Hvordan celle- og genterapiutviklere kan redusere risikoen for FDA Fyll ut svarbrev med proaktive CMC-strategier

Veksten av celle- og genterapier (CGT) har brakt både løfte og kompleksitet til helsevesenet. Selv om disse produktene transformerer pasientbehandlingen, byr CGT-er på nye og dynamiske regulatoriske utfordringer for bedrifter og helsemyndigheter, spesielt når det gjelder kjemi, produksjon og kontroller (CMC).

Disse problemene ble understreket nylig da US Food and Drug Administration (FDA) publiserte mer enn 200 fullstendige svarbrev (CRL) som hadde blitt utstedt mellom 2002 og 2024 for produkter som siden har blitt godkjent. Ved publisering av CRL-ene er FDAs mål å hjelpe utviklere som sender inn nye søknader til å lære av feil gjort av andre.

Av de FDA-godkjente CGT-ene som for tiden er på markedet, hadde minst 10 på et tidspunkt mottatt en CRL - som alle siterte CMC-bekymringer. CGT bruker komplekse biologiske stoffer, både i produksjonen og i det endelige legemiddelproduktet, noe som gjør dem iboende variable. Hvis styrke, sammenlignbarhet, stabilitet eller produksjonsberedskap ikke er skuddsikker, stiller FDA spørsmål ved om senere partier virkelig samsvarer med partiene som demonstrerte klinisk nytte. Listen er høy fordi mindre endringer i prosessen kan ha store effekter på produktets ytelse og sikkerhet.

CRL-ene identifiserer flere store kvalitetsproblemer funnet under gjennomgang av biologiske lisenssøknader (BLA).

Dette er en måling som kan brukes til å korrelere sluttproduktet med klinisk effekt eller terapeutiske fordeler.

Noen utrop i CRL-ene konkluderte med at biomarkøren utvikleren brukte ikke kunne knyttes definitivt til utfallet, noe som ville skje hvis virkningsmekanismen ikke er godt definert. FDA har også gjentatte ganger flagget styrkeanalyser som ikke tilstrekkelig gjenspeiler produktets virkningsmekanisme eller som er avhengige av eldre metoder uten passende brobygging. Et annet problem som ble tatt opp i flere tilfeller var at analysene som ble utviklet ble etablert ved hjelp av en tidligere iterasjon av legemiddelproduktet, noe som fremhevet en legitim sammenlignbarhetsbekymring.

Utviklere kan redusere risikoen for forsinkelser og tilpasse produktkvalitetstesting til regulatoriske forventninger ved å identifisere kritiske kvalitetsattributter (CQA) for et produkts sikkerhet, effektivitet og kvalitet. For eksempel kan en potens-CQA – som skal være målbar, skalerbar og rimelig å vurdere under de komprimerte tidslinjene til et kommersielt program – bidra til å sikre at sluttproduktet produseres konsekvent.

Dette refererer til data før eller etter endring ved skalering, overføring av nettsteder eller endring av materiale. Regulatorer ønsker å vite at en tidligere iterasjon av legemiddelproduktet er sammenlignbar med den nåværende iterasjonen. Dette er ikke bare relevant på tvers av studiefaser. Produsenter bør også kunne demonstrere konsistent legemiddelproduktproduksjon på tvers av alle foreslåtte produksjonssteder.

En annen hyppig bekymring notert i CRL er utilstrekkelig bro mellom klinisk og kommersielt materiale, der sponsorer ikke klarte å demonstrere at senere stadier eller oppskalerte partier virkelig var representative for materialet som ble brukt i pivotale studier.

Sponsorer kan løse problemer med sammenlignbarhet ved å sikre at hvert valgt produksjonssted har produsert flere kompatible partier. I tillegg er det viktig å beholde og fullstendig karakterisere prøver fra tidlige forsøk for side-ved-side-testing under oppskalering, stedsoverføring eller metodeendringer. Siden produksjonsprosesser og styrkeanalyser kan endres under utviklingen, er overvåking og kontroll av dem avgjørende for å sikre at sluttproduktet oppfyller regulatoriske standarder for legemiddelsikkerhet og kvalitet. Et viktig skritt her er å holde en "levende" sammenlignbarhetsfortelling.

Et tilbakevendende problem som ble reist i CRL-ene var at standard driftsprosedyrer (SOP) ikke var tilstrekkelige og at personalet på stedet ikke hadde tilstrekkelig opplæring for å lage et konsistent og trygt legemiddelprodukt. For å sikre at en produsent kan produsere et trygt og pålitelig legemiddelprodukt, ønsker FDA bevis på at produksjonsanlegget er fritt for kontamineringsrisiko, at det er et aseptisk anlegg og at renromsdesign oppfyller strenge standarder.

Viktige skritt sponsorer kan ta inkluderer å gjennomføre falske forhåndsgodkjenningsinspeksjoner og sikre at personalet er kjent med SOP-er, ideelt sett ved å bruke en tredjepartskonsulent for å identifisere eventuelle problemer og sjekke SOP-er.

Blant problemene som ble flagget av FDA var at sanntidsstabilitetsdata var sparsomme og at spesifikasjoner ikke var knyttet til klinisk relevante for CQA-er. Temperaturstabilitet er nøkkelen, og regulatorer vil ha forsikring om at hetteglassene ikke forringes og forurenser legemiddelproduktet.

Anbefalte trinn inkluderer å generere sanntidsdata tidlig, utføre degraderingskartlegging og sette en midlertidig holdbarhet med en forsvarlig utvidelsesplan. FDA vil at produsenter skal demonstrere i fraktvalideringsstudier at beholderen opprettholder sterilitet under en rekke omstendigheter. Videre vil FDA ønske å vite at sponsoren har valgt tredjeparts logistikkpartnere med kjølekjede og just-in-time leveringserfaring som kan validere hver etappe av fraktrutene.

FDA forventer at CQA-er og kritiske prosessparametere (CPP-er) defineres tidlig som en del av en kontrollstrategi. Byrået ser etter en komplett kontrollprosess gjennom hele produksjonslivssyklusen og for produsenter å kartlegge eventuell prosesstesting og utgivelsestesting som må finne sted for å passe til CQA-ene.

FDA vil sjekke produsentens prosesskontroller og dataintegritet når de inspiserer journaler og batcher. Så produsenter må kunne demonstrere hvordan de har samlet inn dataene og vise at de har en streng kontrollstrategi på plass.

Selv om det er et tilbakeslag, er det ikke en uoverstigelig barriere å motta en CRL. Likevel kan mangler føre til forsinkelser som kan kreve at utvikleren søker om forlengelse og utfører kostbare nye studier, for eksempel å gjennomføre en langsiktig stabilitetstest eller gjøre ytterligere forskning for å knytte styrkeanalysen til virkningsmekanismen.

Produsenter kan redusere risikoen for å motta en CRL ved å bygge inn beste praksis i organisasjonen, inkludert:

• Etablering av et tverrfunksjonelt styringsteam for å gjennomgå analyser og beslutninger gjennom hele utviklings- og kommersialiseringsprosessen.
• Tidlig involvere seg med FDA for vitenskapelige råd og ved å dra nytte av initiativer som pilotprogrammet Support for clinical Trials Advancing Rare Disease Therapeutics (START), eller andre regulatoriske veier som tar sikte på å øke kommunikasjonen. Gå inn i disse møtene med spesifikke spørsmål og vis kunnskap om relevant veiledning.
• Snakke med viktige opinionsledere, som kan tilby ulike perspektiver i en bestemt terapeutisk kategori, og konsultere tredjepartseksperter som kan hjelpe utviklere med å etablere omfattende planer for å overvåke og administrere prosessendringer.

Ved å implementere proaktiv planlegging og velprøvd beste praksis kan produsenter spare tid og ressurser og sette seg på en vei til suksess.

 

Ansvarsfraskrivelse:

Meningene som uttrykkes i denne artikkelen er utelukkende forfatternes og er avhengige av offentlig tilgjengelig informasjon fra FDA beskrevet ovenfor, samt forfatternes egen ekspertise. Synspunktet som uttrykkes utgjør ikke juridisk rådgivning, og Cencora, Inc. oppfordrer leserne på det sterkeste til å gjennomgå tilgjengelig informasjon relatert til temaene som diskuteres og stole på sin egen erfaring og ekspertise når de tar beslutninger relatert til dette.

Om forfatterne

Louis Cicchini, Ph.D., er direktør for vitenskapelige anliggender for celle- og genterapi (CGT) hos Cencora. Han spesialiserer seg på strategisk planlegging for avanserte terapier, med fokus på utvikling og implementering av tverrfunksjonelle kommersialiseringsstrategier som forbedrer tilgangen til CGT.

Michael Day, Ph.D., er Senior Director of Regulatory Strategy og CMC hos Cencora. Mike har mer enn 25 års erfaring med regulatorisk, CMC og kvalitet, inkludert direkte interaksjoner med FDA om CRL og BLA-innsendinger innen celle- og genterapier.

For å finne ut mer, vennligst besøk https://www.cencora.com/specialties/cell-and-gene-therapy