Articol
Verificarea realității CMC: Riscuri în stadiu avansat care afectează aprobarea
-
Martin Mewies, PhD
-
Thomas de Marchin, PhD
-
Michael Day, PhD
Înțelegerea blocajelor cheie în dezvoltarea CMC în stadiu avansat și a modului în care acestea influențează succesul trimiterii
Companiile biofarmaceutice se confruntă cu mai multe provocări comune CMC (chimie, producție și mijloace de control), care apar de obicei în stadiul avansat de dezvoltare și cântăresc foarte mult asupra succesului depunerii. Printre acestea se numără justificarea specificațiilor, validarea proceselor, comparabilitatea și pregătirea pentru fabricație.
În centrul acestor probleme se află strategia generală de control: dacă solicitantul poate demonstra o înțelegere adecvată a materiilor prime, a parametrilor critici ai procesului, a atributelor critice de calitate, a metodelor analitice și a variabilității producției și să arate cum aceste elemente asigură împreună o calitate constantă a produsului.
Mulți dezvoltatori subestimează ceea ce este necesar pentru a obține pregătirea pentru producție. Dacă autoritățile de reglementare au îndoieli cu privire la calitatea produsului, consecvența procesului de fabricație sau fiabilitatea datelor studiilor clinice, acest lucru poate declanșa o inspecție și poate duce la întârzieri în aprobare sau la respingeri totale ale cererii.
În centrul acestor probleme se află strategia generală de control: dacă solicitantul poate demonstra o înțelegere adecvată a materiilor prime, a parametrilor critici ai procesului, a atributelor critice de calitate, a metodelor analitice și a variabilității producției și să arate cum aceste elemente asigură împreună o calitate constantă a produsului.
Mulți dezvoltatori subestimează ceea ce este necesar pentru a obține pregătirea pentru producție. Dacă autoritățile de reglementare au îndoieli cu privire la calitatea produsului, consecvența procesului de fabricație sau fiabilitatea datelor studiilor clinice, acest lucru poate declanșa o inspecție și poate duce la întârzieri în aprobare sau la respingeri totale ale cererii.
Pentru a naviga prin aceste blocaje, producătorii vor trebui să ia în considerare cu atenție deciziile timpurii și modul în care să alinieze strategia CMC la așteptările de reglementare pentru a evita întârzierile și a susține aprobarea cu succes în primul ciclu.
Blocaje cheie în dezvoltarea CMC în stadiu avansat
O problemă care este frecvent detectată în timpul unei analize a lacunelor sunt specificațiile non-compendiale, în special în ceea ce privește controlul microbiologic care diferă de metodele farmacopeice. Un exemplu este testarea încărcăturii biologice pentru produse biologice care diferă fie dintr-un motiv de proces, fie dintr-un motiv legat de produs.
Acest lucru se întâmplă adesea atunci când o companie mică sau mijlocie se află sub presiune financiară pentru a avansa rapid și propune specificații care sunt stabilite după o "regulă generală", mai degrabă decât să se bazeze pe siguranță, eficacitate sau capacitatea procesului. Ca atare, le lipsesc datele necesare pentru a justifica specificația. Acest lucru face foarte dificil atunci când producătorul – sau o companie care a achiziționat produsul – trece la producția comercială.
O altă cauză principală este atunci când un produs este dezvoltat pentru o anumită piață și apoi, ca parte a expansiunii globale, producătorul caută să ducă acel produs în alte jurisdicții, moment în care micile divergențe de la metodele farmacopee încep să devină o problemă.
O a treia problemă adesea observată este specificațiile de potență pentru produsele vechi care nu se mai aliniază cu așteptările stricte ale Agenției Europene pentru Medicamente (EMA) sau ale Administrației pentru Alimente și Medicamente din SUA (FDA). În astfel de situații, producătorii pot încerca să alinieze retroactiv o specificație la așteptările actuale. Acest lucru poate fi deosebit de dificil, deoarece modificarea procesului de fabricație într-o etapă târzie poate fi extrem de costisitoare atât în ceea ce privește timpul, cât și efortul. Dezvoltatorii pot, de asemenea, să nu aibă expertiza statistică necesară pentru a stabili și justifica în mod solid o specificație adecvată.
Acest lucru se întâmplă adesea atunci când o companie mică sau mijlocie se află sub presiune financiară pentru a avansa rapid și propune specificații care sunt stabilite după o "regulă generală", mai degrabă decât să se bazeze pe siguranță, eficacitate sau capacitatea procesului. Ca atare, le lipsesc datele necesare pentru a justifica specificația. Acest lucru face foarte dificil atunci când producătorul – sau o companie care a achiziționat produsul – trece la producția comercială.
O altă cauză principală este atunci când un produs este dezvoltat pentru o anumită piață și apoi, ca parte a expansiunii globale, producătorul caută să ducă acel produs în alte jurisdicții, moment în care micile divergențe de la metodele farmacopee încep să devină o problemă.
O a treia problemă adesea observată este specificațiile de potență pentru produsele vechi care nu se mai aliniază cu așteptările stricte ale Agenției Europene pentru Medicamente (EMA) sau ale Administrației pentru Alimente și Medicamente din SUA (FDA). În astfel de situații, producătorii pot încerca să alinieze retroactiv o specificație la așteptările actuale. Acest lucru poate fi deosebit de dificil, deoarece modificarea procesului de fabricație într-o etapă târzie poate fi extrem de costisitoare atât în ceea ce privește timpul, cât și efortul. Dezvoltatorii pot, de asemenea, să nu aibă expertiza statistică necesară pentru a stabili și justifica în mod solid o specificație adecvată.
Este probabil ca la un moment dat în ciclul de viață al produsului să existe o schimbare a locației de producție, o nevoie de extindere sau, potențial, o schimbare de acționariat. Fiecare dintre aceste scenarii va necesita un exercițiu de comparabilitate pentru a demonstra că modificările în cauză nu compromit siguranța sau eficacitatea produsului.
Din păcate, lacunele în datele istorice fac adesea dificilă stabilirea unei punți credibile între vechiul site și noul site, o sarcină care devine mai complexă dacă există modificări de proces sau analitice în timp. Aceste lacune devin adesea evidente atunci când o companie mare achiziționează activele dezvoltatorilor mai mici și trebuie să schimbe liniile de producție, doar pentru a le fi dificil să reconcilieze specificațiile cu realitatea producției.
Un exercițiu robust de comparabilitate necesită, de asemenea, criterii de acceptare clar definite. În practică, va exista întotdeauna un anumit grad de diferență în urma unei modificări, indiferent dacă este atribuită modificării în sine sau variabilității naturale inerente atât procesului, cât și echipamentului de măsurare, în special atunci când datele sunt limitate. Prin urmare, stabilirea unor marje de echivalență adecvate și selectarea unei abordări statistice solide pentru a demonstra comparabilitatea se numără printre aspectele cele mai solicitante ale exercițiului.
Pentru multe companii, în special dezvoltatorii mai mici care se bazează pe organizații de producție pe bază de contract (CMO), gestionarea slabă a procesului și documentația incompletă pot fi extrem de problematice. Dacă rezultatele nerezolvate sau abaterile nu sunt înregistrate corespunzător sau cauza de bază nu este identificată, acest lucru poate avea un efect de domino semnificativ ulterior și va fi dificil de explicat autorităților de reglementare, reducând încrederea.
Din păcate, lacunele în datele istorice fac adesea dificilă stabilirea unei punți credibile între vechiul site și noul site, o sarcină care devine mai complexă dacă există modificări de proces sau analitice în timp. Aceste lacune devin adesea evidente atunci când o companie mare achiziționează activele dezvoltatorilor mai mici și trebuie să schimbe liniile de producție, doar pentru a le fi dificil să reconcilieze specificațiile cu realitatea producției.
Un exercițiu robust de comparabilitate necesită, de asemenea, criterii de acceptare clar definite. În practică, va exista întotdeauna un anumit grad de diferență în urma unei modificări, indiferent dacă este atribuită modificării în sine sau variabilității naturale inerente atât procesului, cât și echipamentului de măsurare, în special atunci când datele sunt limitate. Prin urmare, stabilirea unor marje de echivalență adecvate și selectarea unei abordări statistice solide pentru a demonstra comparabilitatea se numără printre aspectele cele mai solicitante ale exercițiului.
Pentru multe companii, în special dezvoltatorii mai mici care se bazează pe organizații de producție pe bază de contract (CMO), gestionarea slabă a procesului și documentația incompletă pot fi extrem de problematice. Dacă rezultatele nerezolvate sau abaterile nu sunt înregistrate corespunzător sau cauza de bază nu este identificată, acest lucru poate avea un efect de domino semnificativ ulterior și va fi dificil de explicat autorităților de reglementare, reducând încrederea.
O altă provocare frecventă în stadiu avansat este descoperirea faptului că metodele analitice care au fost adecvate în timpul dezvoltării nu sunt suficient de robuste pentru lansarea comercială, testarea stabilității sau transferul metodelor. Prin urmare, validarea metodei, calificarea, transferul, strategia standard de referință și gestionarea ciclului de viață trebuie luate în considerare cu mult timp înainte de depunere.
În plus, așteptările de reglementare în evoluție în jurul calității prin proiectare (QbD), împreună cu cerințele de încredere din ce în ce mai riguroase, au ridicat ștacheta pentru designul experimental și cadrele statistice utilizate pentru analiza datelor.
Programele de stabilitate pot prezenta probleme similare. Intervalele de timp insuficiente, modificările metodologiei analitice în timpul dezvoltării, comparabilitatea inadecvată între loturile de dezvoltare și cele comerciale sau un număr insuficient de loturi reprezentative la scară comercială pot limita durata de valabilitate pe care autoritățile de reglementare sunt pregătite să o accepte la aprobare.
Aceste deficiențe sunt deosebit de dificil de remediat la sfârșitul procesului, deoarece datele lipsă adesea nu pot fi reconstruite sau extrapolate și pot necesita generarea de date suplimentare privind stabilitatea pe termen lung. Acest lucru poate duce la întârzieri costisitoare și evitabile.
În plus, așteptările de reglementare în evoluție în jurul calității prin proiectare (QbD), împreună cu cerințele de încredere din ce în ce mai riguroase, au ridicat ștacheta pentru designul experimental și cadrele statistice utilizate pentru analiza datelor.
Programele de stabilitate pot prezenta probleme similare. Intervalele de timp insuficiente, modificările metodologiei analitice în timpul dezvoltării, comparabilitatea inadecvată între loturile de dezvoltare și cele comerciale sau un număr insuficient de loturi reprezentative la scară comercială pot limita durata de valabilitate pe care autoritățile de reglementare sunt pregătite să o accepte la aprobare.
Aceste deficiențe sunt deosebit de dificil de remediat la sfârșitul procesului, deoarece datele lipsă adesea nu pot fi reconstruite sau extrapolate și pot necesita generarea de date suplimentare privind stabilitatea pe termen lung. Acest lucru poate duce la întârzieri costisitoare și evitabile.
O problemă care apare în mod obișnuit este validarea proceselor și o dependență excesivă de tradiționalele "trei loturi de validare" ca implicit. Abordările moderne ale ciclului de viață pentru validarea proceselor se așteaptă ca gradul de calificare a performanței proceselor (PPQ) să fie bazat științific și pe risc, luând în considerare cunoștințele despre procese, variabilitatea, experiența de fabricație, scara și capacitatea programului PPQ de a oferi o asigurare adecvată a performanței continue a procesului.
Abordările statistice pot juca un rol important în demonstrarea acestei asigurări, mai degrabă decât să se bazeze pur și simplu pe un număr predeterminat de loturi.
Experimentele inadecvate sau prost concepute vor afecta cunoștințele despre produs și robustețea procesului CMC, ceea ce va duce la probleme de validare mai târziu în dezvoltare.
Abordările statistice pot juca un rol important în demonstrarea acestei asigurări, mai degrabă decât să se bazeze pur și simplu pe un număr predeterminat de loturi.
Experimentele inadecvate sau prost concepute vor afecta cunoștințele despre produs și robustețea procesului CMC, ceea ce va duce la probleme de validare mai târziu în dezvoltare.
O abordare practică pentru gestionarea blocajelor
Multe dintre blocajele care apar fac acest lucru din cauza gândirii pe termen scurt, a guvernanței slabe a datelor, a lipsei de supraveghere a CRO sau a procesului de fabricație în general și a proceselor de verificare prealabilă bine focalizate.
Producătorii pot reduce riscul problemelor în stadiu avansat prin planificarea timpurie și adoptarea unei abordări bazate pe risc a procesului de fabricație. De exemplu, divergențele în metodele farmacopee pot fi atenuate prin evaluarea alinierii pe toate piețele vizate de la început, mai degrabă decât ca o idee ulterioară în timpul expansiunii globale.
Este imperativ ca producătorii să construiască cunoștințele despre produs din cel mai timpuriu stadiu posibil și să înțeleagă și să documenteze atributele critice ale calității. Producătorii trebuie să investească în suficiente teste pentru a înțelege capacitatea procesului și riscurile potențiale și pentru a stabili specificații semnificative și justificabile.
În același timp, aplicând gândirea QbD de la început, producătorii vor putea obține cunoștințe de proces mai mari și mai robuste, adesea cu mai puține experimente. Structura adecvată a datelor (de exemplu, eșantionarea la momente informative în studiile de stabilitate) poate face ca 100 de puncte de date bine concepute să fie mai puternice decât 1.000 de puncte de date slab colectate.
Producătorii pot reduce riscul problemelor în stadiu avansat prin planificarea timpurie și adoptarea unei abordări bazate pe risc a procesului de fabricație. De exemplu, divergențele în metodele farmacopee pot fi atenuate prin evaluarea alinierii pe toate piețele vizate de la început, mai degrabă decât ca o idee ulterioară în timpul expansiunii globale.
Este imperativ ca producătorii să construiască cunoștințele despre produs din cel mai timpuriu stadiu posibil și să înțeleagă și să documenteze atributele critice ale calității. Producătorii trebuie să investească în suficiente teste pentru a înțelege capacitatea procesului și riscurile potențiale și pentru a stabili specificații semnificative și justificabile.
În același timp, aplicând gândirea QbD de la început, producătorii vor putea obține cunoștințe de proces mai mari și mai robuste, adesea cu mai puține experimente. Structura adecvată a datelor (de exemplu, eșantionarea la momente informative în studiile de stabilitate) poate face ca 100 de puncte de date bine concepute să fie mai puternice decât 1.000 de puncte de date slab colectate.
Supraveghere și implicarea experților
Supravegherea adecvată a părților interesate și a datelor este imperativă. Atunci când lucrează cu CMO, producătorii trebuie să stabilească cerințe contractuale clare pentru pachete complete de date, documentație privind abaterea în timp util și analiza cauzelor de bază ale anomaliilor. Aceasta înseamnă tratarea guvernanței datelor CMO ca pe un risc și o cerință CMC.
Producătorii pot ajuta, de asemenea, la atenuarea problemelor ulterioare prin aducerea experților în reglementare și CMC pentru a efectua o analiză timpurie a lacunelor și pentru a identifica unde ar putea fi necesară înăsprirea sau justificarea specificațiilor cu agențiile.
Producătorii pot ajuta, de asemenea, la atenuarea problemelor ulterioare prin aducerea experților în reglementare și CMC pentru a efectua o analiză timpurie a lacunelor și pentru a identifica unde ar putea fi necesară înăsprirea sau justificarea specificațiilor cu agențiile.
În plus, pentru a se asigura că datele colectate sunt de o calitate suficientă, producătorii ar trebui să ia în considerare aducerea statisticienilor din timp pentru a ghida modul în care datele ar trebui colectate, mai degrabă decât să fie aduși după fapt doar pentru a analiza datele. Având date de bună calitate încă de la început, facilitează:
- Propuneți și apărați specificații care sunt atât conforme cu reglementările, cât și fabricabile
- Justifică deciziile din punct de vedere științific și statistic
- Construiți punți de comparabilitate credibile folosind date istorice, evitând necesitatea de a regenera loturile la centrele expeditorilor
- Demonstrarea clară a capacității de producție în timpul verificării prealabile sau, după caz, al evaluării achiziției
Concluzie: O filozofie a integrității datelor
Ceea ce stă la baza tuturor activităților CMC și va fi vital pentru o prezentare solidă a reglementărilor este disponibilitatea datelor adecvate și adecvate generate încă din primele etape de dezvoltare. Pentru a preveni și depăși problemele CMC care apar adesea mai târziu în dezvoltare, producătorii ar trebui să trateze integritatea datelor ca pe o filozofie de fabricație, nu doar ca pe o casetă de verificare a conformității.
Despre autori:
Martin Mewies, PhD, este director, Afaceri de reglementare, CMC, la Cencora. Are peste 30 de ani de experiență în biochimia proteinelor, cu peste 20 de ani în produse biologice CMC/reglementare.
Thomas de Marchin, PhD, este director asociat de statistică și știința datelor la Cencora, unde aplică metodologii statistice avansate și algoritmi de învățare automată pentru a optimiza descoperirea medicamentelor și eficiența producției. Cu o experiență profundă în conformitatea cu reglementările – în special standardele FDA și GMP – el reduce decalajul dintre abordările analitice complexe și aplicațiile farmaceutice practice.
Michael Day, PhD, este director senior pentru Strategia de reglementare și CMC la Cencora. El aduce peste 25 de ani de experiență în reglementare, CMC și calitate, inclusiv interacțiuni directe cu FDA privind CRL-urile și depunerea BLA în terapii celulare și genice.
Thomas de Marchin, PhD, este director asociat de statistică și știința datelor la Cencora, unde aplică metodologii statistice avansate și algoritmi de învățare automată pentru a optimiza descoperirea medicamentelor și eficiența producției. Cu o experiență profundă în conformitatea cu reglementările – în special standardele FDA și GMP – el reduce decalajul dintre abordările analitice complexe și aplicațiile farmaceutice practice.
Michael Day, PhD, este director senior pentru Strategia de reglementare și CMC la Cencora. El aduce peste 25 de ani de experiență în reglementare, CMC și calitate, inclusiv interacțiuni directe cu FDA privind CRL-urile și depunerea BLA în terapii celulare și genice.
Precizare:
Informațiile furnizate în acest articol nu constituie consultanță juridică. Cencora, Inc. încurajează insistent cititorii să revizuiască informațiile disponibile legate de subiectele discutate și să se bazeze pe propria experiență și expertiză în luarea deciziilor legate de acestea.
