État de préparation à l’ETS 2025 de l’UE : Principales mises à jour méthodologiques et conseils pratiques sur les lignes directrices statistiques

Q : Pouvez-vous nous en dire plus sur les développements récents et sur les documents d’orientation spécifiques qui sont maintenant disponibles ? 

Le voyage a commencé il y a plusieurs années avec l’initiative^{EUnetHTA 1}. Les principaux résultats attendus de cette initiative ont jeté les bases de notre orientation méthodologique actuelle. Parmi les documents d’orientation récemment publiés, mentionnons : 

• Lignes directrices méthodologiques pour la synthèse quantitative des données probantes : Comparaisons directes et indirectes (adopté le 8 mars 2024)² 
• Lignes directrices pratiques pour la synthèse quantitative des données probantes : Comparaisons directes et indirectes (adopté le 8 mars 2024)³ 
• Lignes directrices sur les résultats des évaluations cliniques conjointes (adoptées le 10 juin 2024)⁴
• Lignes directrices sur les exigences en matière de rapports pour les questions de multiplicité et les analyses de sous-groupes, de sensibilité et d’analyses post-hoc dans les JCA (adoptées le 10 juin 2024)⁵ 

 

Q : Quelle a été l’évolution de ces lignes directrices ? 

Ces lignes directrices ont été élaborées dans le cadre de consultations avec EUnetHTA au début de 2022 et ont impliqué les contributions des parties prenantes, notamment des organisations de patients, des sociétés pharmaceutiques et des établissements universitaires, lors de consultations publiques d’un mois. Bien que les versions finales des lignes directrices adoptées par l’UE présentent un grand nombre de similitudes avec les versions originales d’EUnetHTA, elles comportent quelques modifications sans plus d’explications.  

Q : Quel est le contenu principal des deux lignes directrices sur la synthèse quantitative des données probantes ? 

Le thème de la synthèse des données probantes constitue le fondement de l’analyse de l’ETS. Les deux lignes directrices sur la synthèse quantitative des données probantes sont divisées en deux catégories : celles qui traitent des comparaisons directes et celles qui traitent des comparaisons indirectes. 

Les comparaisons directes se produisent lorsqu’une étude compare directement un médicament avec d’autres d’intérêt pour les organismes d’ETS. Cependant, ce scénario idéal n’est pas toujours disponible. En l’absence d’études de comparaison directe, des comparaisons indirectes deviennent nécessaires. Ces lignes directrices couvrent à la fois les approches méthodologiques et pratiques de synthèse des données probantes provenant de diverses sources. 

L’objectif principal est de créer un réseau de preuves. Souvent, plusieurs procès et divers éléments de preuve doivent être synthétisés en un réseau cohérent. Ce processus implique l’intégration de diverses études pour former une analyse complète, comme l’illustrent les exemples fournis de réseaux de preuves potentiels (figure 1). 

 

Graphique 1. Exemples de réseaux^{de preuves potentiels 6} 

Les lignes directrices traitent de deux approches statistiques principales : fréquentiste et bayésienne. En raison de la possibilité d’incorporer des informations provenant de sources de données existantes pour modéliser des distributions a priori, les méthodes bayésiennes sont utiles dans les situations où les données sont rares.  

Aucune préférence claire n’est exprimée pour l’une ou l’autre de ces approches ; Le choix devrait plutôt être justifié en fonction de la portée et du contexte spécifiques de l’analyse. 

Plusieurs méthodes permettant d’effectuer des comparaisons indirectes sont détaillées⁷: 

• Méthodologie Bucher : Ajustement de la comparaison indirecte des traitements (CTI) pour les réseaux simples en l’absence de preuves directes. 
• Méta-analyse de réseau : Compare trois interventions ou plus à l’aide de données probantes directes et indirectes. 
• Comparaisons de traitements simulés (ITS) : Ajuste les données de population lorsque des données individuelles sur les patients sont disponibles pour un traitement et des données agrégées (AgD) pour l’autre.
• Appariement des comparaisons indirectes ajustées (MAIC) : Compare les études en repondérant les données individuelles des patients pour qu’elles correspondent aux statistiques de référence lorsque seule l’AgD est disponible. 

Les lignes directrices abordent également les scénarios où les études randomisées ne sont pas réalisables, en particulier dans les maladies rares. Ils mettent l’accent sur l’utilisation des données individuelles des patients et soulignent l’importance de quantifier l’incertitude et d’évaluer la robustesse des résultats par le biais d’analyses de sensibilité. 

 

Q : Quelles sont les options méthodologiques lorsqu’il n’y a pas d’étude directe disponible comparant l’intervention d’intérêt à l’élément de comparaison d’intérêt ? 

Dans de nombreux cas, il n'existe pas d'étude parfaite qui compare directement l'intervention d'intérêt avec le comparateur souhaité. Par conséquent, les méthodes ITC sont essentielles. Ils peuvent être classés en deux scénarios principaux : 

• Méthodes AgD : La méta-analyse de réseau (NMA) et la méthode de Bucher utilisent l’AgD de plusieurs études pour les comparaisons.
• Données individuelles des patients (IPD) Méthodes : Des méthodes telles que MAIC et STC nécessitent des données individuelles sur les patients provenant d’au moins une étude, ce qui permet des analyses plus précises en tenant compte des différences de population. 

L’analyse des CTI repose sur l’accès à l’IPD et peut être classée en deux catégories : ancrée (à l’aide d’études randomisées avec un bras témoin) et non ancrée (souvent à partir d’études à un seul bras). Ces techniques font appel à des approches avancées telles que l’imputation multiple, la marginalisation et la méta-régression. 

MAIC, une méthode ITC particulièrement populaire : 

• Combine l’IPD avec l’AgD
• Assure la comparabilité en repondérant les données en fonction des scores de propension 

Grâce au MAIC, des comparaisons peuvent être effectuées même en l’absence d’études directes, ce qui garantit la comparabilité des populations de patients pour tirer des conclusions sur l’efficacité du traitement. 

Q : Ces méthodologies seront-elles acceptées ? 

L’acceptation dépend du respect de critères tels que : 

• Suffisance du chevauchement entre les populations de patients dans différentes études : Plus la correspondance entre les populations de patients est étroite, plus la comparaison est fiable.  
• Connaissance approfondie et utilisation des modificateurs d’effets : Identifier et prendre en compte toutes les caractéristiques de base pertinentes qui pourraient influer sur les effets du traitement. Utilisez ces caractéristiques lors de la repondération afin d’améliorer l’acceptation et la validité de la comparaison indirecte.
• Transparence grâce à la pré-spécification : Décrivez clairement et pré-spécifiez les modèles et les méthodes à l’avance. Évitez les rapports sélectifs ou la « sélection » des données, tout en préservant l’intégrité scientifique. 

Dans les situations non ancrées, les approches correspondantes reposent sur des hypothèses très fortes. Il est essentiel d’étudier et de quantifier les sources potentielles de biais introduites par ces méthodes, et d’évaluer l’impact de ce biais. 

Il est également essentiel de suivre des directives détaillées pour naviguer dans des scénarios complexes non ancrés et de reconnaître que toutes les méthodes peuvent ne pas être universellement acceptées, et qu’il faut respecter rigoureusement les critères établis et être totalement transparent dans la description de l’application.  

 

Q : Quels sont les principaux points à retenir des lignes directrices sur les exigences en matière de rapports pour les questions de multiplicité et les analyses de sous-groupes, de sensibilité et a posteriori ? 

Flexibilité méthodologique 

Les lignes directrices indiquent clairement qu’elles n’approuvent pas une approche spécifique, soulignant la nécessité d’adapter les méthodes à chaque situation^{unique 8}. Un examen attentif et une justification de la méthode choisie sont cruciaux et doivent être basés sur les preuves spécifiques disponibles. 

Importance de la pré-spécification 

Il est essentiel de pré-spécifier les analyses. Avant d'effectuer toute analyse, il est important de déterminer et de documenter les méthodes qui seront utilisées⁹. Cela permet d’éviter les rapports sélectifs et d’assurer la rigueur scientifique : 

 

• Multiplicité : Étudier de nombreux résultats dans le cadre du PICO (population, intervention, comparateur, résultat). Alors que le test de plusieurs hypothèses augmente les chances d’obtenir des résultats statistiquement significatifs par hasard, la pré-spécification permet d’atténuer ce risque. Il est recommandé de tenir compte de la multiplicité lors de l’interprétation des résultats 
• Analyse des sous-groupes : Contrairement aux exigences étendues du système allemand AMNOG en matière de sous-groupes, cette directive exige des analyses significatives des sous-groupes, avec une justification claire et des spécifications prédéfinies. 
• Analyse de sensibilité : Évaluer la robustesse de l’analyse en explorant l’impact des données manquantes à l’aide d’analyses de sensibilité appropriées.
• Analyse a posteriori : Ces analyses non planifiées effectuées sur la base de résultats antérieurs doivent être identifiées en raison de leur valeur scientifique différente par rapport aux analyses pré-spécifiées. 

 

Q : Quels sont les principaux points à retenir des lignes directrices sur les résultats ? 

L’accent est mis sur la pertinence clinique et l’interprétabilité : 

• Les résultats à long terme ou finaux, comme la mortalité, sont prioritaires. 
• Les résultats intermédiaires ou de substitution peuvent être acceptables, mais doivent atteindre certains seuils. Par exemple, les résultats de substitution doivent avoir une corrélation supérieure à 0,85 avec le résultat d’intérêt.
• Les résultats à court terme, tels que les symptômes, la qualité de vie liée à la santé (QVLS) et les événements indésirables (EI), peuvent être pertinents, selon la question de recherche.  

La sécurité est primordiale et doit faire l’objet d’un rapport exhaustif. Tous les critères d’innocuité énumérés dans les lignes directrices doivent être signalés, que le médecin traitant constate ou non un lien avec le traitement. Les résultats descriptifs suivants doivent également être rapportés dans le corps du JCA pour chaque groupe de traitement : EI au total, EI graves, EI sévères dont la gravité est évaluée selon des critères prédéfinis, décès liés à des EI, arrêt du traitement en raison d’EI et interruption de traitement due à des EI .Pour évaluer l’innocuité relative, ceux-ci doivent être rapportés avec des estimations ponctuelles, des intervalles de confiance à 95 % et des valeurs p nominales.  

En outre, il est essentiel que la validité et la fiabilité des mesures des résultats nouvellement introduites soient étudiées de manière indépendante, conformément aux normes COSMIN (COnsensus based Standards for the selection of health measurement instruments) pour la sélection des instruments de mesure de la santé. 

Bien qu’il n’existe pas de seuil spécifique comme celui de l’Institut  für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen, IQWiG, des méthodes établies pour évaluer l’interprétabilité doivent être appliquées. L’objectif est de s’assurer que les effets sont cliniquement pertinents plutôt que simplement statistiquement significatifs. 

Ces lignes directrices établissent des normes claires pour l’analyse de divers types de résultats dans les JCA, tout en mettant l’accent sur la transparence et la rigueur scientifique tout au long du processus. 

 

Q : Quels sont les défis de mise en œuvre des documents d’orientation ? 

La mise en œuvre pratique des documents d’orientation actuels présente plusieurs défis : 

• Incertitude dans l’application pratique : 
  Bien que les lignes directrices fournissent un cadre, elles manquent d’exigences strictes, ce qui rend leur application pratique incertaine. L’équilibre entre exigences strictes et flexibilité reste à voir. 
• Pré-spécification d’analyses statistiques : 
  Il est essentiel de préciser à l’avance les analyses statistiques pour éviter les accusations de reportage sélectif. Plus la pré-spécification est détaillée, mieux c’est. 
• S’adapter aux tendances émergentes : 
  On ne sait pas encore comment les lignes directrices s’adapteront aux nouvelles méthodologies et aux tendances émergentes. Il reste à voir si de nouvelles méthodes peuvent être facilement appliquées ou si des mises à jour des lignes directrices seront nécessaires. 
• Apprentissage collaboratif : 
  Un esprit de collaboration entre les évaluateurs et les développeurs de technologies de la santé (HTD) est essentiel. Les deux parties doivent apprendre ensemble afin d’établir des pratiques exemplaires pour les JCA 

Bien que les documents d’orientation établissent un cadre fondamental, leur efficacité dans la pratique dépendra de la recherche d’un équilibre entre des exigences claires et la flexibilité nécessaire, de la spécification rigoureuse des analyses, de l’adaptation aux nouvelles tendances et de la promotion de la collaboration entre les parties prenantes. 

En conclusion, alors que nous nous tournons vers l’avenir, nous nous attendons à ce que d’autres documents d’orientation soient publiés, dont un axé sur la validité des études cliniques. Une collaboration continue entre les évaluateurs et les DTT sera essentielle pour définir et établir les meilleures pratiques. 

 

Cencora encourage les lecteurs à consulter les références fournies dans le présent document et toutes les informations disponibles relatives aux sujets mentionnés dans le présent document et à se fier à leur propre expérience et expertise pour prendre des décisions à ce sujet, car l’article peut contenir des déclarations marketing et ne constitue pas un avis juridique. 

 

 

Références

1 eunethta. Travail conjoint d’ETS.  https://www.eunethta.eu/jointhtawork/  

^2,6,7 Lignes directrices méthodologiques pour la synthèse quantitative des données probantes : Comparaisons directes et indirectes - Commission européenne  
https://health.ec.europa.eu/latest-updates/methodological-guideline-quantitative-evidence-synthesis-direct-and-indirect-comparisons-2024-03-25_en  

3 Lignes directrices pratiques pour la synthèse quantitative des données probantes : Comparaisons directes et indirectes - Commission européenne https://health.ec.europa.eu/latest-updates/practical-guideline-quantitative-evidence-synthesis-direct-and-indirect-comparisons-2024-03-25_en 

4 Lignes directrices sur les résultats des évaluations cliniques conjointes - Commission européenne  
https://health.ec.europa.eu/publications/guidance-outcomes-joint-clinical-assessments_en  

^5,8,9 Lignes directrices sur les exigences en matière de rapports pour les questions de multiplicité et les analyses de sous-groupes, de sensibilité et a posteriori dans les évaluations cliniques conjointes - Commission européenne https://health.ec.europa.eu/publications/guidance-reporting-requirements-multiplicity-issues-and-subgroup-sensitivity-and-post-hoc-analyses_en