Pregătirea pentru ETM UE 2025: Actualizări metodologice cheie și sfaturi practice privind orientările statistice

Î: Ne puteți spune mai multe despre evoluțiile recente și ce documente de orientare specifice sunt disponibile acum? 

Călătoria a început în urmă cu câțiva ani cu inițiativa^{EUnetHTA 1}. Principalele rezultate din această inițiativă au pus bazele concentrării noastre metodologice actuale. Documentele de orientare publicate recent includ: 

• Ghid metodologic pentru sinteza cantitativă a dovezilor: Comparații directe și indirecte (adoptate la 8 martie 2024)² 
• Ghid practic pentru sinteza dovezilor cantitative: Comparații directe și indirecte (adoptate la 8 martie 2024)³ 
• Orientări privind rezultatele pentru evaluările clinice comune (adoptate la 10 iunie 2024)⁴
• Orientări privind cerințele de raportare pentru problemele legate de multiplicitate și analizele de subgrup/sensibilitate/post hoc în cadrul JCA (adoptate la 10 iunie 2024)⁵ 

Î: Care a fost evoluția acestor linii directoare? 

Aceste orientări au fost elaborate prin consultări cu EUnetHTA la începutul anului 2022 și au implicat contribuții din partea părților interesate, inclusiv a organizațiilor de pacienți, a companiilor farmaceutice și a instituțiilor academice, în timpul consultărilor publice de o lună. Deși versiunile finale ale orientărilor adoptate de UE au un număr mare de asemănări cu versiunile originale ale EUnetHTA, acestea includ unele modificări fără explicații suplimentare.  

Î: Care este conținutul cheie al celor două linii directoare privind sinteza cantitativă a dovezilor? 

Figura 1. Exemple de potențiale rețele^{de dovezi 6} 

Ghidurile discută două abordări statistice principale: frecventistă și bayesiană. Datorită posibilității de a încorpora informații din sursele de date existente pentru modelarea distribuțiilor anterioare, metodele bayesiene sunt utile în situații cu date rare.  

Nu este declarată nicio preferință clară pentru niciuna dintre abordări; În schimb, alegerea ar trebui justificată pe baza domeniului de aplicare și a contextului specific al analizei. 

Sunt detaliate^{mai multe metode de efectuare a comparațiilor indirecte 7}: 

• Metodologia Bucher: Comparație ajustată a tratamentului indirect (ITC) pentru rețelele simple atunci când lipsesc dovezi directe. 
• Meta-analiza rețelei: Compară trei sau mai multe intervenții folosind dovezi directe și indirecte. 
• Comparații de tratament simulate (STC): Ajustează datele populației atunci când sunt disponibile date individuale despre pacienți pentru un tratament și date agregate (AgD) pentru celălalt.
• Comparații indirecte ajustate prin potrivire (MAIC): Compară studiile prin reponderarea datelor individuale ale pacienților pentru a se potrivi cu statisticile de bază atunci când este disponibilă doar AgD. 

Ghidurile abordează, de asemenea, scenarii în care studiile randomizate nu sunt fezabile, în special în bolile rare. Ei subliniază utilizarea datelor individuale ale pacienților și subliniază importanța cuantificării incertitudinii și a evaluării robusteții constatărilor prin analize de sensibilitate. 

Î: Ce opțiuni metodologice există atunci când nu există un studiu direct disponibil care să compare intervenția de interes cu comparatorul de interes? 

În multe cazuri, nu există un studiu perfect care să compare direct intervenția de interes cu comparatorul dorit. Prin urmare, metodele ITC sunt esențiale. Acestea pot fi clasificate în două scenarii principale: 

• Metode AgD: Meta-analiza de rețea (NMA) și metoda lui Bucher utilizează AgD din mai multe studii pentru comparații.
• Date individuale ale pacienților (IPD) Metode: Metode precum MAIC și STC necesită date individuale ale pacienților din cel puțin un studiu, permițând analize mai precise prin ajustarea diferențelor populaționale. 

Analiza ITC se bazează pe accesul la IPD și poate fi clasificată în ancorată (folosind studii randomizate cu un braț de control) și neancorată (adesea din studii cu un singur braț). Aceste tehnici implică abordări avansate, cum ar fi imputarea multiplă, marginalizarea și meta-regresia. 

MAIC, o metodă ITC deosebit de populară: 

• Combină IPD cu AgD
• Asigură comparabilitatea prin reponderarea în funcție de scorurile de înclinație 

Prin MAIC, comparațiile pot fi făcute chiar și fără studii directe, asigurând comparabilitatea populațiilor de pacienți pentru a trage concluzii privind eficacitatea tratamentului. 

Î: Vor fi acceptate aceste metodologii? 

Acceptarea depinde de îndeplinirea unor criterii precum: 

• Suficiența suprapunerii între grupurile de pacienți din diferite studii: Cu cât potrivirea dintre populațiile de pacienți este mai strânsă, cu atât comparația este mai fiabilă.  
• Cunoștințe cuprinzătoare și utilizarea modificatorilor de efect: Identificarea și luarea în considerare a tuturor caracteristicilor inițiale relevante care ar putea influența efectele tratamentului. Utilizați aceste caracteristici în reponderare pentru a spori acceptarea și validitatea comparației indirecte.
• Transparență prin specificare prealabilă: Subliniați clar și specificați în prealabil modelele și metodele. Evitați raportarea selectivă sau "selecția" datelor, păstrând integritatea științifică. 

În situații neancorate, abordările corespunzătoare se bazează pe ipoteze foarte puternice. Este esențial să investigați și să cuantificați orice surse potențiale de părtinire introduse de aceste metode și să evaluați impactul acestei părtiniri. 

De asemenea, este esențial să urmați instrucțiuni detaliate pentru a naviga în scenarii complexe neancorate și să recunoașteți că nu toate metodele pot fi universal acceptate și că ar trebui să respectați criteriile stabilite riguros și să fiți pe deplin transparenți în descrierea cererii.  

Î: Care sunt principalele concluzii din ghidul privind cerințele de raportare pentru problemele legate de multiplicitate și analizele de subgrup, de sensibilitate și post-hoc? 

Flexibilitate metodologică 

Liniile directoare afirmă în mod clar că nu susțin o abordare specifică, subliniind necesitatea de a adapta metodele la fiecare situație unică⁸. Examinarea atentă și justificarea metodei alese sunt esențiale și ar trebui să se bazeze pe dovezile specifice disponibile. 

Importanța pre-specificării 

• Multiplicitate: Investigați numeroase rezultate în cadrul PICO (Populație, Intervenție, Comparator, Rezultat). În timp ce testarea mai multor ipoteze crește șansa de constatări semnificative statistic prin întâmplare, pre-specificarea ajută la atenuarea acestui risc. Se recomandă luarea în considerare a multiplicității la interpretarea rezultatelor 
• Analiza subgrupurilor: Spre deosebire de cerințele extinse ale sistemului german AMNOG, acest ghid necesită analize semnificative ale subgrupurilor cu o justificare clară și sunt pre-specificate. 
• Analiza sensibilității: Evaluarea solidității analizei prin explorarea impactului datelor lipsă prin analize de sensibilitate adecvate.
• Analiză post-hoc: Aceste analize neplanificate efectuate pe baza rezultatelor anterioare trebuie identificate datorită valorii lor științifice diferite în comparație cu analizele prespecificate. 

Î: Care sunt principalele concluzii din ghidul privind rezultatele? 

Accentul este pus pe relevanța clinică și interpretabilitatea: 

• Rezultatele pe termen lung sau finale, cum ar fi mortalitatea, sunt prioritizate. 
• Rezultatele intermediare sau surogat pot fi acceptabile, dar trebuie să îndeplinească anumite praguri. De exemplu, rezultatele surogat trebuie să aibă o corelație de peste 0,85 cu rezultatul de interes.
• Rezultatele pe termen scurt, cum ar fi simptomele, calitatea vieții legate de sănătate (HRQoL) și evenimentele adverse (EA), pot fi relevante, în funcție de întrebarea cercetării.  

Siguranța este esențială și trebuie raportată în mod cuprinzător. Trebuie raportate toate criteriile de siguranță enumerate în ghid, indiferent dacă medicul curant vede sau nu o relație cu tratamentul. Următoarele rezultate descriptive trebuie raportate și în textul principal al JCA pentru fiecare grup de tratament: Adverse adverse în total, efecte adverse grave, efecte adverse severe cu severitate clasificată la criterii predefinite, deces legat de evenimente adverse, întreruperea tratamentului din cauza adverselor adverse și întreruperea tratamentului din cauza efectelor avverse. Pentru a evalua siguranța relativă, acestea trebuie raportate cu estimări punctuale, intervale de încredere de 95% și valori nominale p.  

În plus, este esențial ca validitatea și fiabilitatea măsurilor de rezultat nou introduse să fie investigate independent, urmând standardele bazate pe consens pentru selectarea instrumentelor de măsurare a sănătății (COSMIN) pentru selectarea instrumentelor de măsurare a sănătății. 

Deși nu există un prag specific precum Institutul pentru Calitate și Eficiență în Îngrijirea Sănătății  din Germania (Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen, IQWiG) în aceste orientări, ar trebui aplicate metode stabilite pentru evaluarea interpretabilității. Accentul este pus pe asigurarea faptului că efectele sunt relevante din punct de vedere clinic, mai degrabă decât doar semnificative din punct de vedere statistic. 

Aceste linii directoare prezintă standarde clare pentru analiza diferitelor tipuri de rezultate în JCA, subliniind în același timp transparența și rigoarea științifică pe tot parcursul procesului. 

 

Î: Care sunt provocările cu implementarea documentelor de orientare? 

Implementarea practică a documentelor de orientare actuale prezintă mai multe provocări: 

• Incertitudinea în aplicarea practică: 
  Deși liniile directoare oferă un cadru, ele nu au cerințe stricte, ceea ce face ca aplicarea lor practică să fie incertă. Echilibrul dintre cerințele stricte și flexibilitate rămâne de văzut. 
• Pre-specificarea analizelor statistice: 
  Specificarea prealabilă a analizelor statistice este crucială pentru a evita acuzațiile de raportare selectivă. Cu cât prespecificația este mai detaliată, cu atât mai bine. 
• Adaptarea la tendințele emergente: 
  Modul în care orientările se vor adapta la noile metodologii și la tendințele emergente este încă neclar. Rămâne de văzut dacă noile metode pot fi aplicate cu ușurință sau dacă vor fi necesare actualizări ale orientărilor. 
• Învățare colaborativă: 
  Un spirit de colaborare între evaluatori și dezvoltatorii de tehnologii medicale (HTD) este esențial. Ambele părți trebuie să învețe împreună pentru a stabili cele mai bune practici pentru JCA 

Deși documentele de orientare stabilesc un cadru fundamental, eficacitatea lor în practică va depinde de găsirea unui echilibru între cerințele clare și flexibilitatea necesară, de specificarea prealabilă riguroasă a analizelor, de adaptarea la noile tendințe și de promovarea colaborării între părțile interesate. 

În concluzie, pe măsură ce privim înainte, ne așteptăm să fie publicate și alte documente de orientare, inclusiv unul care se concentrează pe validitatea studiilor clinice. Colaborarea continuă între evaluatori și HTD va fi esențială pentru definirea și stabilirea celor mai bune practici. 

Cencora încurajează cititorii să revizuiască referințele furnizate aici și toate informațiile disponibile legate de subiectele menționate aici și să se bazeze pe propria experiență și expertiză în luarea deciziilor legate de acestea, deoarece articolul poate conține declarații de marketing și nu constituie consultanță juridică. 

Referinţe

¹ eunethta. Activitatea comună de HTA.  https://www.eunethta.eu/jointhtawork/  

^2,6,7 Ghid metodologic pentru sinteza dovezilor cantitative: Comparații directe și indirecte - Comisia Europeană  
https://health.ec.europa.eu/latest-updates/methodological-guideline-quantitative-evidence-synthesis-direct-and-indirect-comparisons-2024-03-25_en  

³ Ghid practic pentru sinteza dovezilor cantitative: Comparații directe și indirecte - Comisia Europeană https://health.ec.europa.eu/latest-updates/practical-guideline-quantitative-evidence-synthesis-direct-and-indirect-comparisons-2024-03-25_en 

⁴ Orientări privind rezultatele evaluărilor clinice comune - Comisia Europeană  
https://health.ec.europa.eu/publications/guidance-outcomes-joint-clinical-assessments_en  

^5,8,9 Orientări privind cerințele de raportare pentru problemele legate de multiplicitate și analizele de subgrup, de sensibilitate și post-hoc în evaluările clinice comune - Comisia Europeană https://health.ec.europa.eu/publications/guidance-reporting-requirements-multiplicity-issues-and-subgroup-sensitivity-and-post-hoc-analyses_en