Comment les développeurs de thérapies cellulaires et géniques peuvent réduire le risque de FDA Remplissez les lettres de réponse grâce à des stratégies proactives de CMC

La croissance des thérapies cellulaires et géniques (CGT) a apporté à la fois des promesses et de la complexité aux soins de santé. Bien que ces produits transforment les soins aux patients, les CGT présentent des défis réglementaires nouveaux et dynamiques pour les entreprises et les autorités sanitaires, en particulier en ce qui concerne la chimie, la fabrication et les contrôles (CMC).

Ces problèmes ont été mis en évidence récemment lorsque la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a publié plus de 200 lettres de réponse complètes (LCR) qui avaient été émises entre 2002 et 2024 pour des produits qui ont depuis été approuvés. En publiant les LCR, l’objectif de la FDA est d’aider les développeurs qui soumettent de nouvelles demandes à apprendre des erreurs commises par d’autres.

Parmi les CGT approuvés par la FDA actuellement sur le marché, au moins 10 avaient à un moment donné reçu une LCR, qui ont toutes mentionné des préoccupations relatives aux CMC. Les CGT utilisent des produits biologiques complexes, tant dans la fabrication que dans le produit pharmaceutique final, ce qui les rend intrinsèquement variables. Si la puissance, la comparabilité, la stabilité ou l’état de préparation à la fabrication ne sont pas à toute épreuve, la FDA se demande si les lots ultérieurs correspondent vraiment aux lots qui ont démontré un avantage clinique. La barre est haute, car des changements mineurs dans le processus peuvent avoir des effets majeurs sur la performance et la sécurité des produits.

Les LCR font état de plusieurs problèmes de qualité importants relevés lors de l’examen des demandes de licence de produits biologiques.

Il s’agit d’une mesure qui peut être utilisée pour corréler le produit pharmaceutique final à l’effet clinique ou aux avantages thérapeutiques.

Certains appels dans les LCR ont conclu que le biomarqueur utilisé par le développeur ne pouvait pas être définitivement lié au résultat, ce qui se produirait si le mécanisme d’action n’était pas bien défini. La FDA a également signalé à plusieurs reprises des tests d’activité qui ne reflètent pas adéquatement le mécanisme d’action du produit ou qui reposent sur des méthodes héritées sans pontage approprié. Un autre problème soulevé à plusieurs reprises était que les essais mis au point avaient été établis à l’aide d’une itération antérieure du produit pharmaceutique, ce qui soulignait un problème légitime de comparabilité.

Les développeurs peuvent réduire le risque de retard et aligner les tests de qualité des produits sur les attentes réglementaires en identifiant les attributs de qualité critiques (CQA) pour l’innocuité, l’efficacité et la qualité d’un produit. Par exemple, un CQA de puissance – qui doit être mesurable, évolutif et raisonnable à évaluer pendant les délais serrés d’un programme commercial – peut aider à garantir que le produit final est fabriqué de manière uniforme.

Il s’agit des données avant ou après le changement lors de la mise à l’échelle, du transfert de sites ou du changement de matériaux. Les organismes de réglementation veulent savoir si une itération précédente du produit pharmaceutique est comparable à l’itération actuelle. Cela n’est pas seulement pertinent d’une phase d’étude à l’autre. Les fabricants devraient également être en mesure de démontrer une production constante de produits pharmaceutiques dans tous les sites de fabrication proposés.

Une autre préoccupation fréquemment relevée dans les LCR est le pont inadéquat entre le matériel clinique et le matériel commercial, où les promoteurs n’ont pas réussi à démontrer que les lots de stade ultérieur ou à grande échelle étaient vraiment représentatifs du matériel utilisé dans les essais pivots.

Les promoteurs peuvent répondre aux problèmes de comparabilité en s’assurant que chaque site de fabrication choisi a produit plusieurs lots conformes. De plus, il est important de conserver et de caractériser complètement les échantillons des premiers essais pour les tests côte à côte lors de la mise à l’échelle, du transfert de site ou des changements de méthode. Étant donné que les procédés de fabrication et les tests d’activité peuvent changer au cours du développement, il est essentiel de les surveiller et de les contrôler pour s’assurer que le produit final répond aux normes réglementaires en matière d’innocuité et de qualité des substances médicamenteuses. Une étape clé ici consiste à conserver un récit de comparabilité « vivant ».

Un problème récurrent soulevé dans les LCR était que les procédures opérationnelles normalisées (PON) n’étaient pas suffisantes et que le personnel sur place n’avait pas reçu la formation adéquate pour fabriquer un produit médicamenteux uniforme et sûr. Pour s’assurer qu’un fabricant peut produire un produit pharmaceutique sûr et fiable, la FDA veut prouver que l’installation de fabrication est exempte de risques de contamination, qu’il s’agit d’une installation aseptique et que la conception des salles blanches répond à des normes rigoureuses.

Les principales mesures que les promoteurs peuvent prendre comprennent la réalisation d’inspections préalables à l’approbation simulées et la familiarisation du personnel avec les SOP, idéalement en faisant appel à un consultant tiers pour identifier les problèmes et vérifier les SOP.

Parmi les problèmes signalés par la FDA, mentionnons que les données de stabilité en temps réel étaient rares et que les spécifications n’étaient pas liées à la pertinence clinique pour les AQC. La stabilité de la température est essentielle, et les organismes de réglementation veulent s’assurer que les flacons ne se détériorent pas et ne contaminent pas le produit pharmaceutique.

Les étapes recommandées comprennent la production précoce de données en temps réel, la cartographie de la dégradation et l’établissement d’une durée de conservation intermédiaire avec un plan d’extension défendable. La FDA veut que les fabricants démontrent dans des études de validation d’expédition que le contenant maintient sa stérilité dans diverses circonstances. De plus, la FDA voudra savoir si le promoteur a sélectionné des partenaires logistiques tiers ayant une expérience de la chaîne du froid et de la livraison juste à temps qui peuvent valider chaque étape des itinéraires d’expédition.

La FDA s’attend à ce que les CQA et les paramètres critiques de procédé (CPP) soient définis tôt dans le cadre d’une stratégie de contrôle. L’agence recherche un processus de contrôle complet tout au long du cycle de vie de la production et que les fabricants puissent cartographier les tests de processus et les tests de libération qui doivent être effectués pour s’adapter aux CQA.

La FDA vérifiera les contrôles de processus et l’intégrité des données du fabricant lorsqu’il inspectera les dossiers et les lots. Les fabricants devront donc être en mesure de démontrer comment ils ont recueilli les données et de montrer qu’ils ont mis en place une stratégie de contrôle rigoureuse.

Bien qu’il s’agisse d’un revers, l’obtention d’une LCR n’est pas un obstacle insurmontable. Néanmoins, les lacunes peuvent entraîner des retards qui peuvent obliger le développeur à demander une prolongation et à mener de nouvelles études coûteuses, comme la réalisation d’un essai de stabilité à long terme ou la réalisation de recherches supplémentaires pour relier l’essai d’activité au mécanisme d’action.

Les fabricants peuvent réduire leur risque de recevoir une LCR en intégrant des pratiques exemplaires dans l’organisation, notamment :

• Mise sur pied d’une équipe de gouvernance interfonctionnelle chargée d’examiner les essais et les décisions tout au long du processus de développement et de commercialisation.
• S’engager dès le début auprès de la FDA pour obtenir des conseils scientifiques et en tirant parti d’initiatives telles que le programme pilote Support for Clinical Trials Advancing Rare disease Therapeutics (START), ou d’autres voies réglementaires visant à stimuler la communication. Présentez-vous à ces réunions avec des questions précises et démontrez votre connaissance des directives pertinentes.
• Parler avec des leaders d’opinion clés, qui peuvent offrir différents points de vue dans une catégorie thérapeutique spécifique, et consulter des experts tiers qui peuvent aider les développeurs à établir des plans complets pour surveiller et gérer les changements de processus.

En mettant en œuvre une planification proactive et des pratiques exemplaires éprouvées, les fabricants peuvent économiser du temps et des ressources et se mettre sur la voie du succès.

 

Avis de non-responsabilité :

Les opinions exprimées dans cet article sont uniquement celles des auteurs et s’appuient sur des informations accessibles au public de la FDA décrites ci-dessus, ainsi que sur leur propre expertise. Le point de vue exprimé ne constitue pas un avis juridique, et Cencora, Inc. encourage fortement les lecteurs à examiner les informations disponibles sur les sujets abordés et à se fier à leur propre expérience et expertise pour prendre des décisions à ce sujet.

À propos des auteurs

Louis Cicchini, Ph.D., est directeur des affaires scientifiques pour la thérapie cellulaire et génique (CGT) chez Cencora. Il se spécialise dans la planification stratégique des thérapies avancées, en se concentrant sur le développement et la mise en œuvre de stratégies de commercialisation interfonctionnelles qui améliorent l’accès aux CGT.

Michael Day, Ph.D., est directeur principal de la stratégie réglementaire et CMC chez Cencora. Mike apporte plus de 25 ans d’expérience en matière de réglementation, de CMC et de qualité, y compris des interactions directes avec la FDA sur les LCR et les soumissions de BLA dans les thérapies cellulaires et géniques.

Pour en savoir plus, veuillez consulter https://www.cencora.com/specialties/cell-and-gene-therapy