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Naviguer dans le domaine complexe de la thérapie par radioligands : Trois points clés à retenir

  • Alexia Blesius, PharmD, MSc

  • Elisabeth Rouits, PharmD, PhD

Le traitement du cancer s’intéresse de plus en plus aux thérapies ciblées, dans le but de répondre aux besoins non satisfaits et d’améliorer la survie et la qualité de vie des patients. Un domaine qui connaît une croissance rapide est la radiothérapie (TPR), également connue sous le nom de thérapie par radioligands (RLT).
À la fois diagnostique et thérapeutique, les RPT sont constitués d’une molécule ciblant un récepteur spécifique des cellules cancéreuses, combinée à un élément radioactif émettant un rayonnement cytotoxique. Cependant, contrairement à la radiothérapie focale traditionnelle, le traitement est administré par voie systémique et peut donc cibler une maladie plus répandue. L’imagerie confirme que le traitement est administré à la cible et permet de quantifier la dose de rayonnement. En d’autres termes, les radioligands permettent également aux cliniciens de visualiser la tumeur et ainsi de traiter ce qu’ils voient.je

Jusqu’à présent, deux thérapies par radioligands ont été approuvées, toutes deux par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis et l’Agence européenne des médicaments (EMA). Il s’agit de Lu-DOTA-TATE (Lutathera®) pour traiter lestumeurs neuroendocrines gastroentéropancréatiques ii et Lu-PSMA-617 (Pluvicto®) pour le cancer de la prostate métastatique avancé.iii Les deux ont été approuvés avec des agents d’imagerie diagnostique complémentaires.iv

Bien que ce domaine émergent soit très prometteur pour les oncologues et les patients atteints de cancer, il y a des défis à surmonter. Cet article explore les trois principales considérations pour réussir le développement d’un traitement par radioligands.

Exposition au rayonnement

Lors de l’utilisation de la TPR, il est important de surveiller l’exposition du patient aux radiations pour déterminer si le traitement est efficace tout en minimisant la toxicité [v]. Les évaluations dosimétriques sont essentielles pour calculer la dose de rayonnement absorbée par les tissus et les organes d’une personne afin d’optimiser les résultats du traitement.

Certains chercheurs dans le domaine de la radiothérapie ont inventé l’expression « piste d’audit théranostique » (ThAT), semblable à la pharmacologique comme cadre utilisant des évaluations dosimétriques individuelles pour la prise de décisions fondées sur des données probantes sur :
  1. Sélection du patient, comme point d’entrée pour l’ATT, c’est-à-dire quel patient est admissible au traitement ciblé proposé
  2. Surveillance du patient pour déterminer si le traitement a été efficace et optimiser son indice thérapeutique, et examen, par exemple à la fin d’un cycle sur deux, pour permettre la prise de décision sur la poursuite ou la restriction du traitement.
La dosimétrie joue un rôle essentiel dans l’optimisation du traitement avec des RLT ciblés.

Attentes réglementaires

Bien que Lutathera® et Pluvicto® soient arrivés sur le marché assez rapidement, la FDA a depuis publié une ligne directrice non clinique comprenant toutes les recommandations relatives à la biodistribution et à la dosimétrie.vi Les organismes de réglementation exigent maintenant que les dossiers de présentation contiennent une justification solide des doses utilisées, non seulement du radioligande, mais aussi de la molécule porteuse.

Les directives de 2019 de la FDA fournissent des recommandations détaillées à l’industrie sur le programme non clinique de développement de RLT en oncologie, c’est-à-dire sur l’évaluation de la toxicité du ligand et l’évaluation de la radiotoxicité. Il fournit des précisions sur la conduite d’études non cliniques de distribution et de dosimétrie pour guider le choix de la dose à partir des premiers essais chez l’humain, et fournit des conseils pour l’étiquetage des produits liés à la toxicité pour la reproduction, à la cancérogénicité, à la lactation, etc.

En 2024, l’Agence européenne des médicaments (EMA) a publié un document conceptuel pour identifier les problèmes spécifiques au développement des TLR.vii Parmi les questions qu’il soulève, mentionnons la nécessité :

  • Normalisation de la terminologie pertinente, p. ex., « dose » par rapport à « activité administrée » et « dose absorbée »; « activité » par rapport à l’effet antitumoral et à la quantité de RLT
  • Exploration systématique d’un large éventail d’activités administrées au début du développement, afin d’établir l’activité maximale tolérée, de déterminer les toxicités limitant la dose, de comprendre la relation entre l’activité administrée et la dose absorbée (rayonnement) et de commencer à recueillir des données sur la relation dose-réponse pour la toxicité radio-induite tardivement.
  • Évaluation systématique de la dosimétrie dans le développement clinique et spécification des exigences en matière de données à l’appui des recommandations posologiques individuelles
  • Lignes directrices pour la gestion de la toxicité aiguë du RLT et lorsque des défis sont identifiés lors de l’exécution d’analyses dosimétriques directes
  • Discussion sur les stratégies de développement, y compris les plans d’étude spécifiques aux TLR afin d’optimiser le traitement des patients
  • Discussion sur les objectifs d’un traitement optimisé individuellement et sur la façon dont ceux-ci peuvent varier selon le contexte de traitement.

Trouver des experts dans ce domaine complexe et de niche

La pharmacologie clinique est cruciale dans la mise au point des RLT afin de démontrer que les doses et les calendriers d’administration utilisés sont à la fois sûrs et efficaces. La caractérisation du profil d’efficacité et d’innocuité du produit commence par une bonne compréhension de la biodistribution du produit et l’analyse des données de dosimétrie.

Cette analyse nécessite des pharmacologues ayant une expertise dans le développement de modèles quantitatifs pour interpréter et prédire la cinétique, non seulement du radionucléide mais aussi du ligand, puisque la disponibilité du radionucléide sur les cibles tumorales et dans les organes sains est interdépendante de la distribution, du métabolisme et de l’élimination du ligand.

Pour démontrer cette interdépendance, nous conseillons aux pharmacologues cliniques et aux pharmacométriciens d’intégrer et d’interpréter toutes les données pertinentes, du stade préclinique au stade clinique. Ils devraient adopter une analyse stratégique et itérative de toutes les données à venir au cours de l’élaboration d’une recommandation posologique à l’appui des exigences réglementaires.

Ce qui rend ce domaine complexe et très spécialisé, c’est qu’il nécessite des experts en radioactivité combinée à la biodistribution de molécules chimiques et biologiques pour effectuer une interprétation quantitative et clinique des données afin de comprendre précisément la relation exposition-réponse en ce qui concerne l’efficacité et l’innocuité.

Conclusion : L’avenir de RLT

Le RLT représente une avancée prometteuse dans le traitement du cancer, offrant des approches ciblées pour améliorer les résultats pour les patients. Cependant, le processus de développement exige un examen attentif de questions telles que l’exposition au rayonnement nécessitant des évaluations dosimétries. Le resserrement des directives réglementaires crée également de nouveaux défis pour les promoteurs.

En tirant parti d’une expertise spécialisée, en particulier en pharmacologie clinique, les innovateurs peuvent exploiter tout le potentiel de la RLT, ouvrant ainsi la voie à de nouvelles options de traitement pour les patients atteints de cancer.
*Sources continued below

À propos des auteurs :

Alexia Blesius, PharmD, MSc, est directrice, Conseil en développement et affaires scientifiques. Elle a 20 ans d’expérience dans une société pharmaceutique de R&D, agissant d’abord comme pharmacologue clinique, puis comme responsable de plusieurs programmes de développement de médicaments, du stade préclinique à l’enregistrement au niveau mondial.

Elisabeth Rouits, PharmD, PhD, est directrice principale, chef du service de pharmacologie clinique et de médecine translationnelle. Elle apporte à ce poste plus de 20 ans d’expérience industrielle et universitaire (hospitalière) en pharmacologie clinique et quantitative et en science translationnelle. Elle s’engage à optimiser les chances de succès des agents anticancéreux en développant plusieurs approches thérapeutiques individualisées en maximisant l’efficacité tout en limitant les risques d’innocuité.


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Références :


je. Radiotheranostics in oncology : current challenges and emerging opportunities, Nature, août 2022.
ii. Lutathera® : Le premier produit radiopharmaceutique approuvé par la FDA et l’EMA pour la thérapie par radionucléides des récepteurs peptidiques, Pharmaceuticals, juillet 2019
iii. La FDA élargit l’indication du cancer de la prostate métastatique résistant à la castration de Pluvicto, FDA, mars 2025. La FDA élargit l’indication du cancer de la prostate métastatique résistant à la castration de Pluvicto | FDA
iv. Les produits radiopharmaceutiques et leurs applications en médecine, Transduction de signaux et thérapie ciblée, janvier 2025.
v. Radiothérapie en oncologie : Rendre possible la médecine de précision, A Cancer Journal for Clinicians, 2023.
vi. Produits radiopharmaceutiques thérapeutiques en oncologie : Lignes directrices sur les études non cliniques et les recommandations d’étiquetage pour l’industrie, FDA, août 2019. https://www.fda.gov/media/129547/download
vii. Document conceptuel sur l’évaluation clinique des produits radiopharmaceutiques thérapeutiques en oncologie, EMA, octobre 2024. https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/concept-paper-clinical-evaluation-therapeutic-radiopharmaceuticals-oncology_en.pdf


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