Hücre ve Gen Tedavisi Geliştiricileri FDA Riskini Nasıl Azaltabilir? Proaktif CMC Stratejileriyle Yanıt Mektuplarını Tamamlayın

Hücre ve gen tedavilerinin (CGT'ler) büyümesi, sağlık hizmetlerine hem umut hem de karmaşıklık getirdi. Bu ürünler hasta bakımını dönüştürürken, CGT'ler, özellikle Kimya, Üretim ve Kontroller (CMC) söz konusu olduğunda, şirketler ve sağlık otoriteleri için yeni ve dinamik düzenleyici zorluklar ortaya çıkarmaktadır.

ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA), o zamandan beri onaylanan ürünler için 2002 ile 2024 yılları arasında verilen 200'den fazla tam yanıt mektubu (CRL) yayınladığında bu sorunların altı çizildi. CRL'leri yayınlarken FDA'nın amacı, yeni başvurular gönderen geliştiricilerin başkaları tarafından yapılan hatalardan ders almalarına yardımcı olmaktır.

Şu anda piyasada bulunan FDA onaylı CGT'lerden en az 10'u bir noktada CRL aldı ve bunların tümü CMC endişelerini dile getirdi. CGT'ler, hem üretimde hem de nihai ilaç ürününde karmaşık biyolojikler kullanır ve bu da onları doğal olarak değişken kılar. Güç, karşılaştırılabilirlik, stabilite veya üretime hazır olma kurşun geçirmez değilse, FDA daha sonraki partilerin klinik fayda gösteren partilerle gerçekten eşleşip eşleşmediğini sorgular. Çıta yüksektir çünkü prosesteki küçük değişikliklerin ürün performansı ve güvenliği üzerinde büyük etkileri olabilir.

CRL'ler, biyolojik lisans başvurularının (BLA'lar) incelemeleri sırasında bulunan birkaç önemli kalite sorununu tanımlar.

Bu, nihai ilaç ürününü klinik etki veya terapötik faydalarla ilişkilendirmek için kullanılabilecek bir ölçümdür.

CRL'lerdeki bazı çağrılar, geliştiricinin kullandığı biyobelirteçin, etki mekanizmasının iyi tanımlanmaması durumunda ortaya çıkacak olan sonuçla kesin olarak bağlantılı olamayacağı sonucuna varmıştır. FDA ayrıca, ürünün etki mekanizmasını yeterince yansıtmayan veya uygun köprüleme olmadan eski yöntemlere dayanan potens testlerini defalarca işaretlemiştir. Birkaç örnekte ortaya çıkan bir diğer sorun, geliştirilen tahlillerin, meşru bir karşılaştırılabilirlik endişesini vurgulayarak, ilaç ürününün önceki bir yinelemesi kullanılarak oluşturulmasıydı.

Geliştiriciler, bir ürünün güvenliği, etkinliği ve kalitesi için kritik kalite özelliklerini (CQA'lar) belirleyerek gecikme riskini azaltabilir ve ürün kalite testini yasal beklentilerle uyumlu hale getirebilir. Örneğin, ölçülebilir, ölçeklenebilir ve ticari bir programın sıkıştırılmış zaman çizelgeleri sırasında değerlendirilmesi makul olması gereken bir CQA, nihai ürünün tutarlı bir şekilde üretilmesini sağlamaya yardımcı olabilir.

Bu, ölçeklendirirken, siteleri aktarırken veya malzemeleri değiştirirken değişiklik öncesi veya sonrası verileri ifade eder. Düzenleyiciler, ilaç ürününün önceki bir yinelemesinin mevcut yineleme ile karşılaştırılabilir olduğunu bilmek ister. Bu sadece çalışma aşamaları arasında geçerli değildir. Üreticiler ayrıca, önerilen tüm üretim tesislerinde tutarlı ilaç ürünü üretimi gösterebilmelidir.

CRL'lerde sık görülen bir diğer endişe, sponsorların daha sonraki aşamadaki veya ölçeklendirilmiş lotların önemli çalışmalarda kullanılan materyali gerçekten temsil ettiğini gösteremediği klinik ve ticari materyal arasında yetersiz köprü kurmasıdır.

Sponsorlar, seçilen her üretim tesisinin birden fazla uyumlu parti üretmesini sağlayarak karşılaştırılabilirlik endişelerini giderebilir. Ek olarak, ölçek büyütme, saha transferi veya yöntem değişiklikleri sırasında yan yana test için erken denemelerden alınan numunelerin saklanması ve tam olarak karakterize edilmesi önemlidir. Üretim süreçleri ve potens tahlilleri geliştirme sırasında değişebileceğinden, bunların izlenmesi ve kontrol edilmesi, nihai ürünün ilaç maddesi güvenliği ve kalitesi için düzenleyici standartları karşılamasını sağlamak için çok önemlidir. Buradaki önemli bir adım, "yaşayan" bir karşılaştırılabilirlik anlatısını korumaktır.

CRL'lerde tekrarlanan bir sorun, standart işletim prosedürlerinin (SOP'ler) yeterli olmaması ve sahadaki personelin tutarlı ve güvenli bir ilaç ürünü yapmak için yeterli eğitime sahip olmamasıydı. Bir üreticinin güvenli ve güvenilir bir ilaç ürünü üretebilmesini sağlamak için FDA, üretim tesisinin kontaminasyon risklerinden arınmış olduğuna, aseptik bir tesis olduğuna ve temiz oda tasarımlarının katı standartları karşıladığına dair kanıt ister.

Sponsorların atabileceği temel adımlar arasında sahte ön onay denetimleri yapmak ve personelin SÇP'lere aşina olmasını sağlamak, ideal olarak herhangi bir sorunu belirlemek ve SÇP'leri kontrol etmek için üçüncü taraf bir danışman kullanmak yer alır.

FDA tarafından işaretlenen konular arasında, gerçek zamanlı stabilite verilerinin seyrek olması ve spesifikasyonların CQA'larla klinik olarak ilgili olmamasına bağlı olması vardı. Sıcaklık stabilitesi çok önemlidir ve düzenleyiciler, şişelerin ilaç ürününü bozmadığına ve kontamine etmediğine dair güvence ister.

Önerilen adımlar arasında gerçek zamanlı verilerin erkenden oluşturulması, bozulma haritalamasının gerçekleştirilmesi ve savunulabilir bir genişletme planıyla geçici bir raf ömrü ayarlanması yer alır. FDA, üreticilerin nakliye doğrulama çalışmalarında konteynerin çeşitli koşullar altında steriliteyi koruduğunu göstermelerini istiyor. Ayrıca FDA, sponsorun, nakliye rotalarının her ayağını doğrulayabilecek soğuk zincir ve tam zamanında teslimat deneyimine sahip üçüncü taraf lojistik ortaklarını seçtiğini bilmek isteyecektir.

FDA, CQA'ların ve kritik proses parametrelerinin (CPP'ler) bir kontrol stratejisinin parçası olarak erken tanımlanmasını beklemektedir. Ajans, üretim yaşam döngüsü boyunca eksiksiz bir kontrol süreci ve üreticilerin CQA'lara uyacak şekilde yapılması gereken herhangi bir süreç testini ve serbest bırakma testini haritalandırmasını istiyor.

FDA, kayıtları ve partileri incelerken üreticinin proses kontrollerini ve veri bütünlüğünü kontrol edecektir. Bu nedenle, üreticilerin verileri nasıl topladıklarını gösterebilmeleri ve titiz bir kontrol stratejisine sahip olduklarını gösterebilmeleri gerekecektir.

Bir aksilik olsa da, bir CRL almak aşılmaz bir engel değildir. Bununla birlikte, eksiklikler, geliştiricinin bir uzatma başvurusunda bulunmasını ve uzun vadeli bir stabilite testi yapmak veya potens testini etki mekanizmasına bağlamak için daha fazla araştırma yapmak gibi maliyetli yeni çalışmalar yürütmesini gerektirebilecek gecikmelere neden olabilir.

Üreticiler, aşağıdakiler de dahil olmak üzere kuruluşa en iyi uygulamaları ekleyerek CRL alma risklerini azaltabilir:

• Geliştirme ve ticarileştirme süreci boyunca tahlilleri ve kararları gözden geçirmek için işlevler arası bir yönetişim ekibi oluşturmak.
• Bilimsel tavsiye için FDA ile erkenden ilişki kurmak ve Nadir Hastalık Terapötiklerini Geliştiren Klinik Araştırmalar için Destek (START) pilot programı veya iletişimi artırmayı amaçlayan diğer düzenleyici yollar gibi girişimlerden yararlanmak. Bu toplantılara belirli sorularla katılın ve ilgili rehberlik hakkında bilgi sahibi olduğunuzu gösterin.
• Belirli bir terapötik kategoride farklı bakış açıları sunabilen önemli kanaat önderleriyle konuşmak ve geliştiricilerin süreç değişikliklerini izlemek ve yönetmek için kapsamlı planlar oluşturmasına yardımcı olabilecek üçüncü taraf uzmanlara danışmak.

Üreticiler, proaktif planlama ve kanıtlanmış en iyi uygulamaları uygulayarak zamandan ve kaynaklardan tasarruf edebilir ve kendilerini başarıya giden bir yola koyabilir.

 

Feragatname:

Bu makalede ifade edilen görüşler yalnızca yazarlara aittir ve yukarıda açıklanan FDA'dan kamuya açık bilgilere ve yazarların kendi uzmanlıklarına dayanmaktadır. İfade edilen görüş yasal tavsiye niteliğinde değildir ve Cencora, Inc., okuyucuları tartışılan konularla ilgili mevcut bilgileri gözden geçirmeye ve bunlarla ilgili karar verirken kendi deneyim ve uzmanlıklarına güvenmeye şiddetle teşvik eder.

Yazarlar hakkında

Louis Cicchini, Ph.D., Cencora'da Hücre ve Gen Tedavisi (CGT) Bilimsel İşler Direktörüdür. CGT'lere erişimi artıran işlevler arası ticarileştirme stratejilerinin geliştirilmesi ve uygulanmasına odaklanarak gelişmiş tedaviler için stratejik planlama konusunda uzmanlaşmıştır.

Dr. Michael Day, Cencora'da Düzenleyici Strateji ve CMC Kıdemli Direktörüdür. Mike, hücre ve gen tedavilerinde CRL'ler ve BLA sunumları konusunda FDA ile doğrudan etkileşimler de dahil olmak üzere 25 yılı aşkın düzenleyici, CMC ve kalite deneyimi getiriyor.

Daha fazla bilgi edinmek için lütfen https://www.cencora.com/specialties/cell-and-gene-therapy adresini ziyaret edin .