​​​Waarom CGT-succes afhangt van het herdefiniëren van farmacovigilantie voor langetermijnrisico's

Hoewel PV-professionals van oudsher verantwoordelijk zijn voor het opsporen, beoordelen, begrijpen en proberen te voorkomen van bijwerkingen en andere drugsgerelateerde problemen, betekenen de unieke veiligheidsuitdagingen van CGT's en de manier waarop regelgevers CGT's nu benaderen, dat PV-teams zich moeten aanpassen en als gevolg daarvan een kernmotor moeten worden van de waarde van een product gedurende de hele levenscyclus. 

In dit artikel onderzoeken we de risico's die specifiek zijn voor CGT's en wat ze betekenen voor signaaldetectie, hoe de gezondheidsautoriteiten hebben gereageerd en hoe de rol van geneesmiddelenbewaking eruit moet zien om het aanhoudende succes van deze transformatieve producten te garanderen. 

Beoordelen en beheren van bijwerkingen met CGT's 

De industrie en regelgevers zijn gewend om bijwerkingen te beoordelen en te beheren op basis van kleine moleculen, die doorgaans dosisafhankelijk en over het algemeen omkeerbaar zijn, of op basis van biologische geneesmiddelen, waarbij bijwerkingen vaak worden aangedreven door immuunresponsen of productievariabiliteit.²

CGT's veranderen fundamenteel de manier waarop we over PV denken. Ze verschuiven het baten-risicogesprek naar acute zeer ernstige gebeurtenissen, vertraagde onomkeerbare risico's en onzekerheid op lange termijn (zie tabel). 

Tabel: De vroege en langetermijnrisico's van CGT's

Acute gebeurtenissen met hoge ernst 

Risico's in de vroege fase zijn een punt van zorg voor CGT's, met name voor celtherapieën zoals CAR-T, en kunnen Cytokine Release Syndrome (CRS) en immuuneffectorcel-geassocieerd neurotoxiciteitssyndroom (ICANS) omvatten.^3,4 Deze worden vaak binnen twee weken na toediening ervaren en worden aangedreven door een sterke immuunactivering en kunnen variëren van milde griepachtige symptomen tot ernstige, levensbedreigende complicaties. Patiënten kunnen ook langdurige cytopenieën en infecties ervaren,5 die zowel het mechanisme van de therapie als de impact ervan op het immuunsysteem weerspiegelen. 

Vertraagde risico's 

 
Op de langere termijn verschuift het risicoprofiel – met name voor gentherapieën. Een belangrijk punt van zorg is hepatotoxiciteit, een teken van immuungemedieerde leverontsteking na de behandeling. 6 Symptomen kunnen enkele weken tot maanden na toediening optreden en kunnen levensbedreigend zijn.   

Zeldzamere risico's zijn trombotische microangiopathie (TMA) en secundaire maligniteiten die verband houden met insertionele oncogenese⁷ - met name als gevolg van virale vector-gemedieerde transgeninsertie. Insertionele oncogenese is een off-target effect waarbij veranderde genregulatie kan bijdragen aan tumorvorming. 8 Deze secundaire maligniteiten zijn nieuwe, onafhankelijke kankers die zich na de behandeling ontwikkelen. In sommige gerapporteerde CAR T-gevallen bevatten T-celmaligniteiten, waaronder lymfomen of leukemieën, het gemanipuleerde CAR-transgen.⁷

Een ander voorbeeld van langetermijnrisico is dat van de duurzaamheid van het effect: een therapeutisch transgen kan na verloop van tijd verloren gaan, afhankelijk van het moleculaire mechanisme van de gentherapie. 9 Verlies van transgenexpressie kan betekenen dat de patiënt geen therapeutisch voordeel meer heeft. Voor op AAV gebaseerde therapieën kunnen antivectorimmuunresponsen de hertoediening van dezelfde vector beperken.

Deze vertraagde risicofactoren hebben ertoe geleid dat gezondheidsautoriteiten follow-upperioden tot 15 jaar eisen voor systemen met een hoog risico.¹⁰      

Problemen die langdurige onzekerheid veroorzaken 

Er zijn ook andere problemen in CGT's die een bron van onzekerheid zijn. Een punt van zorg is het risico van immunogeniciteit. Patiënten kunnen immuunresponsen ervaren tegen gemodificeerde cellen, wat leidt tot verlies van werkzaamheid - vooral in allogene of van donoren afgeleide producten.¹¹

Bij genbewerkingstherapieën is een gebied dat waakzaamheid vereist, het potentieel voor onbedoelde off-target veranderingen in DNA.^12,13  Dit heeft ertoe geleid dat de FDA ontwerprichtlijnen heeft uitgegeven waarin sequencing-onderzoeken van de volgende generatie worden aanbevolen om het off-target bewerkingsrisico te evalueren en bevindingen aan het bureau te rapporteren.¹⁴  

Hoe CGT-risico's signaaldetectie veranderen  

De risicofactoren die verband houden met CGT's vereisen een fundamentele verschuiving in de manier waarop PV-teams veiligheidssignalen bewaken. Deze risico's en onzekerheden leggen de verantwoordelijkheid bij PV-teams om de manier waarop ze veiligheidssignalen bewaken te veranderen - van snel reageren op acute bijwerkingen tot het uitvoeren van langetermijnrisicobeheerbeoordelingen voor permanente nadelige veranderingen in het lichaam. Voor al deze modaliteiten moeten verschillende gebieden voortdurend worden gemonitord. Deze omvatten hoe lang het therapeutische effect aanhoudt, of immuunresponsen zich in de loop van de tijd ontwikkelen en of er risico's zijn van kiembaanoverdracht¹⁵ - waarbij vector- of genetisch materiaal onbedoeld wordt overgedragen naar voortplantingscellen en genetisch materiaal kan beïnvloeden dat wordt doorgegeven aan nakomelingen - of vertraagde ontsteking.

Het beheer van signaaldetectie voor deze producten wordt echter bemoeilijkt door structurele en wetenschappelijke beperkingen in de gegevens. Doorgaans zijn CGT's gebruikt bij zeer kleine patiëntenpopulaties, vaak bij zeldzame ziekten, wat de statistische kracht beperkt en het moeilijk maakt om standaard kwantitatieve instrumenten zoals onevenredigheidsanalyses toe te passen.  

Bovendien zijn patiënten en behandelingen zeer heterogeen, en verschillen in ernst van de ziekte, eerdere therapieën en zelfs procedurele variabiliteit introduceren aanzienlijke ruis in de gegevens.  

Daar komt nog bij dat veel belangrijke veiligheidssignalen lange latentieperioden hebben, wat betekent dat bijwerkingen pas maanden of jaren later kunnen optreden. Deze signalen kunnen ook moeilijk te onderscheiden zijn van onderliggende ziekteprogressie of procedurele complicaties, waardoor de causaliteit verder wordt verdoezeld. 

Andere factoren verwarren de interpretatie van gegevens, waaronder het feit dat patiënten die vóór CAR T zwaar zijn blootgesteld aan chemotherapie meer kans hebben op het ontwikkelen van secundaire maligniteiten. Bovendien maakt een fenomeen dat bekend staat als genomische instabiliteit sommige patiënten vatbaarder voor secundaire maligniteiten, met of zonder CAR T.¹⁶ 

Inzicht in de verwachtingen van gezondheidsautoriteiten voor CGT-veiligheid 

De onmiddellijke en potentiële langetermijnrisico's - evenals onzekerheid - die CGT's met zich meebrengen, worden goed begrepen door de gezondheidsautoriteiten, die hebben gereageerd door modaliteitsspecifieke richtlijnen in te voeren,17 verbeterd toezicht na autorisatie, follow-upvereisten op lange termijn en verplichte risicobeheerplannen. Zowel de FDA als de EMA hebben geprobeerd transformatief potentieel in evenwicht te brengen met inherente onzekerheid door een op de levenscyclus gebaseerde benadering te hanteren voor de baten-risicobeoordeling van CGT's. 

Hoewel er enkele verschillen zijn tussen de meer geformaliseerde benadering van het EMA voor vervolgstudies en RMP's en de flexibelere benadering van de FDA, hebben beide instanties over het algemeen een andere mentaliteit ten opzichte van CGT's dan ten opzichte van kleine moleculen en biologische geneesmiddelen. Ze accepteren vooraf enige onzekerheid, vooral bij ernstige of zeldzame ziekten met onvervulde behoeften. De verwachting is echter een rigoureus risicobeheer na goedkeuring, ondersteund door voortdurende gegevensverzameling en herbeoordeling. Bovendien, omdat de klinische voordelen van CGT's ook vertraagd kunnen zijn in vergelijking met kleine moleculen of biologische geneesmiddelen, benadrukken regelgevers het belang van follow-up op lange termijn door middel van langere observatieperioden.¹⁷

Naarmate meer patiënten worden behandeld en nieuwe gegevens de kennis van een productklasse vergroten, verwachten regelgevers gelijktijdige updates van etikettering, veiligheidsmaatregelen en algemene baten-risicoconclusies. Dit plaatst de PV-rol in de schijnwerpers - het verschuift van een nalevingsvereiste naar een strategische capaciteit die centraal staat in het langetermijnsucces van een CGT. 

Een nieuwe definitie van de rol van PV in een vroeg stadium en gedurende de gehele levenscyclus van CGT 

Gezien hun complexe veiligheids- en voordelenprofielen - en de follow-upbenadering op lange termijn die regelgevers volgen - vereisen CGT's dat geneesmiddelenbewaking opnieuw wordt gedefinieerd die veel verder gaat dan de traditionele rol van het verzamelen en rapporteren van bijwerkingen na goedkeuring. In deze meer ingewikkelde omgeving moet PV vroegtijdig worden ingebed om de patiëntveiligheid, het vertrouwen van de regelgeving en de waarde van activa op lange termijn te ondersteunen. Met deze bredere rol kan geneesmiddelenbewaking worden erkend als een belangrijke drijfveer voor CGT-succes op de lange termijn. 

Traditionele PV omvat al detectie, beoordeling, begrip en preventie van medicijngerelateerde problemen. Met CGT's hebben PV-teams een langere follow-up, diepere biologische interpretatie en meer geïndividualiseerde veiligheidsmonitoring nodig. In tegenstelling tot traditionele kleine moleculen of monoklonale antilichamen, vereisen CGT's vaak biologische processen zoals cellulaire implantatie, duurzame genexpressie en stroomafwaartse routemodificatie. Deze onzekerheid benadrukt verder de cruciale strategische rol die PV speelt bij het contextualiseren van de baten-risicobeoordeling op vroege tijdstippen, samen met follow-up op lange termijn.²⁰ 

Het is daarom van vitaal belang dat het beheer van de levenscyclus van de patiënt wordt ingebed in veiligheidsplannen, wat betekent dat veiligheidsmonitoring veel verder gaat dan postmarketing, wanneer de onzekerheid het grootst is. In deze veiligheidsplannen moeten PV-teams proactief omgaan met vertraagde signalen, onomkeerbare effecten en beperkte klinische datasets. Ze moeten zorgen voor continuïteit van gegevens in alle levensfasen, bijvoorbeeld wanneer patiënten overstappen van pediatrische naar volwassen zorg.

Naast vroege inbedding moet de PV-analytische aanpak veranderen. In plaats van te vertrouwen op traditionele kwantitatieve methoden om veiligheidsgegevens te detecteren en te interpreteren, moeten CGT's vertrouwen op door experts geleide, kwalitatieve beoordeling. In de praktijk betekent dit dat medisch opgeleide veiligheidsexperts individuele gevallen actief diepgaand moeten beoordelen - kijkend naar de klinische context, biologische plausibiliteit, timing van gebeurtenissen en patronen bij kleine aantallen patiënten om een meer holistisch beeld van potentiële risico's te vormen. 

PV-teams bij CGT-bedrijven moeten daarom de vectorbiologie, patronen van immuunrespons en mogelijke verschillen in bijwerkingen bij vergelijkbare therapieën begrijpen, en behandelingsgerelateerde effecten onderscheiden van ziekteprogressie of procedurele complicaties.  

Een andere belangrijke verandering die PV-teams moeten doorvoeren, is verder denken dan individuele producten. PV-teams moeten de klasseneffecten en opkomende wetenschappelijke kennis actief volgen en de veiligheidsstrategieën voor hun producten aanpassen naarmate het veld evolueert. 

Conclusie 

CGT's transformeren de geneeskunde, en met die ambitie komen nieuwe risico's en een veranderde regelgevingsaanpak. Om hun potentieel te realiseren, is het de taak van bedrijven om de patiëntveiligheid te beheren door middel van continue, langdurige follow-up om de baten-risico's in de loop van de tijd volledig te begrijpen en klaar te zijn voor meer toezicht door de regelgevende instanties.  

Geneesmiddelenbewaking moet veel meer worden dan een operationele functie. Bedrijven moeten PV erkennen als een centrale pijler van waardebehoud en een bron van innovatie gedurende de hele levenscyclus van het product.  Het moet worden geaccepteerd als een wetenschappelijke discipline, gebaseerd op biologie en klinische interpretatie; als een strategische troef die kan helpen bij het vormgeven van ontwikkelings- en toegangsbeslissingen; en als kern om ervoor te zorgen dat CGT's hun belofte op de lange termijn veilig waarmaken.

Bij Cencora zetten we ons in om het landschap van geavanceerde therapieën te transformeren met op maat gemaakte diensten gedurende de hele levenscyclus van het product. Met een bewezen staat van dienst in het succesvol op de markt brengen van complexe producten wereldwijd, maken we gebruik van uitgebreide expertise op het gebied van regelgeving, strategisch advies, gespecialiseerde distributie en innovatieve logistieke oplossingen om u te helpen bij het navigeren door de ingewikkelde paden van productontwikkeling.

*Onderstaande bronnen

Disclaimer:
De informatie in dit artikel vormt geen juridisch advies. Cencora, Inc. raadt lezers ten zeerste aan om de beschikbare informatie met betrekking tot de besproken onderwerpen door te nemen en te vertrouwen op hun eigen ervaring en expertise bij het nemen van beslissingen met betrekking tot deze onderwerpen.

Bronnen:

1. Salazar-Fontana LI. Een op risico's gebaseerde benadering van ATMP/CGT-ontwikkeling: Integratie van wetenschappelijke uitdagingen met de huidige wettelijke verwachtingen. Front Med, mei 2022. Geraadpleegd op 30 juni 2026. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9139109/
2. Reidenberg M. Stopzettingseffecten van geneesmiddelen maken deel uit van de farmacologie van een medicijn
   Het tijdschrift voor farmacologie en experimentele therapieën, november 2011. Geraadpleegd op 30 juni 2026. https://jpet.aspetjournals.org/article/S0022-3565(24)46599-3/samenvatting
3. Xiao X, Huang S, Chen S, Wang Y, et al. Mechanismen van cytokine-afgiftesyndroom en neurotoxiciteit van CAR T-celtherapie en bijbehorende preventie- en managementstrategieën. J Exp Clin Kanker Res. november 2021. Geraadpleegd op 30 juni 2026. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8600921/
4. Ahmed N, Wesson W, Lutfi F, et al. Optimalisatie van de post-CAR T-monitoringperiode bij ontvangers van axicabtagene ciloleucel, tisagenlecleucel en lisocabtagene maraleucel. Bloed Adv. Okt 2024. Geraadpleegd op 30 juni 2026. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11568755/
5. Beyar-Katz O, Stern A. Na CAR-T-therapie voor myeloom: uitdaging van aanhoudende cytopenieën en infecties. Haematologica, januari 2026. Geraadpleegd op 30 juni 2026. https://haematologica.org/article/view/12231
6. Roy A, Bansal S, Kulkarni A, et al. Levermanifestaties na gentherapie, Gastro Hep Advances, mei 2025. Geraadpleegd op 30 juni 2026. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2772572325000688
7. Youssef, E., Weddle, K., Zimmerman, L. et al. Farmacovigilantie bij cel- en gentherapie: Evoluerende uitdagingen op het gebied van risicobeheer en follow-up op lange termijn. Drug Saf, augustus 2025. Geraadpleegd op 30 juni 2026. https://link.springer.com/article/10.1007/s40264-025-01596-9
8. Cornetta K, Lin T, Pellin D, et al. Voldoen aan de aanbevelingen van de FDA-richtlijnen voor replicatiecompetente virus- en insertionele oncogenesetests, Molecular Therapy Methods & Clinical Development, maart 2023. Geraadpleegd op 30 juni 2026. https://www.cell.com/molecular-therapy-family/advances/fulltext/S2329-0501%2822%2900168-1
9. Muhuri M, Levy D I, Schulz M, McCarty D, et al. Duurzaamheid van transgenexpressie na rAAV-gentherapie, Moleculaire Therapie, april 2022. Geraadpleegd op 30 juni 2026. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1525001622001617
10. Bakker D, et al. Beoordeling van het oncogene risico: de veiligheid op lange termijn van autologe chimere antigeenreceptor T-cellen. De Lancet. Maart 2025. Geraadpleegd op 6 juli 2026.
11. Petrus-Reurer S, Romano M, Howlett S, et al. Immunologische overwegingen en uitdagingen voor regeneratieve cellulaire therapieën. Commun Biol., juni 2021. Geraadpleegd op 30 juni 2026. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8233383/
12. Park, H., Yu, S. & Koo, T. Genbewerking bij kankertherapie: het overwinnen van resistentie tegen geneesmiddelen en het verbeteren van precisiegeneeskunde. Kankergen Ther., september 2025. Geraadpleegd op 30 juni 2026. https://www.nature.com/articles/s41417-025-00959-9
13. Kalter N, Fuster-García C, Silva A, et al. Off-target effecten bij CRISPR-Cas-genoombewerking voor menselijke therapieën: Vooruitgang en uitdagingen, Moleculaire therapie nucleïnezuren, september 2025. Geraadpleegd op 30 juni 2026. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2162253125001908
14. FDA. Veiligheidsbeoordeling van genoombewerking in menselijke gentherapieproducten met behulp van sequencing van de volgende generatie. Ontwerprichtlijnen voor de industrie. Mei 2026. Geraadpleegd op 6 juli 2026.
15. Europees Geneesmiddelenbureau. Richtlijn over niet-klinische tests voor onbedoelde kiembaanoverdracht van genoverdrachtsvectoren,  2005. Geraadpleegd op 2 juli 2026. Online beschikbaar op: https://www.ema.europa.eu/en/non-clinical-testing-inadvertent-germline-transmission-gene-transfer-vectors-scientific-guideline
16. Yao Y, Dai W. Genomische instabiliteit en kanker. J Carcinog Mutagen, 2014. Geraadpleegd op 30 juni 2026. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4274643/
17. FDA. Richtlijnen voor cellulaire en gentherapie. Geraadpleegd op 30 juni 2026. Beschikbaar op: https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/biologics-guidances/cellular-gene-therapy-guidances
18. FDA. Follow-up op lange termijn na toediening van producten voor menselijke gentherapie, richtlijnen voor de industrie. Geraadpleegd op 30 juni 2026. Online beschikbaar op:. https://www.fda.gov/media/113768/download
19. Fusaroli M, Isgrò V, Cutroneo PM, et al. Post-marketing surveillance van CAR-T-celtherapieën: Analyse van de FDA Adverse Event Reporting System (FAERS) Database. Drug Saf., augustus 2022. Geraadpleegd op 30 juni 2026. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35829913/
20. Kohn, D.B., Chen, Y.Y. & Spencer, M.J. Successen en uitdagingen in klinische gentherapie. Gen Ther., november 2023. Geraadpleegd op 30 juni 2026. https://www.nature.com/articles/s41434-023-00390-5