ETS devraient se demander si la RMN-ML peut renforcer leur proposition de valeur, en particulier lorsque les CTI sont inévitables.
Cet article résume la compréhension du sujet par Cencora sur la base d’informations accessibles au public au moment de la rédaction (voir les sources énumérées) et de l’expertise des auteurs dans ce domaine. Les recommandations formulées dans l’article peuvent ne pas s’appliquer à toutes les situations et ne constituent pas des conseils juridiques. Les lecteurs ne doivent pas se fier à l’article pour prendre des décisions liées aux sujets abordés.
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Bibliographie
- Groupe de coordination de l’évaluation des technologies de la santé de l’Union européenne. Orientation méthodologique pour la synthèse des données probantes quantitatives. https://health.ec.europa.eu/document/download/4ec8288e-6d15-49c5-a490-d8ad7748578f_en?filename=hta_methodological-guideline_direct-indirect-comparisons_en.pdf
- Nevitt SJ, Phillippo DM, Hodgson R, et al. Application de la méta-régression réseau à plusieurs niveaux dans l’évaluation de la technologie NICE du quizartinib pour le traitement d’induction, de consolidation et d’entretien de la leucémie myéloïde aiguë FLT3-ITD-positive nouvellement diagnostiquée : une perspective de groupe d’évaluation externe. Pharmacoéconomie. 2025;43:243-247. https://doi.org/10.1007/s40273-024-01460-1
- Unité d’aide à la décision du NICE. Documents de soutien technique de synthèse des données probantes. https://sheffield.ac.uk/nice-dsu/tsds/evidence-synthesis
- Phillippo DM, Dias S, Ades AE, et coll. Méta-régression réseau à plusieurs niveaux pour les comparaisons de traitement ajustées en fonction de la population. J R Stat Soc Ser A Stat Soc. 2020; 183(3):1189-1210. doi : 10.1111/rssa.12579
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