Articol
Meta-regresie a rețelei pe mai multe niveluri: Un pas înainte în sinteza dovezilor HTA?
Meta-regresia rețelei pe mai multe niveluri este din ce în ce mai recunoscută de agențiile HTA ca o metodă de a depăși preocupările care apar atunci când se compară studiile cu diferite modele de studiu pentru aceeași intervenție și indicație. Metoda este deosebit de atrăgătoare atunci când datele studiilor sunt limitate, cum ar fi pentru tratamentele pentru boli rare
Figura 1. Rețea de tratament
Problemă
Figura 1. Rețea de tratament
Multe tratamente sunt testate doar împotriva unui placebo sau a unui standard de îngrijire în studiile lor de înregistrare și, prin urmare, nu au comparații directe ale eficacității cu concurenții. Comparațiile indirecte de tratament (ITC) sunt frecvente în evaluările tehnologiilor medicale (HTA) în care studiile directe (în special în întreaga gamă sau în rețea de tratamente aprobate pentru o anumită afecțiune) nu sunt disponibile.
Datele studiului disponibile pentru ITC pot fi date la nivel de pacient individual (IPD) sau ca date agregate (AD), care sunt de obicei la nivelul brațului de tratament. Meta-analiza de rețea (NMA) este utilizată în mod obișnuit ca tehnică ITC pentru a compara simultan mai multe studii care au un comparator comun, producând efecte relative ale tratamentului, clasamente de tratament și estimări ale incertitudinii. Figura 1 arată cum atât dovezile directe, cât și cele indirecte pot fi puse într-o rețea pentru o intervenție (în care studiul pentru tratamentul A a fost direct împotriva tratamentului B, dar studiile pentru B și C sunt indirect legate, deoarece ambele au fost împotriva unui placebo).
Datele studiului disponibile pentru ITC pot fi date la nivel de pacient individual (IPD) sau ca date agregate (AD), care sunt de obicei la nivelul brațului de tratament. Meta-analiza de rețea (NMA) este utilizată în mod obișnuit ca tehnică ITC pentru a compara simultan mai multe studii care au un comparator comun, producând efecte relative ale tratamentului, clasamente de tratament și estimări ale incertitudinii. Figura 1 arată cum atât dovezile directe, cât și cele indirecte pot fi puse într-o rețea pentru o intervenție (în care studiul pentru tratamentul A a fost direct împotriva tratamentului B, dar studiile pentru B și C sunt indirect legate, deoarece ambele au fost împotriva unui placebo).
Figura 1. Rețea de tratament
Cu toate acestea, NMA folosește doar AD și necesită presupunerea că distribuția covariabilelor din toate populațiile individuale de studiu din rețea este omogenă (adică asemănări care vor permite o comparație corectă și nu vor duce la concluzii extrem de incerte sau părtinitoare); Părtinirea va apărea dacă există eterogenitate între populațiile de pacienți ale studiilor, modelele studiilor, căile de tratament și distribuția modificatorilor efectului tratamentului, cum ar fi vârsta, tratamentul (tratamentele) anterior (tratamentele) sau severitatea bolii. Meta-regresia de rețea (RMN) se bazează pe NMA și permite ajustarea diferențelor dintre studii în modificatorii efectului tratamentului (variabile care schimbă puterea sau direcția relației dintre tratament și rezultat) pentru un cadru de modelare a regresiei.
Folosind RMN, analiștii pot explora dacă efectele tratamentului variază în rețea. Cu toate acestea, RMN încă necesită AD, iar astfel de metode de agregare au fost criticate ca fiind predispuse la denaturari în cazul în care relațiile observate în studiul agregat nu le reflectă pe cele la nivel individual (agregare/prejudecată ecologică). Creșterea NMA cu tehnici de ajustare a populației - de exemplu, comparația indirectă ajustată la potrivire (MAIC) și comparația simulată a tratamentului (STC) - poate ajuta la depășirea prejudecății de agregare și a dezechilibrelor covariabile. MAIC reponderează IPD pentru a se potrivi cu distribuția AD pentru covariabilele cunoscute care modifică efectul tratamentului, în timp ce STC ajustează un model de regresie la IPD pentru a estima rezultatul în studiul AD. Ambele metode sunt limitate la comparații în perechi care nu pot face evaluări relative într-o rețea de intervenții și au limitări în a deduce populațiile țintă atunci când acestea diferă semnificativ de cele ale studiului index (NICE TSD 18). Meta-regresia rețelei pe mai multe niveluri (ML-NMR) este o abordare ITC emergentă care extinde cadrul NMA, menținând în același timp beneficiile ajustării populației, permițând utilizarea simultană a nivelurilor de date IPD (acolo unde este disponibil) și AD. Acest articol examinează meritele ML-RMN și situațiile în care tehnica ar putea fi recomandată pentru ITC-urile utilizate în evaluările HTA.
Beneficiile
ML-RMN acceptă ajustarea modificatorilor de efect în studii, chiar și în cele în care IPD nu sunt disponibile, prin modelarea efectelor tratamentului IPD și integrarea peste distribuția covariabilelor pentru a crea un model probabilistic de rețea. Prin încorporarea tuturor datelor disponibile în rețea și utilizarea IPD, ML-RMN are potențialul de a spori încrederea în luarea deciziilor prin reducerea lipsei de părtinire a modificatorilor efectului tratamentului și permițând o viziune largă asupra mai multor tratamente indicate simultan. ML-RMN permite analiștilor să genereze estimări ale efectului tratamentului care sunt aplicabile unei populații țintă clar definite, cum ar fi pacienții Serviciului Național de Sănătate (NHS), mai degrabă decât să fie limitate la o populație definită de un singur studiu de comparație. Ca urmare, ML-RMN este recunoscut de agenții în procesele de HTA și este din ce în ce mai susținut de Institutul Național pentru Excelență în Sănătate și Îngrijire (NICE) din Regatul Unit și de Grupul de Coordonare HTA al UE, în special ca mijloc de reducere a variației între studii, îmbunătățind transparența dovezilor în parametrii modelului economic și alinierea la PICO-urile cu scop.
Pentru bolile în care datele studiilor sunt limitate (de exemplu, cancere rare sau afecțiuni pediatrice), ML-RMN permite o utilizare mai flexibilă și mai incluzivă a tuturor datelor disponibile, sprijinind decizii de acces mai echitabile și consolidând dovezile.
Provocări
În ciuda avantajelor ML-RMN, metoda nu este lipsită de limitări. Efectuarea ML-RMN necesită informații detaliate despre covariabile din toate studiile din rețea sub formă de IPD sau statistici sumare publicate din studiile AD. Colectarea și standardizarea acestor date poate fi consumatoare de timp și resurse, deoarece acestea ar trebui să provină în mod ideal dintr-o revizuire sistematică a literaturii; în plus, producerea de modele ML-NMR cu cantități mari de IPD poate fi solicitantă din punct de vedere computațional. Pentru a efectua această analiză sunt necesare expertize statistice avansate (de exemplu, cadre bayesiene și simulare Monte Carlo [MCMC] cu lanț Markov) și software. Mai mult, ML-RMN presupune că efectul unei covariate asupra răspunsului la tratament este consecvent între studii, iar rezultatele pot fi părtinitoare acolo unde această ipoteză nu este valabilă.
Deși ML-NMR se află în stadiile incipiente de dezvoltare, codul de bază este disponibil gratuit și a fost construit având în vedere extensibilitatea. Unitatea de sprijin decizional (DSU) NICE este dornică să se adapteze la noile provocări, cum ar fi revizuirea informală a modificărilor aduse cadrului de cod pentru a gestiona funcțiile binomiale negative necesare pentru a modela supradispersia într-un punct final al ratei de atac cu hemofilie, așa cum s-a discutat în documentele comitetului pentru NICE HTA ID6394 în curs de desfășurare. Liniile directoare de raportare standardizate nu au consens și, spre deosebire de MAIC și STC, care sunt susținute de literatura de specialitate și de documentele de asistență tehnică (TSD), ML-NMR nu are în prezent îndrumări și sprijin de raportare. Noutatea ML-RMN este, de asemenea, o provocare, deoarece părțile interesate, în special cele care nu sunt familiarizate cu metodele bayesiene sau modelarea avansată, pot necesita sprijin semnificativ pentru a interpreta corect rezultatele ML-RMN sau chiar pot fi deschiși să aloce resurse pentru a investiga folosind tehnica.
Deși ML-NMR se află în stadiile incipiente de dezvoltare, codul de bază este disponibil gratuit și a fost construit având în vedere extensibilitatea. Unitatea de sprijin decizional (DSU) NICE este dornică să se adapteze la noile provocări, cum ar fi revizuirea informală a modificărilor aduse cadrului de cod pentru a gestiona funcțiile binomiale negative necesare pentru a modela supradispersia într-un punct final al ratei de atac cu hemofilie, așa cum s-a discutat în documentele comitetului pentru NICE HTA ID6394 în curs de desfășurare. Liniile directoare de raportare standardizate nu au consens și, spre deosebire de MAIC și STC, care sunt susținute de literatura de specialitate și de documentele de asistență tehnică (TSD), ML-NMR nu are în prezent îndrumări și sprijin de raportare. Noutatea ML-RMN este, de asemenea, o provocare, deoarece părțile interesate, în special cele care nu sunt familiarizate cu metodele bayesiene sau modelarea avansată, pot necesita sprijin semnificativ pentru a interpreta corect rezultatele ML-RMN sau chiar pot fi deschiși să aloce resurse pentru a investiga folosind tehnica.
Implementarea
După cum s-a menționat, ML-RMN este încă o tehnică emergentă: lucrarea seminală a fost publicată în 2020 și până în prezent au fost depuse doar trei HTA folosind ML-RMN, dintre care prima a dus la publicarea unui model validat în 2023 de către academicienii din NICE DSU care au dezvoltat tehnica. În cazul în care ML-RMN a fost utilizat, statisticienii au urmărit să estimeze efectele tratamentului care sunt aplicabile unei anumite populații țintă, mai degrabă decât să se limiteze la caracteristicile populației unui singur studiu de comparație. Într-o evaluare a tratamentului pentru leucemia mieloidă acută (TA1013), grupul consultativ extern (EAG) angajat de comitetul NICE a recomandat companiei să producă un ML-RMN în locul ITC-ului original al companiei bazat pe MAIC. Argumentul EAG a fost că ML-RMN a furnizat estimări mai relevante pentru ținta NHS, deoarece a ajustat estimările privind efectul tratamentului la o populație predefinită, nu doar la populația unui studiu de comparație.
ML-RMN produs de companie ca răspuns a generat estimări ale efectului tratamentului în populația țintă, pe care comitetul le-a acceptat pentru luarea deciziilor. În plus, în publicația de validare bazată pe TA1013, EAG a furnizat comentarii detaliate cu privire la metodologie, ipoteze (de exemplu, ipoteza de modificare a efectului partajat) și integrarea corectă a rezultatelor ML-RMN în modelele cost-eficacitate bazate pe supraviețuire; această validare detaliată acționează ca un standard inițial pentru utilizarea ML-RMN în absența unor îndrumări publicate.
Cerințele de date și complexitatea analitică sunt o provocare în utilizarea ML-NMR. Chiar și acolo unde pot fi colectate date, studiile de fezabilitate pot arăta că tehnica nu este capabilă să depășească limitările bazei de dovezi. Într-o a doua HTA NICE, care evaluează tratamentul de chimioterapie pentru cancerul pulmonar cu celule non-mici, producătorul a fost, de asemenea, sfătuit să efectueze un ML-RMN pentru alinierea relevantă a populației. După efectuarea unui studiu de fezabilitate, producătorul a concluzionat că, din cauza naturii rețelei de studii, modelul ar trebui să se bazeze pe ipoteza modificatorului cu efect partajat, care nu a fost susținută de rețea (TA1030). Aceste constatări au fost convenite de EAG și acceptate de comitet; în acest caz, a fost evitată necesitatea unui ML-RMN complet.
În cea de-a treia HTA (referință NICE ID6394, încă în evaluare), ML-RMN a fost considerată cea mai cuprinzătoare și mai puțin părtinitoare abordare. Cu prea mulți comparatori pentru a efectua și sintetiza în mod rațional MAIC perechi și dificultăți de interpretare din cauza populațiilor țintă multiple, ML-RMN a fost ales pentru a reduce părtinirea din eterogenitate între studiile din NMA și a furnizat o analiză de sensibilitate la analiza rețelei.
Concluzie
Cazul TA1013 stabilește un precedent al dorinței NICE de a accepta ML-RMN și sugerează că metoda ar putea apărea mai frecvent în propunerile viitoare, în special în oncologie, boli rare și evaluări cu incertitudine ridicată.
Cu toate acestea, adoptarea pe scară mai largă va depinde de includerea formală a ML-RMN în orientările metodologice în evoluție ale NICE, cum ar fi specificarea în TSD-uri, și de articularea în continuare clară a standardelor probatorii așteptate atunci când sunt utilizate astfel de metode. ML-RMN este deosebit de valoros în comparațiile în care:
- Populația-țintă pentru rambursare diferă semnificativ de populațiile din studii clinice.
- IPD este disponibil pentru unul sau mai multe studii, dar nu și pentru toate studiile care conțin intervenții sau comparatori de interes. Studiile clinice raportează caracteristici inițiale eterogene și covariabile cunoscute pentru modificarea efectelor tratamentului.
- Metodele convenționale de potrivire, cum ar fi MAIC, introduc instabilitate din cauza supraajustării sau a lipsei de suprapunere sau ar necesita prea multe comparații în perechi.
Companiile producătoare care se pregătesc pentru depunerea ETM ar trebui să ia în considerare dacă ML-RMN își poate consolida propunerea de valoare, în special atunci când ITC-urile sunt inevitabile.
Acest articol rezumă înțelegerea Cencora asupra subiectului pe baza informațiilor disponibile public la momentul redactării acestui articol (a se vedea sursele enumerate) și a expertizei autorilor în acest domeniu. Este posibil ca recomandările furnizate în articol să nu fie aplicabile tuturor situațiilor și să nu constituie consultanță juridică; Cititorii nu ar trebui să se bazeze pe articol în luarea deciziilor legate de subiectele discutate.
Luați legătura cu echipa noastră
Echipa noastră de experți în valoare este dedicată transformării dovezilor, informațiilor privind politicile și informațiilor de piață în strategii eficiente de acces la piața globală. Permiteți-ne să vă ajutăm să navigați cu încredere prin peisajul complex al asistenței medicale din ziua de azi. Contactați-ne pentru a afla în ce mod vă putem sprijini în atingerea obiectivelor.
Surse
- Grupul de coordonare a evaluării tehnologiilor medicale al Uniunii Europene. Îndrumări metodologice pentru sinteza cantitativă a dovezilor. https://health.ec.europa.eu/document/download/4ec8288e-6d15-49c5-a490-d8ad7748578f_en?filename=hta_methodological-guideline_direct-indirect-comparisons_en.pdf
- Nevitt SJ, Phillippo DM, Hodgson R, et al. Aplicarea metaregresiei rețelei pe mai multe niveluri în evaluarea tehnologiei NICE a quizartinib pentru inducția, consolidarea și tratamentul de întreținere al leucemiei mieloide acute FLT3-ITD nou diagnosticate: o perspectivă a grupului de evaluare externă. Farmacoeconomie. 2025;43:243-247. https://doi.org/10.1007/s40273-024-01460-1
- Unitatea de sprijin decizional NICE. Documente de asistență tehnică pentru sinteza dovezilor. https://sheffield.ac.uk/nice-dsu/tsds/evidence-synthesis
- Phillippo DM, Dias S, Ades AE, et al. Meta-regresie în rețea pe mai multe niveluri pentru comparații de tratament ajustate la populație. J R Stat Soc Ser A Stat Soc. 2020; 183(3):1189-1210. DOI: 10.1111/rssa.12579
Cencora.com furnizează traduceri automate pentru a ajuta la citirea site-ului web în alte limbi decât engleza. În aceste traduceri, s-au depus eforturi rezonabile pentru a oferi o calitate corectă. Cu toate acestea, nicio traducere automată nu este perfectă și nici nu este destinată să înlocuiască traducătorii umani. Aceste traduceri sunt furnizate ca serviciu utilizatorilor site-ului Cencora.com și sunt furnizate „ca atare”. Nu se oferă nicio garanție de niciun fel, expresă sau implicită, cu privire la acuratețea, fiabilitatea sau corectitudinea oricăreia dintre aceste traduceri efectuate din limba engleză în orice altă limbă. Este posibil ca unele conținuturi (cum ar fi imagini, videoclipuri, Flash etc.) să nu fie traduse cu acuratețe din cauza limitărilor software-ului de traducere.
Orice discrepanțe sau diferențe create în traducerea acestui conținut din limba engleză într-o altă limbă nu au caracter contractual și nu au niciun efect juridic privind conformitatea, aplicarea sau orice alt scop. Dacă sunt identificate erori, vă rugăm să ne contactați . Dacă apar întrebări legate de acuratețea informațiilor conținute în aceste traduceri, vă rugăm să consultați versiunea în limba engleză a paginii.