EUs beredskap for HTA 2025: Viktige metodologiske oppdateringer og praktiske tips om statistiske retningslinjer

SPØRSMÅL: Kan du fortelle oss mer om den siste utviklingen, og hvilke spesifikke veiledningsdokumenter som nå er tilgjengelige? 

Reisen begynte for flere år siden med EUnetHTA-initiativet¹. Viktige resultater fra dette initiativet har lagt grunnlaget for vårt nåværende metodiske fokus. Nylig publiserte veiledningsdokumenter inkluderer: 

• Metodisk retningslinje for kvantitativ bevissyntese: Direkte og indirekte sammenligninger (vedtatt 8. mars 2024)² 
• Praktisk retningslinje for kvantitativ bevissyntese: Direkte og indirekte sammenligninger (vedtatt 8. mars 2024)³ 
• Veiledning om resultater for felles kliniske vurderinger (vedtatt 10. juni 2024)⁴
• Veiledning om rapporteringskrav for mangfoldighetsproblemer og undergruppe-/sensitivitets-/post-hoc-analyser i JCA-er (vedtatt 10. juni 2024)⁵ 

 

SPØRSMÅL: Hva har vært utviklingen av disse retningslinjene? 

Disse retningslinjene ble utviklet gjennom konsultasjoner med EUnetHTA tidlig i 2022 og involverte innspill fra interessenter, inkludert pasientorganisasjoner, farmasøytiske selskaper og akademiske institusjoner, under månedlange offentlige høringer. Selv om de endelige versjonene av retningslinjene som ble vedtatt av EU har et stort antall likhetstrekk med de opprinnelige EUnetHTA-versjonene, inneholder de noen endringer uten ytterligere forklaringer.  

SPØRSMÅL: Hva er hovedinnholdet i de to retningslinjene for kvantitativ kunnskapsoppsummering? 

Temaet kunnskapsoppsummering danner grunnlaget for HTA-analyse. De to retningslinjene for kvantitativ bevissyntese er delt inn i de som omhandler direkte sammenligninger og de som omhandler indirekte sammenligninger. 

Direkte sammenligninger oppstår når en studie direkte sammenligner et legemiddel med andre av interesse for HTA-organer. Dette ideelle scenariet er imidlertid ikke alltid tilgjengelig. Når direkte sammenligningsstudier mangler, blir indirekte sammenligninger nødvendige. Disse retningslinjene dekker både metodiske og praktiske tilnærminger til å syntetisere bevis fra ulike kilder. 

Kjernefokuset er å skape et nettverk av bevis. Ofte må flere rettssaker og forskjellige bevis syntetiseres til et sammenhengende nettverk. Denne prosessen innebærer å integrere ulike studier for å danne en omfattende analyse, som illustrert i eksemplene på potensielle kunnskapsnettverk (figur 1). 

 

Figur 1. Eksempler på potensielle evidensnettverk⁶ 

Retningslinjene diskuterer to primære statistiske tilnærminger: frekventistisk og Bayesiansk. På grunn av muligheten for å inkorporere informasjon fra eksisterende datakilder for modellering av tidligere fordelinger, er Bayesianske metoder nyttige i situasjoner med sparsomme data.  

Ingen klar preferanse for noen av tilnærmingene er oppgitt; I stedet bør valget begrunnes basert på det spesifikke omfanget og konteksten til analysen. 

Flere metoder for å gjennomføre indirekte sammenligninger er beskrevet⁷: 

• Bucher-metodikk: Justert indirekte behandlingssammenligning (ITC) for enkle nettverk når direkte dokumentasjon mangler. 
• Metaanalyse av nettverk: Sammenligner tre eller flere intervensjoner ved hjelp av direkte og indirekte dokumentasjon. 
• Simulerte behandlingssammenligninger (STC): Justerer populasjonsdata når individuelle pasientdata er tilgjengelige for én behandling og aggregerte data (AgD) for den andre.
• Matchende justerte indirekte sammenligninger (MAIC): Sammenligner studier ved å vekte individuelle pasientdata for å matche baseline-statistikk når bare AgD er tilgjengelig. 

Retningslinjene tar også for seg scenarier der randomiserte studier ikke er gjennomførbare, spesielt innen sjeldne sykdommer. De legger vekt på å bruke individuelle pasientdata og understreker viktigheten av å kvantifisere usikkerhet og vurdere robustheten av funn gjennom sensitivitetsanalyser. 

 

SPØRSMÅL: Hvilke metodiske alternativer finnes når det ikke er noen direkte studie tilgjengelig som sammenligner intervensjonen av interesse med komparatoren av interesse? 

I mange tilfeller er det ikke en perfekt studie som direkte sammenligner intervensjonen av interesse med den ønskede komparatoren. Derfor er ITC-metoder avgjørende. De kan kategoriseres i to hovedscenarier: 

• AgD-metoder: Nettverksmetaanalyse (NMA) og Buchers metode bruker AgD fra flere studier for sammenligninger.
• Individuelle pasientdata (IPD) Metoder: Metoder som MAIC og STC krever individuelle pasientdata fra minst én studie, noe som muliggjør mer presise analyser ved å justere for populasjonsforskjeller. 

ITC-analyse er avhengig av tilgang til IPD og kan kategoriseres i forankret (ved hjelp av randomiserte studier med kontrollarm) og uforankret (ofte fra enarmsstudier). Disse teknikkene involverer avanserte tilnærminger som multippel imputering, marginalisering og meta-regresjon. 

MAIC, en spesielt populær ITC-metode: 

• Kombinerer IPD med AgD
• Sikrer sammenlignbarhet ved å vekte på nytt basert på tilbøyelighetsskårer 

Gjennom MAIC kan sammenligninger gjøres selv uten direkte studier, noe som sikrer sammenlignbarheten mellom pasientpopulasjoner for å trekke konklusjoner om behandlingseffekt. 

SPØRSMÅL: Vil disse metodene bli akseptert? 

Aksept avhenger av å oppfylle kriterier som: 

• Tilstrekkelig overlapp mellom pasientpopulasjoner i ulike studier: Jo tettere samsvar mellom pasientpopulasjoner, jo mer pålitelig er sammenligningen.  
• Inngående kunnskap og bruk av effektmodifikatorer: Identifiser og redegjør for alle relevante baseline-egenskaper som kan påvirke behandlingseffekten. Bruk disse egenskapene i omvekting for å øke aksepten og gyldigheten av den indirekte sammenligningen.
• Åpenhet via forhåndsspesifikasjon: Tydelig skissere og forhåndsspesifiser modeller og metoder på forhånd. Unngå selektiv rapportering eller «cherry-picking» av data, og oppretthold vitenskapelig integritet. 

I ikke-forankrede situasjoner er de tilsvarende tilnærmingene avhengige av svært sterke antakelser. Det er viktig å undersøke og kvantifisere potensielle kilder til skjevhet introdusert av disse metodene, og å vurdere virkningen av denne skjevheten. 

Det er også viktig å følge detaljerte retningslinjer for å navigere i komplekse uforankrede scenarier og erkjenne at ikke alle metoder kan være universelt akseptert, og at man bør følge etablerte kriterier strengt og være helt transparent i beskrivelsen av applikasjonen.  

 

SPØRSMÅL: Hva er de viktigste lærdommene fra veiledningen om rapporteringskrav for mangfoldighetsproblemer og undergruppe-, sensitivitets- og post hoc-analyser? 

Metodisk fleksibilitet 

Retningslinjene sier tydelig at de ikke støtter en spesifikk tilnærming, og understreker behovet for å skreddersy metoder til hver unike situasjon⁸. Nøye vurdering og begrunnelse av den valgte metoden er avgjørende og bør baseres på den spesifikke dokumentasjonen som er tilgjengelig. 

Viktigheten av forhåndsspesifisering 

Det er viktig å forhåndsspesifisere analyser. Før du utfører en analyse, er det viktig å bestemme og dokumentere hvilke metoder som skal brukes⁹. Dette forhindrer selektiv rapportering og sikrer vitenskapelig stringens: 

 

• Mangfold: Undersøk en rekke utfall innenfor PICO-rammeverket (populasjon, intervensjon, komparator, utfall). Mens testing av flere hypoteser øker sjansen for statistisk signifikante funn ved en tilfeldighet, bidrar forhåndsspesifisering til å redusere denne risikoen. Det anbefales å ta hensyn til mangfold når du tolker resultatene 
• Undergruppeanalyse: I motsetning til det tyske AMNOG-systemets omfattende undergruppekrav, krever denne retningslinjen meningsfulle undergruppeanalyser med en klar begrunnelse og er forhåndsspesifisert. 
• Sensitivitetsanalyse: Vurder analysens robusthet ved å utforske virkningen av manglende data gjennom passende sensitivitetsanalyser.
• Post hoc-analyse: Disse ikke-planlagte analysene utført basert på tidligere resultater må identifiseres på grunn av deres ulik vitenskapelige verdi sammenlignet med forhåndsspesifiserte analyser. 

 

SPØRSMÅL: Hva er de viktigste lærdommene fra veiledningen om resultater? 

Det legges vekt på klinisk relevans og tolkbarhet: 

• Langsiktige eller endelige utfall som dødelighet prioriteres. 
• Mellomliggende eller surrogatutfall kan være akseptable, men må oppfylle visse terskler. For eksempel må surrogatutfall ha en korrelasjon over 0,85 med utfallet av interesse.
• Kortsiktige utfall, som symptomer, helserelatert livskvalitet (HRQoL) og uønskede hendelser (AE), kan være relevante, avhengig av forskningsspørsmålet.  

Sikkerhet er avgjørende og må rapporteres omfattende. Alle sikkerhetsendepunkter som er oppført i retningslinjen må rapporteres, enten behandlende lege ser en sammenheng med behandlingen eller ikke. Følgende deskriptive resultater skal også rapporteres i hovedteksten til JCA for hver behandlingsgruppe: Bivirkninger totalt, alvorlige bivirkninger, alvorlige bivirkninger med alvorlighetsgrad gradert til forhåndsdefinerte kriterier, dødsfall relatert til bivirkninger, seponering av behandling på grunn av bivirkninger og behandlingsavbrudd på grunn av bivirkninger. For å vurdere relativ sikkerhet bør disse rapporteres med punktestimater, 95 % konfidensintervaller og nominelle p-verdier.  

Videre er det avgjørende at nylig introduserte utfallsmåls validitet og reliabilitet undersøkes uavhengig, i henhold til COnsensus-baserte standarder for valg av helsemåleinstrumenter (COSMIN) for valg av helsemåleinstrumenter. 

Selv om det ikke finnes noen spesifikk terskel som Tysklands institutt for kvalitet og effektivitet i helsevesenet  (Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen, IQWiG) regel i disse retningslinjene, bør etablerte metoder for å vurdere tolkningsbarhet brukes. Fokuset er på å sikre at effekter er klinisk relevante og ikke bare statistisk signifikante. 

Disse retningslinjene skisserer klare standarder for å analysere ulike typer resultater i JCA-er, samtidig som de legger vekt på åpenhet og vitenskapelig strenghet gjennom hele prosessen. 

 

SPØRSMÅL: Hva er utfordringene med implementeringen av veiledningsdokumentene? 

Den praktiske implementeringen av de nåværende veiledningsdokumentene byr på flere utfordringer: 

• Usikkerhet i praktisk anvendelse: 
  Selv om retningslinjene gir et rammeverk, mangler de strenge krav, noe som gjør det usikkert om de blir anvendt i praksis. Balansen mellom strenge krav og fleksibilitet gjenstår å se. 
• Forhåndsspesifisering av statistiske analyser: 
  Forhåndsspesifisering av statistiske analyser er avgjørende for å unngå anklager om selektiv rapportering. Jo mer detaljert forhåndsspesifikasjonen er, jo bedre. 
• Tilpasning til nye trender: 
  Hvordan retningslinjene vil tilpasse seg nye metoder og nye trender er fortsatt uklart. Det gjenstår å se om nye metoder lett kan tas i bruk eller om det vil være behov for oppdateringer av veiledningen. 
• Samarbeidende læring: 
  En samarbeidsånd mellom vurderere og utviklere av helseteknologi (HTD) er avgjørende. Begge parter må lære sammen for å etablere beste praksis for JCA-er 

Selv om veiledningsdokumentene setter et grunnleggende rammeverk, vil deres effektivitet i praksis avhenge av å finne en balanse mellom klare krav og nødvendig fleksibilitet, forhåndsspesifisere analyser strengt, tilpasse seg nye trender og fremme samarbeid mellom interessenter. 

Avslutningsvis, når vi ser fremover, forventer vi at ytterligere veiledningsdokumenter vil bli utgitt, inkludert et som fokuserer på validiteten av kliniske studier. Kontinuerlig samarbeid mellom vurderere og HTD-er vil være avgjørende for å definere og etablere beste praksis. 

 

Cencora oppfordrer leserne til å gjennomgå referansene som er gitt her og all tilgjengelig informasjon relatert til emnene som er nevnt her, og til å stole på sin egen erfaring og ekspertise i å ta beslutninger relatert til dette, da artikkelen kan inneholde markedsføringsuttalelser og ikke utgjør juridisk rådgivning. 

 

 

Referanser

¹ eunethta. Felles HTA-arbeid.  https://www.eunethta.eu/jointhtawork/  

^2,6,7 Metodisk retningslinje for kvantitativ evidenssyntese: Direkte og indirekte sammenligninger - Europakommisjonen  
https://health.ec.europa.eu/latest-updates/methodological-guideline-quantitative-evidence-synthesis-direct-and-indirect-comparisons-2024-03-25_en  

³ Praktisk retningslinje for kvantitativ bevissyntese: Direkte og indirekte sammenligninger - EU-kommisjonens https://health.ec.europa.eu/latest-updates/practical-guideline-quantitative-evidence-synthesis-direct-and-indirect-comparisons-2024-03-25_en 

⁴ Veiledning om resultater for felles kliniske vurderinger - Europakommisjonen  
https://health.ec.europa.eu/publications/guidance-outcomes-joint-clinical-assessments_en  

^5,8,9 Veiledning om rapporteringskrav for mangfoldighetsproblemer og undergruppe-, sensitivitets- og post hoc-analyser i felles kliniske vurderinger - Europakommisjonen https://health.ec.europa.eu/publications/guidance-reporting-requirements-multiplicity-issues-and-subgroup-sensitivity-and-post-hoc-analyses_en