Makale
Çok düzeyli ağ meta-regresyonu: HTA kanıt sentezinde ileriye doğru bir adım mı?
Çok düzeyli ağ meta-regresyonu, HTA ajansları tarafından, aynı müdahale ve endikasyon için farklı çalışma tasarımlarıyla denemeleri karşılaştırırken ortaya çıkan endişelerin üstesinden gelmek için bir yöntem olarak giderek daha fazla kabul görmektedir. Yöntem, nadir hastalıkların tedavileri gibi deneme verileri sınırlı olduğunda özellikle çekicidir
Şekil 1. Tedavi ağı
Sorun
Şekil 1. Tedavi ağı
Birçok tedavi, kayıt denemelerinde yalnızca bir plasebo veya bakım standardına karşı test edilir ve bu nedenle rakiplere karşı doğrudan etkinlik karşılaştırmalarından yoksundur. Dolaylı tedavi karşılaştırmaları (ITC'ler), kafa kafaya denemelerin (özellikle belirli bir durum için onaylanan tedavilerin tüm yelpazesinde veya ağında) mevcut olmadığı sağlık teknolojisi değerlendirmelerinde (HTA'lar) yaygındır.
ITC'ler için mevcut olan deneme verileri, bireysel hasta düzeyinde verilerde (IPD) veya tipik olarak tedavi kolu düzeyinde olan toplu veriler (AD) olarak olabilir. Ağ meta-analizi (NMA), ortak bir karşılaştırıcıyı paylaşan, göreceli tedavi etkileri, tedavi sıralamaları ve belirsizlik tahminleri üreten birden fazla çalışmayı aynı anda karşılaştırmak için yaygın olarak bir ITC tekniği olarak kullanılır. Şekil 1, hem doğrudan hem de dolaylı kanıtların bir müdahale için bir ağa nasıl dönüştürülebileceğini göstermektedir (burada A tedavisi için yapılan denemeler doğrudan B tedavisine karşıydı, ancak B ve C için yapılan denemeler, her ikisi de bir plaseboya karşı olduğu için dolaylı olarak ilişkilidir).
ITC'ler için mevcut olan deneme verileri, bireysel hasta düzeyinde verilerde (IPD) veya tipik olarak tedavi kolu düzeyinde olan toplu veriler (AD) olarak olabilir. Ağ meta-analizi (NMA), ortak bir karşılaştırıcıyı paylaşan, göreceli tedavi etkileri, tedavi sıralamaları ve belirsizlik tahminleri üreten birden fazla çalışmayı aynı anda karşılaştırmak için yaygın olarak bir ITC tekniği olarak kullanılır. Şekil 1, hem doğrudan hem de dolaylı kanıtların bir müdahale için bir ağa nasıl dönüştürülebileceğini göstermektedir (burada A tedavisi için yapılan denemeler doğrudan B tedavisine karşıydı, ancak B ve C için yapılan denemeler, her ikisi de bir plaseboya karşı olduğu için dolaylı olarak ilişkilidir).
Şekil 1. Tedavi ağı
Bununla birlikte, NMA yalnızca AD'yi kullanır ve ağdaki tüm bireysel deneme popülasyonlarından ortak değişkenlerin dağılımının homojen olduğu varsayımını gerektirir (yani, adil bir karşılaştırmaya izin verecek ve son derece belirsiz veya önyargılı sonuçlara yol açmayacak benzerlikler); Denemelerin hasta popülasyonları, çalışma tasarımları, tedavi yolları ve yaş, önceki tedavi(ler) veya hastalığın şiddeti gibi tedavi etkisi değiştiricilerinin dağılımı arasında heterojenlik varsa önyargı ortaya çıkacaktır. Ağ meta-regresyonu (NMR), NMA'ya dayanır ve tedavi etkisi değiştiricilerindeki (tedavi ile sonuç arasındaki ilişkinin gücünü veya yönünü değiştiren değişkenler) çalışmalar arasındaki farklılıkların bir regresyon modelleme çerçevesi için ayarlanmasına izin verir.
Analistler, NMR'yi kullanarak tedavi etkilerinin ağ genelinde farklılık gösterip göstermediğini araştırabilir. Bununla birlikte, NMR hala AD gerektirir ve bu tür toplama yöntemleri, toplu çalışmada gözlemlenen ilişkilerin bireysel düzeydekileri yansıtmadığı durumlarda yanlış beyanlara eğilimli olduğu için eleştirilmiştir (toplama/ekolojik önyargı). NMA'yı popülasyon ayarlama teknikleriyle artırmak - örneğin, eşleştirmeye göre ayarlanmış dolaylı karşılaştırma (MAIC) ve simüle edilmiş tedavi karşılaştırması (STC) - toplama yanlılığının ve ortak değişken dengesizliklerinin üstesinden gelmeye yardımcı olabilir. MAIC, bilinen tedavi etkisini değiştiren ortak değişkenler için AD'nin dağılımını eşleştirmek için IPD'yi yeniden ağırlıklandırırken, STC, AD çalışmasındaki sonucu tahmin etmek için IPD'ye bir regresyon modeli uyar. Bu yöntemlerin her ikisi de, bir müdahale ağı boyunca göreceli değerlendirmeler yapamayan ikili karşılaştırmalarla sınırlıdır ve bunlar indeks çalışmasınınkinden anlamlı bir şekilde farklı olduğunda hedef popülasyonlara çıkarımda sınırlamaları vardır (NICE TSD 18). Çok düzeyli ağ meta-regresyonu (ML-NMR), IPD (varsa) ve AD veri seviyelerinin aynı anda kullanılmasına izin vererek popülasyon ayarlama faydalarını korurken NMA çerçevesini genişleten yeni bir ITC yaklaşımıdır. Bu makale, ML-NMR'nin yararlarını ve HTA değerlendirmelerinde kullanılan ITC'ler için tekniğin önerilebileceği durumları incelemektedir.
Sosyal Haklar
ML-NMR, IPD tedavi etkilerini modelleyerek ve olasılıksal bir ağ modeli oluşturmak için ortak değişken dağılımı üzerinden entegre ederek, IPD'nin mevcut olmadığı çalışmalar arasında bile etki değiştiriciler için ayarlamayı destekler. ML-NMR, ağdaki mevcut tüm verileri birleştirerek ve IPD'den yararlanarak, tedavi etkisi değiştiricilerinden kaynaklanan önyargıyı azaltarak ve aynı anda birden fazla endike tedavide geniş bir görüşe izin vererek karar vermede daha fazla güven potansiyeline sahiptir. ML-NMR, analistlerin, tek bir karşılaştırıcı çalışma tarafından tanımlanan bir popülasyonla sınırlı kalmak yerine, Ulusal Sağlık Hizmeti (NHS) hastaları gibi açıkça tanımlanmış bir hedef popülasyon için geçerli olan tedavi etkisi tahminleri oluşturmasına olanak tanır. Sonuç olarak, ML-NMR, HTA süreçlerinde ajanslar tarafından tanınmakta ve Birleşik Krallık Ulusal Sağlık ve Bakım Mükemmelliği Enstitüsü (NICE) ve AB HTA Koordinasyon Grubu tarafından, özellikle denemeler arasındaki varyasyonu azaltmak, ekonomik model parametrelerinde kanıt şeffaflığını artırmak ve kapsamlı PICO'larla uyum.
Deneme verilerinin sınırlı olduğu hastalıklar için (örneğin, nadir kanserler veya pediatrik durumlar), ML-NMR, mevcut tüm verilerin daha esnek ve kapsayıcı kullanımına izin vererek daha adil erişim kararlarını destekler ve kanıtları güçlendirir.
Zorluklar
ML-NMR'nin avantajlarına rağmen, yöntem sınırsız değildir. ML-NMR'nin yürütülmesi, ağdaki tüm çalışmalardan IPD veya AD çalışmalarından yayınlanmış özet istatistikler şeklinde ayrıntılı ortak değişken bilgileri gerektirir. Bu verilerin toplanması ve standartlaştırılması zaman alıcı ve kaynak yoğun olabilir, çünkü bunlar ideal olarak sistematik bir literatür taramasından kaynaklanmalıdır; ek olarak, büyük miktarlarda IPD içeren ML-NMR modelleri üretmek hesaplama açısından zorlu olabilir. Bu analizi gerçekleştirmek için gelişmiş istatistiksel uzmanlık (örneğin, Bayes çerçeveleri ve Markov Zinciri Monte Carlo [MCMC] simülasyonu) ve yazılım gereklidir. Ayrıca, ML-NMR, bir ortak değişkenin tedavi yanıtı üzerindeki etkisinin çalışmalar arasında tutarlı olduğunu ve bu varsayımın geçerli olmadığı durumlarda sonuçların önyargılı olabileceğini varsayar.
ML-NMR geliştirmenin ilk aşamalarında olmasına rağmen, temel kod ücretsiz olarak kullanılabilir ve genişletilebilirlik göz önünde bulundurularak oluşturulmuştur. NICE Karar Destek Birimi (DSU), devam eden NICE HTA ID6394 için komite belgelerinde tartışıldığı gibi, bir hemofili atak oranı uç noktasında aşırı dağılımı modellemek için gereken negatif binom fonksiyonlarını yönetmek için kod çerçevesindeki değişikliklerin gayri resmi olarak gözden geçirilmesi gibi yeni zorluklara uyum sağlamaya isteklidir. Standartlaştırılmış raporlama yönergeleri de fikir birliğinden yoksundur ve büyüyen literatür ve teknik destek belgeleri (TSD'ler) tarafından desteklenen MAIC ve STC'nin aksine, ML-NMR şu anda en iyi uygulama rehberliğinden ve raporlama desteğinden yoksundur. ML-NMR'nin yeniliği de zordur, çünkü paydaşlar, özellikle Bayes yöntemlerine veya gelişmiş modellemeye aşina olmayanlar, ML-NMR çıktılarını doğru bir şekilde yorumlamak için önemli bir desteğe ihtiyaç duyabilir ve hatta tekniği kullanarak araştırmak için kaynak ayırmaya açık olabilir.
ML-NMR geliştirmenin ilk aşamalarında olmasına rağmen, temel kod ücretsiz olarak kullanılabilir ve genişletilebilirlik göz önünde bulundurularak oluşturulmuştur. NICE Karar Destek Birimi (DSU), devam eden NICE HTA ID6394 için komite belgelerinde tartışıldığı gibi, bir hemofili atak oranı uç noktasında aşırı dağılımı modellemek için gereken negatif binom fonksiyonlarını yönetmek için kod çerçevesindeki değişikliklerin gayri resmi olarak gözden geçirilmesi gibi yeni zorluklara uyum sağlamaya isteklidir. Standartlaştırılmış raporlama yönergeleri de fikir birliğinden yoksundur ve büyüyen literatür ve teknik destek belgeleri (TSD'ler) tarafından desteklenen MAIC ve STC'nin aksine, ML-NMR şu anda en iyi uygulama rehberliğinden ve raporlama desteğinden yoksundur. ML-NMR'nin yeniliği de zordur, çünkü paydaşlar, özellikle Bayes yöntemlerine veya gelişmiş modellemeye aşina olmayanlar, ML-NMR çıktılarını doğru bir şekilde yorumlamak için önemli bir desteğe ihtiyaç duyabilir ve hatta tekniği kullanarak araştırmak için kaynak ayırmaya açık olabilir.
Uygulama
Belirtildiği gibi, ML-NMR hala gelişmekte olan bir tekniktir: ufuk açıcı makale 2020'de yayınlandı ve bugüne kadar ML-NMR kullanan yalnızca üç HTA sunuldu, bunlardan ilki 2023'te NICE DSU'da tekniği geliştiren akademisyenler tarafından doğrulanmış bir modelin yayınlanmasına yol açtı. ML-NMR'nin kullanıldığı yerlerde, istatistikçiler, tek bir karşılaştırıcı çalışmanın popülasyon özellikleriyle sınırlı kalmak yerine, belirli bir hedef popülasyona uygulanabilir tedavi etkilerini tahmin etmeyi amaçlamışlardır. Akut miyeloid lösemi (TA1013) tedavisinin değerlendirilmesinde, NICE komitesi tarafından görevlendirilen dış danışma grubu (EAG), şirketin orijinal MAIC tabanlı ITC'si yerine bir ML-NMR üretmesini tavsiye etti. EAG'nin gerekçesi, ML-NMR'nin, tedavi etkisi tahminlerini yalnızca bir karşılaştırıcı denemenin popülasyonuna değil, önceden tanımlanmış bir popülasyona göre ayarladığı için NHS hedefiyle daha alakalı tahminler sağlamasıydı.
Yanıt olarak şirket tarafından üretilen ML-NMR, komitenin karar verme için kabul ettiği hedef popülasyonda tedavi etkisi tahminleri üretti. Ek olarak, TA1013'e dayalı doğrulama yayınında EAG, metodoloji, varsayımlar (örneğin, paylaşılan etki modifikasyon varsayımı) ve ML-NMR çıktılarının hayatta kalmaya dayalı maliyet etkinliği modellerine doğru entegrasyonu hakkında ayrıntılı yorumlar sağlamıştır; Bu ayrıntılı doğrulama, yayınlanmış kılavuzun yokluğunda ML-NMR kullanımı için bir başlangıç standardı görevi görür.
Veri gereksinimleri ve analitik karmaşıklık, ML-NMR kullanımında bir zorluktur. Verilerin toplanabildiği durumlarda bile, fizibilite çalışmaları, tekniğin kanıt tabanının sınırlamalarının üstesinden gelemediğini gösterebilir. Küçük hücreli dışı akciğer kanseri için kemoterapi tedavisini değerlendiren ikinci bir NICE HTA'da, üreticiye ilgili popülasyon hizalaması için bir ML-NMR yapması da tavsiye edildi. Bir fizibilite çalışması yaptıktan sonra üretici, deneme ağının doğası gereği, modelin ağ tarafından desteklenmeyen paylaşılan etki değiştirici varsayımına dayanması gerektiği sonucuna vardı (TA1030). Bu bulgular EAG tarafından kabul edildi ve komite tarafından kabul edildi; bu durumda, tam bir ML-NMR ihtiyacından kaçınıldı.
Üçüncü HTA'da (NICE referansı ID6394, hala değerlendirme aşamasında), ML-NMR en kapsamlı ve en az önyargılı yaklaşım olarak kabul edildi. İkili MAIC'leri mantıklı bir şekilde yürütmek ve sentezlemek için çok fazla karşılaştırıcı ve birden fazla hedef popülasyondan kaynaklanan yorumlama zorlukları ile ML-NMR, NMA'daki çalışmalar arasındaki heterojenlikten kaynaklanan yanlılığı azaltmak için seçildi ve ağ analizine bir duyarlılık analizi sağladı.
Son
TA1013 vakası, NICE'in ML-NMR'yi kabul etme istekliliğinin bir emsalini oluşturuyor ve yöntemin özellikle onkoloji, nadir hastalıklar ve yüksek belirsizlik değerlendirmelerinde gelecekteki sunumlarda daha düzenli olarak yer alabileceğini öne sürüyor.
Bununla birlikte, daha geniş alım, ML-NMR'nin TSD'lerde spesifikasyon gibi NICE'in gelişen metodolojik kılavuzuna resmi olarak dahil edilmesine ve bu tür yöntemler kullanıldığında beklenen kanıt standartlarının daha net bir şekilde ifade edilmesine bağlı olacaktır. ML-NMR, aşağıdaki karşılaştırmalarda özellikle değerlidir:
- Geri ödeme için hedef kitle, deneme popülasyonlarından önemli ölçüde farklıdır.
- IPD, bir veya daha fazla deneme için mevcuttur, ancak ilgilenilen müdahaleleri veya karşılaştırıcıları içeren tüm denemeler için mevcut değildir. Çalışmalar, tedavi etkilerini değiştirdiği bilinen heterojen başlangıç özelliklerini ve ortak değişkenleri bildirmektedir.
- MAIC gibi geleneksel eşleştirme yöntemleri, aşırı öğrenme veya örtüşme eksikliği nedeniyle kararsızlığa neden olur veya çok fazla ikili karşılaştırma gerektirir.
HTA sunumlarına hazırlanan imalat şirketleri, özellikle ITC'lerin kaçınılmaz olduğu durumlarda, ML-NMR'nin değer tekliflerini güçlendirip güçlendiremeyeceğini düşünmelidir.
Bu makale, bu yazının yazıldığı tarihte kamuya açık olan bilgilere (listelenen kaynaklara bakın) ve yazarların bu alandaki uzmanlığına dayanarak Cencora'nın konuya ilişkin anlayışını özetlemektedir. Makalede verilen tavsiyeler her durum için geçerli olmayabilir ve yasal tavsiye niteliğinde değildir; Okuyucular, tartışılan konularla ilgili kararlar verirken makaleye güvenmemelidir.
Ekibimizle iletişime geçin
Önde gelen değer uzmanlarından oluşan ekibimiz, kanıtları, politika içgörülerini ve pazar istihbaratını etkili küresel pazar erişim stratejilerine dönüştürmeye kendini adamıştır. Gelin, günümüzün karmaşık sağlık ortamında güvenle yol almanıza biz yardımcı olalım. Hedeflerinizi nasıl destekleyebileceğimizi öğrenmek için bize ulaşın.
Kaynak
- Avrupa Birliği Sağlık Teknolojisi Değerlendirme Koordinasyon Grubu. Nicel kanıt sentezi için metodolojik rehberlik. https://health.ec.europa.eu/document/download/4ec8288e-6d15-49c5-a490-d8ad7748578f_en?filename=hta_methodological-guideline_direct-indirect-comparisons_en.pdf
- Nevitt SJ, Phillippo DM, Hodgson R, et al. Yeni tanı konan FLT3-ITD-pozitif akut miyeloid löseminin indüksiyonu, konsolidasyonu ve idame tedavisi için quizartinib'in NICE teknoloji değerlendirmesinde çok düzeyli ağ meta-regresyonunun uygulanması: bir dış değerlendirme grubu perspektifi. Farmakoekonomi. 2025;43:243-247. https://doi.org/10.1007/s40273-024-01460-1
- NICE Karar Destek Birimi. Kanıt sentezi teknik destek dokümanları. https://sheffield.ac.uk/nice-dsu/tsds/evidence-synthesis
- Phillippo DM, Dias S, Ades AE, et al. Popülasyona göre ayarlanmış tedavi karşılaştırmaları için çok düzeyli ağ meta-regresyonu. J R Stat Soc Ser A Stat Soc. 2020; 183(3):1189-1210. doi:10.1111/rssa.12579
Cencora.com, web sitesinin İngilizce dışındaki dillerde okunmasına yardımcı olmak için otomatik çeviri hizmeti sunmaktadır. Bu çeviriler için doğru bir çeviri sağlamak için makul çabalar gösterilmiştir, ancak hiçbir otomatik çeviri mükemmel değildir ve insan çevirmenlerin yerini alması amaçlanmamıştır. Bu çeviriler, Cencora.com kullanıcılarına bir hizmet olarak sağlanmakta olup “olduğu gibi” sunulmaktadır. İngilizce'den başka bir dile yapılan bu çevirilerin doğruluğu, güvenilirliği veya hatasızlığı konusunda açık veya zımni hiçbir garanti verilmemektedir. Bazı içerikler (resimler, videolar, Flash vb.) çeviri yazılımının sınırlamaları nedeniyle doğru bir şekilde çevrilemeyebilir.
Bu içeriğin İngilizce'den başka bir dile çevrilmesinde ortaya çıkan tutarsızlıklar veya farklılıklar bağlayıcı değildir ve uyum, yaptırım veya başka herhangi bir amaç için yasal etkisi yoktur. Herhangi bir hata tespit ederseniz, lütfen bizimle iletişime geçin. Bu çevirilerde yer alan bilgilerin doğruluğuna ilişkin herhangi bir sorunuz olursa, lütfen sayfanın İngilizce sürümüne başvurun.