AB HTA 2025 hazırlığı: İstatistiksel kılavuzlarla ilgili temel metodolojik güncellemeler ve pratik ipuçları

S: Bize son gelişmeler hakkında daha fazla bilgi verebilir misiniz ve şu anda hangi özel kılavuz belgeleri mevcut? 

Yolculuk birkaç yıl önce EUnetHTA girişimi¹ ile başladı. Bu girişimden elde edilen önemli çıktılar, mevcut metodolojik odağımız için zemin hazırladı. Yakın zamanda yayınlanan kılavuz belgeler şunları içerir: 

• Nicel Kanıt Sentezi için Metodolojik Kılavuz: Doğrudan ve Dolaylı Karşılaştırmalar (8 Mart 2024'te kabul edildi)² 
• Nicel Kanıt Sentezi için Pratik Kılavuz: Doğrudan ve Dolaylı Karşılaştırmalar (8 Mart 2024'te kabul edildi)³ 
• Ortak Klinik Değerlendirmelerin Sonuçlarına İlişkin Kılavuz (10 Haziran 2024'te kabul edilmiştir)⁴
• JCA'larda Çokluk Sorunları ve Alt Grup/Duyarlılık/Post Hoc Analizleri için Raporlama Gerekliliklerine İlişkin Kılavuz (10 Haziran 2024'te kabul edilmiştir)⁵ 

 

S: Bu yönergelerin evrimi ne olmuştur? 

Bu kılavuzlar, 2022'nin başlarında EUnetHTA ile yapılan istişareler yoluyla geliştirildi ve bir ay süren kamuoyu istişareleri sırasında hasta kuruluşları, ilaç şirketleri ve akademik kurumlar dahil olmak üzere paydaşlardan gelen girdileri içeriyordu. AB tarafından kabul edilen kılavuzların son versiyonları, orijinal EUnetHTA versiyonları ile çok sayıda benzerlik paylaşmakla birlikte, daha fazla açıklama yapılmadan bazı değişiklikler içermektedir.  

S: Nicel kanıt sentezi ile ilgili iki kılavuzun temel içeriği nedir? 

Kanıt sentezi konusu, STD analizinin temelini oluşturur. Nicel kanıt sentezi ile ilgili iki kılavuz, doğrudan karşılaştırmaları ele alanlar ve dolaylı karşılaştırmaları ele alanlar olarak ikiye ayrılır. 

Doğrudan karşılaştırmalar, bir çalışma bir ilacı doğrudan HTA cisimcikleriyle ilgilenen diğerleriyle karşılaştırdığında ortaya çıkar. Ancak, bu ideal senaryo her zaman mevcut değildir. Doğrudan karşılaştırma çalışmaları eksik olduğunda, dolaylı karşılaştırmalar gerekli hale gelir. Bu yönergeler, çeşitli kaynaklardan elde edilen kanıtları sentezlemeye yönelik hem metodolojik hem de pratik yaklaşımları kapsar. 

Temel odak noktası, bir kanıt ağı oluşturmaktır. Çoğu zaman, birden fazla denemenin ve çeşitli kanıt parçalarının uyumlu bir ağda sentezlenmesi gerekir. Bu süreç, sağlanan potansiyel kanıt ağları örneklerinde gösterildiği gibi, kapsamlı bir analiz oluşturmak için çeşitli çalışmaların entegre edilmesini içerir (Şekil 1). 

 

Şekil 1. Potansiyel kanıt ağlarına^{örnekler 6} 

Kılavuzlar iki temel istatistiksel yaklaşımı tartışmaktadır: sıklıkçı ve Bayesçi. Önceki dağılımların modellenmesi için mevcut veri kaynaklarından gelen bilgileri dahil etme olasılığı nedeniyle, Bayes yöntemleri seyrek veri olan durumlarda yararlıdır.  

Her iki yaklaşım için de net bir tercih belirtilmemiştir; Bunun yerine, seçim, analizin özel kapsamına ve bağlamına göre gerekçelendirilmelidir. 

Dolaylı karşılaştırmalar yapmak için çeşitli yöntemler detaylandırılmıştır⁷: 

• Bucher metodolojisi: Doğrudan kanıt bulunmadığında basit ağlar için düzeltilmiş dolaylı tedavi karşılaştırması (ITC). 
• Ağ meta-analizi: Doğrudan ve dolaylı kanıtları kullanarak üç veya daha fazla müdahaleyi karşılaştırır. 
• Simüle edilmiş tedavi karşılaştırmaları (STC): Bir tedavi için bireysel hasta verileri ve diğeri için toplu veriler (AgD) mevcut olduğunda nüfus verilerini ayarlar.
• Eşleştirmeye göre düzeltilmiş dolaylı karşılaştırmalar (MAIC): Yalnızca AgD mevcut olduğunda temel istatistiklerle eşleştirmek için bireysel hasta verilerini yeniden ağırlıklandırarak çalışmaları karşılaştırır. 

Kılavuzlar ayrıca, özellikle nadir hastalıklarda randomize çalışmaların mümkün olmadığı senaryoları da ele almaktadır. Bireysel hasta verilerini kullanmayı vurgularlar ve belirsizliği ölçmenin ve duyarlılık analizleri yoluyla bulguların sağlamlığını değerlendirmenin önemini vurgularlar. 

 

S: İlgilenilen müdahaleyi ilgilenilen karşılaştırıcıyla karşılaştıran doğrudan bir çalışma olmadığında hangi metodolojik seçenekler mevcuttur? 

Çoğu durumda, ilgilenilen müdahaleyi istenen karşılaştırıcı ile doğrudan karşılaştıran mükemmel bir çalışma yoktur. Bu nedenle, ITC yöntemleri esastır. İki ana senaryoya ayrılabilirler: 

• AgD yöntemleri: Ağ meta-analizi (NMA) ve Bucher'ın yöntemi, karşılaştırmalar için çok sayıda çalışmadan AgD'yi kullanır.
• Bireysel hasta verileri (IPD) Yöntemleri: MAIC ve STC gibi yöntemler, en az bir çalışmadan bireysel hasta verileri gerektirir ve popülasyon farklılıklarını ayarlayarak daha kesin analizler sağlar. 

ITC analizi, IPD'ye erişime dayanır ve bağlantılı (bir kontrol kolu ile randomize çalışmalar kullanılarak) ve sabitlenmemiş (genellikle tek kollu çalışmalardan) olarak kategorize edilebilir. Bu teknikler, çoklu isnat, marjinalleştirme ve meta-regresyon gibi gelişmiş yaklaşımları içerir. 

Özellikle popüler bir ITC yöntemi olan MAIC: 

• IPD'yi AgD ile birleştirir
• Eğilim puanlarına göre yeniden ağırlıklandırma yaparak karşılaştırılabilirlik sağlar 

MAIC aracılığıyla, doğrudan çalışmalar olmadan bile karşılaştırmalar yapılabilir ve bu da tedavi etkinliği hakkında sonuçlar çıkarmak için hasta popülasyonlarının karşılaştırılabilirliğini sağlar. 

S: Bu metodolojiler kabul edilecek mi? 

Kabul, aşağıdaki gibi kriterlerin karşılanmasına bağlıdır: 

• Farklı çalışmalarda hasta popülasyonları arasındaki örtüşmenin yeterliliği: Hasta popülasyonları arasındaki eşleşme ne kadar yakınsa, karşılaştırma o kadar güvenilir olur.  
• Efekt değiştiricilerin kapsamlı bilgisi ve kullanımı: Tedavi etkilerini etkileyebilecek tüm ilgili temel özellikleri tanımlayın ve açıklayın. Dolaylı karşılaştırmanın kabulünü ve geçerliliğini artırmak için yeniden ağırlıklandırmada bu özellikleri kullanın.
• Ön spesifikasyon yoluyla şeffaflık: Modelleri ve yöntemleri önceden net bir şekilde ana hatlarıyla belirtin ve önceden belirleyin. Bilimsel bütünlüğü koruyarak seçici raporlamadan veya "kiraz toplama" verilerinden kaçının. 

Sabitlenmemiş durumlarda, karşılık gelen yaklaşımlar çok güçlü varsayımlara dayanır. Bu yöntemlerin neden olduğu potansiyel önyargı kaynaklarını araştırmak ve ölçmek ve bu önyargının etkisini değerlendirmek çok önemlidir. 

Karmaşık sabitlenmemiş senaryolarda gezinmek için ayrıntılı yönergeleri takip etmek ve tüm yöntemlerin evrensel olarak kabul edilemeyeceğini ve kişinin belirlenmiş kriterlere titizlikle uyması ve uygulamanın açıklamasında tamamen şeffaf olması gerektiğini kabul etmek de önemlidir.  

 

S: Çokluk sorunları ve alt grup, duyarlılık ve post hoc analizler için raporlama gerekliliklerine ilişkin kılavuzdan temel çıkarımlar nelerdir? 

Metodolojik esneklik 

Kılavuzlar, belirli bir yaklaşımı desteklemediklerini açıkça belirtmekte ve yöntemleri her bir benzersiz duruma^{göre uyarlama ihtiyacını vurgulamaktadır 8}. Seçilen yöntemin dikkatli bir şekilde değerlendirilmesi ve gerekçelendirilmesi çok önemlidir ve mevcut özel kanıtlara dayanmalıdır. 

Ön spesifikasyonun önemi 

Analizlerin önceden belirlenmesi esastır. Herhangi bir analiz yapmadan önce, hangi yöntemlerin kullanılacağını^{belirlemek ve belgelemek önemlidir 9}. Bu, seçici raporlamayı önler ve bilimsel titizliği sağlar: 

 

• Multiplicity: PICO çerçevesi içinde çok sayıda sonucu araştırın (Nüfus, Müdahale, Karşılaştırıcı, Sonuç). Birden fazla hipotezi test etmek, istatistiksel olarak anlamlı bulguların şans eseri elde edilme şansını artırırken, ön spesifikasyon bu riski azaltmaya yardımcı olur. Sonuçları yorumlarken çokluğun dikkate alınması tavsiye edilir 
• Alt grup analizi: Alman AMNOG sisteminin kapsamlı alt grup gereksinimlerinin aksine, bu kılavuz açık bir gerekçe ile anlamlı alt grup analizleri gerektirir ve önceden belirtilmiştir. 
• Duyarlılık analizi: Uygun duyarlılık analizleri aracılığıyla eksik verilerin etkisini keşfederek analizin sağlamlığını değerlendirin.
• Post hoc analiz: Önceki sonuçlara dayalı olarak yapılan bu planlanmamış analizler, önceden belirlenmiş analizlere kıyasla farklı bilimsel değerleri nedeniyle tanımlanmalıdır. 

 

S: Sonuçlara ilişkin kılavuzdan temel çıkarımlar nelerdir? 

Klinik alaka düzeyi ve yorumlanabilirliğe vurgu yapılır: 

• Mortalite gibi uzun vadeli veya nihai sonuçlara öncelik verilir. 
• Ara veya vekil sonuçlar kabul edilebilir ancak belirli eşikleri karşılamalıdır. Örneğin, vekil sonuçlar, ilgilenilen sonuçla 0,85'in üzerinde bir korelasyona sahip olmalıdır.
• Semptomlar, Sağlıkla İlgili Yaşam Kalitesi (HRQoL) ve advers olaylar (AE'ler) gibi kısa vadeli sonuçlar, araştırma sorusuna bağlı olarak ilgili olabilir.  

Güvenlik her şeyden önemlidir ve kapsamlı bir şekilde bildirilmelidir. Kılavuzda listelenen tüm güvenlik uç noktaları, tedavi eden doktorun tedaviyle bir ilişki görüp görmediğine bakılmaksızın bildirilmelidir. Her tedavi grubu için JCA'nın ana metninde aşağıdaki tanımlayıcı sonuçlar da bildirilmelidir: Toplamda AE'ler, ciddi AE'ler, şiddeti önceden tanımlanmış kriterlere göre derecelendirilmiş şiddetli AE'ler, AE'lere bağlı ölüm, AE'lere bağlı tedavinin kesilmesi ve AE'lere bağlı tedavi kesintisi. Göreceli güvenliği değerlendirmek için bunlar nokta tahminleri, %95 güven aralıkları ve nominal p değerleri ile raporlanmalıdır.  

Ayrıca, yeni tanıtılan sonuç ölçümlerinin geçerliliğinin ve güvenilirliğinin, sağlık ölçüm cihazlarının seçimi için COnsensus'a dayalı Sağlık Ölçüm Cihazlarının Seçimi için Standartlar (COSMIN) izlenerek bağımsız olarak araştırılması kritik öneme sahiptir. 

Bu kılavuzlarda Almanya'nın Sağlık Hizmetlerinde  Kalite ve Verimlilik Enstitüsü (Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen, IQWiG) kuralı gibi belirli bir eşik bulunmamakla birlikte, yorumlanabilirliği değerlendirmek için yerleşik yöntemler uygulanmalıdır. Odak noktası, etkilerin yalnızca istatistiksel olarak anlamlı olmaktan ziyade klinik olarak anlamlı olmasını sağlamaktır. 

Bu yönergeler, süreç boyunca şeffaflığı ve bilimsel titizliği vurgularken, JCA'lardaki çeşitli sonuç türlerini analiz etmek için net standartlar ortaya koymaktadır. 

 

S: Kılavuz dokümanların uygulanmasında karşılaşılan zorluklar nelerdir? 

Mevcut kılavuz belgelerin pratikte uygulanması çeşitli zorluklar ortaya çıkarmaktadır: 

• Pratik uygulamada belirsizlik: 
  Yönergeler bir çerçeve sağlarken, katı gerekliliklerden yoksundurlar ve bu da pratik uygulamalarını belirsiz hale getirir. Katı gereksinimler ve esneklik arasındaki denge görülmeye devam etmektedir. 
• İstatistiksel analizlerin ön özellikleri: 
  İstatistiksel analizlerin önceden belirlenmesi, seçici raporlama suçlamalarından kaçınmak için çok önemlidir. Ön spesifikasyon ne kadar ayrıntılı olursa o kadar iyidir. 
• Yükselen trendlere uyum sağlamak: 
  Kılavuzların yeni metodolojilere ve ortaya çıkan trendlere nasıl uyum sağlayacağı hala belirsizdir. Yeni yöntemlerin kolayca uygulanıp uygulanamayacağı veya kılavuzda güncellemelerin gerekip gerekmediği henüz belli değil. 
• İşbirlikçi öğrenme: 
  Değerlendiriciler ve sağlık teknolojisi geliştiricileri (HTD'ler) arasında işbirlikçi bir ruh esastır. Her iki taraf da JCA'lar için en iyi uygulamaları oluşturmak için birlikte öğrenmelidir 

Kılavuz belgeler temel bir çerçeve oluştursa da, uygulamadaki etkinlikleri, net gereksinimler ve gerekli esneklik arasında bir denge kurmaya, analizleri titizlikle önceden belirlemeye, yeni trendlere uyum sağlamaya ve paydaşlar arasında işbirliğini teşvik etmeye bağlı olacaktır. 

Sonuç olarak, ileriye baktığımızda, klinik çalışmaların geçerliliğine odaklanan bir belge de dahil olmak üzere daha fazla kılavuz belgenin yayınlanmasını bekliyoruz. Değerlendiriciler ve HTD'ler arasında sürekli işbirliği, en iyi uygulamaların tanımlanması ve oluşturulması için gerekli olacaktır. 

 

Cencora, makalenin pazarlama beyanları içerebileceği ve yasal tavsiye niteliği taşımadığı için, okuyucuları burada verilen referansları ve burada belirtilen konularla ilgili mevcut tüm bilgileri incelemeye ve bunlarla ilgili karar verirken kendi deneyim ve uzmanlıklarına güvenmeye teşvik eder. 

 

 

Başvuru

1 eunethta. Ortak STD çalışması.  https://www.eunethta.eu/jointhtawork/  

^2,6,7 Nicel Kanıt Sentezi için Metodolojik Kılavuz: Doğrudan ve Dolaylı Karşılaştırmalar -Avrupa Komisyonu  
https://health.ec.europa.eu/latest-updates/methodological-guideline-quantitative-evidence-synthesis-direct-and-indirect-comparisons-2024-03-25_en  

3 Nicel Kanıt Sentezi için Pratik Kılavuz: Doğrudan ve Dolaylı Karşılaştırmalar -Avrupa Komisyonu https://health.ec.europa.eu/latest-updates/practical-guideline-quantitative-evidence-synthesis-direct-and-indirect-comparisons-2024-03-25_en 

4 Ortak klinik değerlendirmeler için sonuçlara ilişkin rehberlik -Avrupa Komisyonu  
https://health.ec.europa.eu/publications/guidance-outcomes-joint-clinical-assessments_en  

^5,8,9 Ortak klinik değerlendirmelerde çokluk sorunları ve alt grup, duyarlılık ve post hoc analizler için raporlama gerekliliklerine ilişkin rehberlik - Avrupa Komisyonu https://health.ec.europa.eu/publications/guidance-reporting-requirements-multiplicity-issues-and-subgroup-sensitivity-and-post-hoc-analyses_en